戰(zhàn)勝糖尿病現(xiàn)狀及未來課件

戰(zhàn)勝糖尿病——現(xiàn)狀及未來11型糖尿病定義區(qū)分糖尿病主要兩型(IDDM和NIDDM)的基礎

是患者依賴胰島素才能生存.判定胰島素依賴存在是當“典型”糖尿病癥狀出現(xiàn)時（口渴、多尿、乏力和最后意識不清及昏迷）和血中葡萄糖及酮體濃度顯著升高有關.區(qū)分糖尿病主要兩型(1型糖尿病和2型糖尿病)的基礎被認為是病因和病理生理.1型糖尿病包括的病例是由于胰島beta-細胞破壞，患者有酮癥傾向，不論這一過程是因為自身免疫性過程或是病因及病理生理不詳?shù)倪^程（特發(fā)性）1999年WHO關于1型糖尿病1985年WHO關于1型糖尿病215歲以下兒童1型糖尿病發(fā)病率CHINA?DENMARK3中國不同地區(qū)兒童1型糖尿病發(fā)病率情況（WHOdiamondProject)地區(qū)調(diào)查年份（年）發(fā)病年齡（歲）年發(fā)病率/10萬高發(fā)年齡組（歲）遼寧 1988-1995 0-14 0.19 湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山東 1989-1993 0-14 0.36 10-14福建 1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龍江1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林1989-1994 0-14 0.56齊齊哈爾1989-1995 0-14 0.77上海市1980-1991 0-14 0.72 1989-1993 0-14 0.96北京市1988-1994 0-14 0.97新疆1989-1993 0-14 0.47(漢族) 1.26(維吾爾族)419002000發(fā)現(xiàn)胰島素基因重組人胰島素B-細胞治療/控制B-細胞再生和自身免疫拯救1型糖尿病患者生命的治療無限制供應消除糖尿病晚期并發(fā)癥?改善血糖控制類似物

糖尿病治療的重點

5beforeafterBanting&Best19221型糖尿病-胰島素治療6改善血糖控制人工胰腺1型糖尿病的預防1型糖尿病的逆轉(zhuǎn)7StrategiestoAchieveImproved

GlycemicControl8BetterDesignedInsulins94:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)IdealBasal/BolusInsulinAbsorptionPattern8:0012:008:00Time10ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspProInsulinaspart11SeruminsulinTime(hours)Insulinaspart,t=0minSolublehumaninsulin,t=0minSolublehumaninsulin,t=30min(0.15U/kg)0Insulinprofilesafteratestmealin

patientswithtype1diabetesAdaptedfromLindholmetal.1999(pmol/l)0(mU/l)10050257512Serumglucose(mmol/l)Time(hours)AdaptedfromLindholmetal.1999Serumglucoseprofilesafteratestmealinpatientswithtype1diabetesInsulinaspart,t=0minSolublehumaninsulin,t=0minSolublehumaninsulin,t=30min(0.15U/kg)13144:0025507516:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinnerPlasmaInsulinμU/ml)IdealBasal/BolusInsulinAbsorptionPattern8:0012:008:00Time14LongActing

InsulinAnaloguesInsulinDetemir

Lys(B29)-N-

-Tetradecanoyl,Des(B30)-Insulin15Insulindetemir

ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14fattyacidchain(Myristicacid)Thr16Mechanismofprotractionof

insulindetemirHSA:humanserumalbuminDistributionAbsorptionReceptorinteraction17PulmonaryInsulinDelivery18Aradigm/NovoAERxPrototypePulmonaryInsulinDeliverySystemPatientfriendlySingleunitincrementsPrecisiondosingNeedlefree1956789102030060120180240300360SubcutaneousAERxSeruminsulin(mU/L)Time(min)SerumInsulinResponsetoAERxInsulinversusSCRegularInsulin20-40-30-20-100060120180240300360PlasmaGlucosechange(%)Time(min)SubcutaneousAERxPlasmaGlucoseResponsetoAERxInsulinversusSCRegularInsulin21Progresstowards

AnArtificialPancreas22ContinuousSubcutaneousInsulinInfusion(CSII)23胰島素泵（InsulinPump）

持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）胰島素泵能模擬正常胰腺的胰島素分泌模式，持續(xù)24小時向患者體內(nèi)輸入微量胰島素基礎輸注率餐前負荷量24MiniMed胰島素泵的構造微電腦:

