非口服藥物的吸收

非口服藥物的吸收一、注射給藥的途徑與藥物吸收注射方式：靜脈、皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)腔、玻璃體內(nèi)、局部等靜脈注射：上腔靜脈

下腔靜脈

心

肺（肺首過(guò)效應(yīng)）

全身作用部位動(dòng)脈注射：無(wú)肺首過(guò)效應(yīng)，但危險(xiǎn)性大肌內(nèi)、皮下注射，可避免肝的首過(guò)效應(yīng)第一節(jié)注射給藥的藥物吸收第2頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天靜脈注射副作用大肌內(nèi)注射或皮下注射時(shí)刺激性太大的藥物必須靜脈注射靜脈注射容量小于50ml大容量注射采用靜脈滴注劑型：水溶液或乳劑第3頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天肌內(nèi)注射較安全有吸收過(guò)程，但吸收程度高，與靜脈注射相當(dāng)容量一般為2~5ml溶液、乳劑、混懸劑溶媒為水、復(fù)合溶媒以油為溶媒可以緩釋第4頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天皮下與皮內(nèi)注射血流慢局麻藥、長(zhǎng)效胰島素、植入劑、油混懸劑皮下注射容量1~2ml皮內(nèi)注射容量0.1~0.2ml皮內(nèi)注射藥物難以進(jìn)入體循環(huán)，一般用作診斷與過(guò)敏試驗(yàn)第5頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、影響注射給藥吸收的因素影響藥物擴(kuò)散速度和注射部位血流的因素生理因素藥物的理化性質(zhì)劑型因素第6頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天注射部位的血流狀態(tài)：上臂三角?。敬笸韧鈧?cè)肌＞臀大肌淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液按摩和熱敷運(yùn)動(dòng)腎上腺素收縮血管，合用減少吸收生理因素第7頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天分子量解離度和脂溶性影響不大。毛細(xì)血管壁的膜孔半徑3nm，允許＜800的藥物分子通過(guò)難溶性藥及非水溶液。藥物的溶解是限速過(guò)程蛋白結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合物的解離速度＜透膜速率時(shí)，成為限速過(guò)程。小大血管吸收淋巴管吸收分子量藥物的理化性質(zhì)第8頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶出速率：水溶液＞水混懸液＞油溶液＞O/W型乳劑＞W(wǎng)/O型乳劑＞油混懸劑劑型因素第9頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶液型注射劑混合溶媒：注射后藥物可能析出；安定注射液，療效不如口服好嚴(yán)重偏離生理pH的溶媒：在組織液的pH下可析出沉淀滲透壓：低滲→被動(dòng)擴(kuò)散速率↑；高滲→被動(dòng)擴(kuò)散速率↓；以油為溶媒：擴(kuò)散慢而少，肌注形成貯庫(kù)而緩慢吸收高分子附加劑：提高粘度，產(chǎn)生延效作用第10頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天有溶出與擴(kuò)散過(guò)程：吸收較慢遵循溶出擴(kuò)散定律粘度增加，溶出變慢，擴(kuò)散變慢0.1~2

m的微粒經(jīng)靜脈、動(dòng)脈或腹腔注射后主要由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)如肝脾攝取油混懸液吸收緩慢，長(zhǎng)達(dá)數(shù)周至數(shù)月

混懸型注射劑第11頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天O/W型乳劑，粒徑為1

m左右，靜注易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通過(guò)淋巴系統(tǒng)吸收乳劑型注射劑第12頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚給藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystem)貼片(patches)軟膏劑(ointments)局部或全身作用第13頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、皮膚的結(jié)構(gòu)與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)皮膚的結(jié)構(gòu)角質(zhì)層是藥物滲透的主要屏障第14頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞間隙擴(kuò)散通過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散第15頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素生理因素主要影響因素：個(gè)體差異、動(dòng)物種屬、

年齡、性別、用藥部位、皮膚的狀態(tài)部位：陰囊＞耳后＞腋窩區(qū)＞頭皮＞手臂＞腿部＞胸部皮膚的水化作用第16頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天劑型因素藥物的理化性質(zhì)分子量：＞600的藥物難以透過(guò)脂溶性：油/水分配系數(shù)大，易透過(guò)；太大，積聚于角質(zhì)層分子型易透過(guò)第17頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天給藥系統(tǒng)的性質(zhì)藥物從給藥系統(tǒng)中釋放越快，越有利于吸收。基質(zhì)對(duì)藥物的親和力不應(yīng)太大。脂質(zhì)體促透溶解與分散藥物的介質(zhì)的影響：介質(zhì)與藥物的親和力給藥系統(tǒng)的pH值給藥系統(tǒng)的表面積：調(diào)節(jié)給藥劑量第18頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天微生物的降解作用角質(zhì)層的積蓄問(wèn)題：形成貯庫(kù)，有利于皮膚疾病的治療。藥物與角蛋白結(jié)合；親脂性藥物溶解在角質(zhì)層中形成高濃度。病理狀態(tài)溫度第19頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天透皮吸收促進(jìn)劑作用機(jī)制：作用于角質(zhì)層的脂質(zhì)雙分子層，干擾脂質(zhì)分子的有序排列，增加脂質(zhì)的流動(dòng)性，有助于藥物分子的擴(kuò)散；溶解角質(zhì)層的類脂，影響藥物的皮膚分配，促進(jìn)水化提高透皮速率種類：吐溫類、SDS、DMSO、月桂氮卓酮(Azone)、醇類、芳香精油、尿素、水楊酸等第20頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天離子導(dǎo)入技術(shù)利用直流電將離子型藥物或能夠在溶液中形成帶電膠體粒子的藥物經(jīng)由電極定位導(dǎo)入皮膚和粘膜、肌肉局部組織或血液循環(huán)的一種技術(shù)。離子導(dǎo)入途徑：皮膚附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）離子導(dǎo)入促進(jìn)非離子型藥物的吸收：電場(chǎng)增加了水對(duì)皮膚的滲透性，增強(qiáng)了皮膚水化程度影響因素：藥物解離性質(zhì)、藥物濃度、介質(zhì)pH值；電流強(qiáng)度、通電時(shí)間、脈沖電流、離子電極。第21頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、經(jīng)皮吸收的研究方法體外經(jīng)皮滲透研究體內(nèi)研究第22頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)口腔粘膜給藥局部治療：漱口劑、氣霧劑、膜劑、片劑全身作用：舌下片、粘附片、貼膏、口腔崩解片第23頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、口腔粘膜的結(jié)構(gòu)與生理粘膜結(jié)構(gòu)咀嚼粘膜：硬腭和牙齦表面。高度角質(zhì)化內(nèi)襯粘膜：除舌背部以外的口腔組織表面，未角質(zhì)化特性粘膜：舌背部，具有咀嚼粘膜與內(nèi)襯粘膜的特性第24頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天頰粘膜(buccalmucosa)和舌下粘膜(sublingualmucosa)是藥物全身吸收的良好部位牙齦和硬腭亦可作為給藥部位口腔吸收可繞過(guò)肝首過(guò)效應(yīng)唾液pH=5.8~7.4第25頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、影響口腔粘膜吸收的因素生理因素吸收速度介于皮膚與小腸粘膜之間。復(fù)層扁平細(xì)胞是藥物跨口腔粘膜吸收的主要屏障舌下＞頰＞牙齦＞腭藥物吸收以擴(kuò)散為主，脂溶性藥物較易吸收對(duì)藥物的味覺(jué)要求較高：制劑應(yīng)矯味唾液的沖洗作用：使舌下片劑保留時(shí)間很短第26頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天劑型因素口腔粘膜的滲透能力遵循pH分配學(xué)說(shuō)受脂溶性、解離度、分子量的影響。舌下給藥制劑藥物滲透能力強(qiáng)，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液沖洗作用影響大。主要適用于溶出迅速、劑量小、作用強(qiáng)的藥物。如脂溶性藥物，可以為片劑、噴霧劑等頰膜吸收較舌下慢，藥物停留時(shí)間短，生物粘附制劑可提高滯留與吸收吸收促進(jìn)劑：脂肪酸、膽鹽、表面活性劑等第27頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、口腔粘膜給藥的研究方法體外法：采用動(dòng)物如狗、豬、家兔、恒河猴等動(dòng)物的口腔粘膜進(jìn)行。其中豬的較為常用體內(nèi)法口腔灌流給藥裝置在體擴(kuò)散池第28頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)鼻粘膜給藥局部作用：殺菌、抗病毒、血管收縮、抗過(guò)敏全身作用多肽和蛋白質(zhì)藥物的吸收劑型：滴鼻液、噴鼻劑、氣霧劑、粉霧劑優(yōu)點(diǎn)：血流豐富，吸收快；避開(kāi)肝首過(guò)效應(yīng)，胃腸道作用；可與靜脈注射相媲美；方便成功制劑：鮭魚降鈣素噴霧劑、胰島素鼻用制劑第29頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、鼻腔的結(jié)構(gòu)和生理第30頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天鼻腔生理鼻粘膜上皮僅由一層纖毛柱狀上皮細(xì)胞構(gòu)成，吸收面積大血流豐富，通透性高，吸收迅速有豐富淋巴管，是多肽蛋白藥物吸收的主要途徑粘液影響藥物的吸收蛋白水解酶影響藥物的活性第31頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、影響鼻粘膜吸收的因素生理因素經(jīng)鼻腔吸收通道：經(jīng)細(xì)胞脂質(zhì)通道和細(xì)胞間通道。以前者為主。脂溶性藥物易吸收。一些親水性和離子型藥物的吸收亦比其他粘膜部位好避開(kāi)肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸的影響鼻腔病理狀態(tài)影響藥物吸收鼻腔分泌物富多種酶類鼻粘膜纖毛運(yùn)動(dòng)：縮短藥物滯留時(shí)間，影響生物利用度第32頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天劑型因素劑型：溶液、混懸液、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑、吸入劑藥物脂溶性和解離度藥物的相對(duì)分子質(zhì)量粒度大?。?gt;50μm沉積于鼻腔；<2μm