芯片、顯示屏、功能鍵螺旋泵:

螺旋馬達、轉(zhuǎn)動螺桿、推進器管路:儲液器、輸液管、快速分離器、針頭25胰島素泵的調(diào)節(jié)方法基礎量及餐前量均事先設置好，目前多不采用先設置好不同時段的基礎量，使其自動輸入，而每日餐前量根據(jù)具體時間及進餐量臨時設置全自動調(diào)節(jié)：半自動調(diào)節(jié)：26TotalPatientsUsingInsulinPumps27Glucose(mmol/l)BreakfastLunchSupperHS0200***Zinman:Diabetes1997;46:440-3RapidActingInsulinAnaloginCSII:

Double-Blind,Cross-OverStudyGlucoseProfiles28糖尿病治療

新藥物新手段29Pathogenesisoftype2diabetesPancreasLiverMuscleIncreasedhepaticglucose

productionImpairedinsulinsecretionReducedmuscleglucoseuptakeHyperglycemiaGlitazone’sMetforminNN-622Glitazone’sMetforminNN-622SulphonylureaRepaglinideGLP-1NN-2211DeFronzo,AnnInternMed1999;131:281-30330DrugcandidatesindevelopmentforT2diabetesGenotypePhenotypeObesityInsulinResistanceDyslipidemiaType2diabetes*FailureoforaldrugsDietandexercise:Appetiteregulation:Sensitizersandlipid-loweringagents:β-cellagents:Insulins:Type2diabetesisprecededbyimpairedglucosetoleranceandoccurswhenthebeta-cellfails.Itmayalsobeseenintheabsenceofobesityandinsulinresistance.31胃腸道激素－INCRETINs的作用32Incretins（腸促胰島素）1964年Elirick等報道口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯優(yōu)于靜脈注射,他們把這種現(xiàn)象描述為“incretin效應”,將腸胰之間的功能描述為“腸-胰島軸”,并認為incretin與2型糖尿病的發(fā)病機制和治療有關。Insulinsecretioninresponsetointrajejunalandintravenousadministrationofglucose.33Incretins腸促胰島素(incretin)包括葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。GLP-1由位于遠端回腸和結腸的L細胞分泌，GIP由位于十二指腸和空腸上端的K細胞分泌。34GLP-1當GLP-1與它在

-細胞膜上的受體結合后，激活酶的級聯(lián)反應，促使胰島素顆粒向胞膜移動。然而，這并不能直接促使胰島素的釋放。這一作用有賴于葡萄糖的誘導。因此，只有在循環(huán)葡萄糖濃度升高后，GLP-1可表現(xiàn)出促胰島素釋放的作用。35GLP-1isanintestinalhormone,whichStimulatesinsulinsecretioninaglucose-dependentmannerDecreasesglucagonsecretioninaglucose-dependentmannerDelaysgastricemptyingDecreasesappetiteIncreases

b-cellmass36GLP-1類似物GLP-1半衰期極短(<2minutes)，很快的被二肽基肽酶（DPP-4）滅活。Exenetide血漿半衰期達4h，與GLP-l受體具有較高的親和力。每日皮下注射兩次5或10mgExenetide可顯著降低糖化血紅蛋白(HbA1C)水平Exenetide最常見的副作用為輕度至中度的惡心和嘔吐等胃腸道反應，未觀察到嚴重的低血糖反應。Exenetide可以與磺脲類及雙胍類三藥聯(lián)合應用，不僅能更好地控制血糖，而且不增加體重，患者亦有良好的耐受性。37C-16fattyacid(palmitoyl)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheNN2211is

aGLP-1derivativeArgGluAcylationofGLP-1leadsto:albuminbindingprotectionagainstDPPIVdegradationslowabsorption38DPP－4抑制劑（DPP-4Inhibitors）列汀類藥物（gliptins），incretin增強劑（incretinenhancers）.2007年4月2日，F(xiàn)DA批準Januvia(sitagliptin)和二甲雙胍的復方片劑Janumet上市用于治療2型糖尿病。Janumet中的有效成分Januvia為新型二肽基肽酶一4抑制劑(DPP一4inhibitor)具有獨特的作用機制，可用作單一治療藥物，也可用作其它兩種口服降糖藥(二甲雙胍或噻唑烷二酮)的輔助藥物。Galvus?(維格列汀片),一種全新的、一天一次用于2型糖尿病的口服藥物，已獲得歐盟的批準。Galvus是同類藥物中唯一能與其它降糖藥物廣泛聯(lián)合使用的藥物。作為飲食控制以及運動的補充，可與二甲雙胍，噻唑烷二酮（TZD）或磺脲（SU）聯(lián)合使用。此批準適用于歐盟27個成員國以及挪威和冰島。39胰腺激素－AMYLIN的作用40胰島淀粉樣蛋白沉積胰島淀粉樣蛋白沉積(isletamyliod，IA)主要包括胰淀素(amylin，isletamyliodpolypeptide)、載脂蛋白apoE、硫酸乙酰蛋白聚糖(perleean)，其中胰淀素與IA關系最為密切，它是由胰島

細胞分泌的一種正常激素，生理條件下發(fā)揮著重要的生物學作用，但病理條件下，胰淀素聚集形成纖絲，參與IA的形成，進而對胰島

細胞產(chǎn)生毒性作用，使胰島

細胞有效數(shù)目減少、胰島素分泌下降，引發(fā)或加重糖尿病。通過抑制胰淀素的代謝異常、阻止胰淀素的聚集或拮抗其毒性，均具有抗2型糖尿病的潛力。41Amylin和胰島素分泌Amylin與胰島素的分泌模式相同，餐后的分泌高峰平行。1型糖尿病患者胰島素和Amylin的分泌都表現(xiàn)為絕對缺乏。2型糖尿病則主要表現(xiàn)為餐后Amylin分泌減少，而基礎的Amylin分泌量基本正常。42普蘭林肽（Pramlintide）普蘭林肽是一種人工合成的胰淀素類似物，2005年3月獲得FDA批準，可用于1型和2型糖尿病患者。普蘭林肽由37個氨基酸殘基組成，成為一種穩(wěn)定的、可溶性的物質(zhì)，避免了導致自我復制、淀粉樣沉積形成、

細胞凋亡，同時充分保留胰淀素的降糖作用。具有減慢胃排空、延緩葡萄糖的吸收、抑制餐后胰高糖素的分泌、減少餐后肝糖釋放的作用，同時具有引起飽脹感，抑制食欲、減輕體重的作用。43中樞作用的藥物－CB1拮抗劑44利莫那班（Rimonabant）Rimonabant是一種最新的減肥藥物，為選擇性1型大麻受體拮抗劑。該藥物作用于人體內(nèi)源性大麻酯系統(tǒng)，該系統(tǒng)參與體重和新陳代謝的調(diào)節(jié)。RIO-Europe（RimonabantinObesity）1年期階段性試驗結果明：Rimonabant不僅可以降低體重和縮小腰圍，而且對于體重指數(shù)（BMI）大于27kg/m2的肥胖者，還可以改善血脂狀況。同時，Rimonabant治療組的患者出現(xiàn)代謝綜合征的人數(shù)和安慰劑相比也有顯著降低。45糖尿病的非藥物治療－胃腸改建術－胰島移植－造血干細胞移植46胃腸道改建術治療重癥肥胖癥 胃腸道改建術主要是以單純性肥胖為治療對象,但并不完全排除對某些繼發(fā)性肥胖癥進行姑息性手術治療。該手術具有嚴格的適應癥：（1）BMI≥40或≥35并伴有肥胖相關并發(fā)癥的患者（2）持續(xù)減少體重給健康帶來的益處，可能大于預定手術與麻醉所擔的風險（3）權衡手術的利弊，能應付術后長期活動要求的病人。 此外，可根據(jù)患者肥胖合并癥的情況結合體重的高低來確定手術適應癥。近年來，隨著對肥胖癥的深入了解，其危害性已可預見，手術更傾向于預防性治療。美國國家衛(wèi)生總署已將治療的門檻由BMI≥40降至≥35，而美國肥胖外科治療醫(yī)學會更是將門檻降至≥30，其理由就在于預防醫(yī)學上的觀念改變。47手術方式所有的減肥手術都基于兩種不同的原理：減少食物吸收或／和限制食物攝入。1．減少吸收型手術：減少吸收型手術主要通過類似于短腸綜合征的吸收不良效果來達到減肥的目的，包括空結腸旁路術、空回腸旁路術和膽胰轉(zhuǎn)道術等。其中，前兩種術式可迅速降低體重，但手術并發(fā)癥和死亡率較高，術后可發(fā)生頑固性腹瀉、電解質(zhì)紊亂、肝功能衰竭、低蛋白血癥、貧血等危及生命的并發(fā)癥，因此在90年代已被廢除使用。2．限制型手術：限制型手術(胃減容術)主要是通過縮減胃的有效容積，減少病人達到飽感所需的進食量來達到減肥目的。近年來多采用腹腔鏡技術完成。48手術減肥的額外益處胃旁路術不僅能使肥胖癥患者體重明顯下降，而且能使其伴發(fā)的2型糖尿病獲得意想不到的長期控制。Rubino等認為GBP后近端部分小腸無食物通過，或者未完全消化的食物過早到達遠端小腸，使胃腸道激素分泌改變，通過“腸胰島軸”引起多種胃腸激素如ghrelin、胰升糖素樣肽-1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽、多肽YY等變化改善了胰島素的分泌和（或）活性，脂肪細胞因子的改變?nèi)缰?lián)素水平升高、瘦素及?；碳さ鞍捉档秃鸵恍┭仔苑磻蜃尤鏑反應蛋白、白細胞介素-6（IL-6）的變化等。GBP對非肥胖癥或輕度肥胖的2型糖尿病也有控制血糖的作用，提示近端小腸曠置有可能成為治療糖尿病的一種特別的方法。49手術并發(fā)癥胃腸道改建術的總手術死亡率為0.5％～1％，約有5％～10％的患者可出現(xiàn)手術相關的并發(fā)癥。由于減少了食物的攝入及吸收，術后營養(yǎng)不良是主要的并發(fā)癥，表現(xiàn)為分流術后的腹瀉、脫水甚至水電解質(zhì)紊亂，胃縮減術后嘔吐、胃酸不足以及Vitamin