被帶入肺部；2－20μm可被鼻腔吸收吸收促進(jìn)劑蛋白與多肽類藥物的吸收第33頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、鼻粘膜吸收的研究方法體外法在體法體內(nèi)法第34頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第五節(jié)肺部給藥局部作用和全身作用劑型有氣霧劑、霧化劑和粉末吸入劑第35頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理呼吸器官：鼻、咽、喉、氣管、支氣管、細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊第36頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天肺部總表面積約為100m2肺泡由單層扁平上皮細(xì)胞組成；細(xì)胞間隙存在致密的毛細(xì)血管；與毛細(xì)血管的距離僅1μm。是氣體交換和藥物吸收的良好場(chǎng)所巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，無(wú)肝臟首過(guò)作用。一、呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理第37頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天肺泡表面活性物質(zhì)：脂蛋白混合物（二棕櫚酰卵磷脂），降低肺泡表面張力，維持肺泡的正常形態(tài)和功能3%的巨噬細(xì)胞，吞噬作用（肺靶向微球）第38頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、影響肺部藥物吸收的因素生理因素藥物粒子大小與肺部停留的關(guān)系肺泡部位藥物可停留24小時(shí)粘液層可能減慢藥物的吸收粘膜中的巨噬細(xì)胞與代謝酶第39頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物的理化性質(zhì)被動(dòng)擴(kuò)散為主要吸收方式水溶性藥物通過(guò)細(xì)胞旁路吸收，較直腸、小腸、鼻腔、頰粘膜快分子量：小分子藥物吸收快（＜1000）；大分子藥物可通過(guò)細(xì)胞間空隙被吸收，或通過(guò)淋巴系統(tǒng)吸收。蛋白多肽藥物肺部給藥，已成為研究熱點(diǎn)第40頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物粒子大小影響藥物到達(dá)的部位：

＞10μm，沉積在上呼吸道中并很快被清除

2～10μm，支氣管與細(xì)支氣管

其中：8μm，50％喉部；

3～5μm，下呼吸道

2～3μm，肺泡＜0.5μm，易通過(guò)呼吸排出一般，吸入氣霧劑的微粒大小在0.5～5.0μm最適宜吸入的藥物應(yīng)能溶解在粘液中第41頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天第六節(jié)直腸與陰道給藥直腸的解剖與生理長(zhǎng)12~20cm，直腸液體量2~3ml，pH：7.3，無(wú)緩沖能力直腸粘膜：上皮、粘膜固有層、粘膜肌層。上皮：柱狀細(xì)胞，排列緊密無(wú)絨毛、皺褶，液體容量低，吸收面積小，吸收緩慢，不是主要的吸收部位。第42頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天直腸部位的血液循環(huán)直腸藥物吸收的主要途徑：一、直腸上靜脈，經(jīng)門靜脈至肝臟；二、直腸中、下靜脈、肛管靜脈，進(jìn)入下腔靜脈，直接進(jìn)入體循環(huán)藥物的直腸吸收與給藥部位有關(guān)：栓劑引入直腸的深度愈小，藥物不經(jīng)肝臟的量愈多。第43頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、影響直腸粘膜吸收的因素生理因素藥物主要通過(guò)類脂質(zhì)膜透過(guò)直腸粘膜分子量大于300的極性分子難以透過(guò)pH值的影響：直腸局部緩沖能力差。pH由溶解的藥物決定。內(nèi)容物的影響水溶出差的藥物溶出為吸收的限速過(guò)程，生物利用度往往有問(wèn)題第44頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天劑型因素灌腸劑快于栓劑栓劑受基質(zhì)的影響較大藥物的脂溶性和解離度藥物的溶解度和粒度基質(zhì)的影響第45頁(yè),共51頁(yè)，2024年2月25日，星期天吸收促進(jìn)劑非離子型表面劑脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯羧酸鹽