B12、Vitamin

D、鈣、鐵等營養(yǎng)元素的缺乏，嚴重者可出現(xiàn)低蛋白血癥。大部分患者通過飲食或藥物治療可以克服，故密切監(jiān)測術后營養(yǎng)狀況、協(xié)助患者養(yǎng)成新的飲食習慣是手術成功的關鍵。此外，腸道分流術后有小腸內(nèi)疝形成以及好發(fā)膽道、泌尿系統(tǒng)結石的報道，消化道穿孔可見于胃縮窄術后。由于肥胖患者的特殊性，其手術并發(fā)肺不張、肺炎、肺栓塞、深靜脈血栓形成、感染、傷口裂開以及麻醉意外的可能性較正常體重者有明顯的增加。50糖尿病的預防51NaturalHistoryofType1DiabetesCELLULAR(TCELL)AUTOIMMUNITYLOSSOFFIRSTPHASEINSULINRESPONSE

(IVGTT)GLUCOSEINTOLERANCE(OGTT)HUMORALAUTOANTIBODIES(ICA,IAA,Anti-GAD65,IA2Ab,etc.)PUTATIVEENVIRONMENTALTRIGGERCLINICALONSETTIMEBETACELLMASSDIABETES“PRE”-DIABETESGENETICPREDISPOSITIONINSULITISBETACELLINJURY52DPT-1Objective

Determinewhetherantigenbasedtherapies(e.g.insulin)ofnon-diabeticrelativescandelaydevelopmentofType1diabetes.53Type1DiabetesTrialNet

Goals(i)completeDPT-1studies(ii)performnovelinterventionstudiestopreservepancreaticbetacellfunctionandpreventtype1diabetesaswellasbetterunderstandthenaturalhistoryandimmunopathogenesisoftype1diabetes.54糖尿病逆轉(zhuǎn)55PancreasandIsletTransplantationforPatientsWithDiabetes56

PancreasTransplantation

57HistoryofPancreasTransplantationFirstPancreasinHuman—1966*Theoutcomedramaticallyimproved—1980**Over10,000pancreastransplants—by1998****KellyW.D.,LilleheiR.C.etal.(1967)Surgery61:827**SutherlandD.E.R.(1981)Diabetologia20:435***SutherlandD.E.R.,(1999)Transplant.Proc.31:5975859ClassificationofPancreasTransplantationSimultaneousPancreas-kidney(SPK)TransplantationPancreasafterKidney(PAK)TransplantationPancreasTransplantalone(PTA)606162BenefitsofPancreasTransplantationSignificantlyimprovethequalityoflifeofpeoplewithdiabetesEliminatetheneedforexogenousinsulinEliminatefrequentdailybloodglucosemeasurementsEliminatemanyofthedietaryrestrictionsimposedbythedisorderEliminatetheacutecomplications(e.g.,hypoglycemiaandhyperglycemia)DiabetesCare25:S111,200263PancreasGraftFunctionIPTR/UNOS$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$''''''''''''''''''''''''''''''''''''',,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,061218243036MonthsPosttransplant020406080100%Cat.nTxs

1YrSurv.,

SPK337084%'

PAK57273%$

PTA254

70%p=0.0001USACadPancreasTransplants1/1/1996-7/11/20007/200064FutureofPancreasorIsletTransplantationWehopethatIsletTransplantationwilltakeoverPancreasTransplantsby2006. ----Dr.DavidSutherlandPresentedinIPITA,200165IsletTransplantation66胰島移植適應癥：

1992年ADA建議1型糖尿病合并終末期腎臟疾病，接受或準備接受腎移植對于沒有腎功能衰竭的患者，應為經(jīng)常發(fā)生嚴重急性代謝并發(fā)癥的情況或精神障礙不能正常使用胰島素治療的人ADA（1992）Positionstatementonpancreastransplantationforpatientswithdiabetesmellitus.DiabetesCare15:167367胰島移植禁忌癥

TheEdmontonIsletCellTeam建議嚴重心臟病嚴重的精神障礙，依從性差或酗酒感染活動期或患有惡性腫瘤體重大于理想體重25％以上有內(nèi)源性胰島素分泌的證據(jù)，如2型糖尿病吸煙妊娠期或準備妊娠68胰島移植－主要方式自供體取得胰島細胞將胰島細胞植入糖尿病患者的肝臟 －與胰臟血管相比，經(jīng)門靜脈進行操作 較容易，損傷小 －移植的胰島細胞在肝臟存活，可模擬 生理性胰島素分泌方式69胰島移植與胰腺移植比較的優(yōu)勢將胰島注射進入門靜脈的方式遠比進行復雜的外科手術進行胰腺移植簡單可以事先在培養(yǎng)基中處理要植入的胰島， 使之的免疫耐受加強事先使用供體抗原對受體進行脫敏處理供體胰島可以冷凍保存胰島的來源可能比較廣泛，通過使用異種胰島分離、體外胰島擴增、或生物工程技術制備胰島細胞系70IsletCellTransplantationfortheTreatmentofTypeIDiabetesProblems:1.

Lackofengraftment2.Poorisletviability3.Isletrejection4.Recurrentautoimmunity5.Limitedisletsupply71胰島的分離制備過程72對捐獻者的胰腺進行處理73胰島移植的步驟74胰島的質(zhì)量控制胰島的數(shù)量與體積：采用DTZ染色，按胰島的直徑類別計數(shù)染色的胰島，換算成150um的胰島當量IEQ胰島純度：使用DTZ染色評價胰島活性與內(nèi)分泌功能：AO與碘丙啶（PI)熒光染色；葡萄糖刺激的胰島素釋放試驗胰島無菌性：供體做病毒抗體檢查75胰島細胞的冷凍保存程序JonathanR.T.etal.Transplantation2001;72:1005-101176移植成功的判斷患者的生活期望移植物功能的提供（如：脫離藥用胰島素，明顯的C肽分泌）患者代謝指標的正常對于糖尿病合并癥的改善患者的生活質(zhì)量77防止胰島移植物免疫排斥對策在可能的情況下，盡量在移植前進行組織配型免疫抑制劑的應用免疫隔離移植耐受78胰島細胞的來源人類胰腺B細胞其他動物胰腺，例如豬誘導人胰腺導管細胞誘導胎兒胰腺干細胞治療克隆技術生產(chǎn)的B細胞79異種移植在幾種不同的來源中，豬胰島最有可能在近期應用于臨床：來源豐富人和豬胰島素的相似性豬為雜食動