膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀專家講座

《膽汁淤積性肝病治療教授共識》解讀膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第1頁膽汁淤積性肝病是一組以膽汁淤積為主要表現(xiàn)疾病膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第2頁《膽汁淤積性肝病診療治療教授共識》《中華試驗和臨床感染病雜志（電子版）》編輯部與《中國肝臟病雜志（電子版）》編輯部；年11月公布。教授委員會名單：陳煜成軍段芳齡范建高范小玲郭利民郭明洲韓萍韓玉坤雷春亮李東良李延青李用國劉景院陸倫根馬雄邱德凱沙衛(wèi)紅沈薇王書云王憲波王曉東謝雯謝堯謝欣城邢卉春于紅衛(wèi)袁平戈張福奎膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第3頁《膽汁淤積性肝病診療治療教授共識》遵照循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)編寫，給出證據(jù)循證醫(yī)學(xué)等級。共識可作為當(dāng)前膽汁淤積性肝病治療參考應(yīng)在規(guī)范化基礎(chǔ)上進(jìn)行個體化治療伴隨相關(guān)臨床證據(jù)不停積累，教授委員會將對《共識》內(nèi)容進(jìn)行更新膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第4頁膽汁淤積性肝病相關(guān)定義膽汁淤積性肝病是一組以膽汁淤積為主要表現(xiàn)疾病，包含PBC、PSC、PBC-AIH重合綜合癥、ICP與藥品性膽汁淤積性肝病等。膽汁淤積是是膽汁形成、分泌、排泄異常病理生理過程。可分為肝內(nèi)、肝外膽汁淤積；肝細(xì)胞性與膽管性膽汁淤積。膽汁淤積生化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：AKP>1.5ULN而且γGT>3ULN。膽汁淤積連續(xù)超出6個月稱為慢性膽汁淤積。膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第5頁膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管肝細(xì)胞Hering管膽汁形成與膽汁淤積發(fā)生機(jī)制膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第6頁膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管肝細(xì)胞Hering管膽汁形成與膽汁淤積發(fā)生機(jī)制膽汁組分?jǐn)z取異常：如轉(zhuǎn)運蛋白異常。肝實質(zhì)病變造成膽汁成份轉(zhuǎn)化異常膽汁排泌異常，如ATP酶功效異常等膽汁流異常，如細(xì)胞骨架異常等膽管損傷，如PBC等各種原因造成膽管梗阻膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第7頁膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering管肝細(xì)胞膽汁炎癥,藥品酒精,膽酸激素…PBC,PFICBRIC,ICP

囊性纖維化PSC膽石腫瘤PFIC:家族性進(jìn)展性肝內(nèi)膽汁淤積BRIC:良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積ICP:妊娠肝內(nèi)膽汁淤積膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第8頁膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第9頁慢性肝病伴肝內(nèi)膽汁淤積(IHC)發(fā)生率BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;IHC發(fā)生率％0204060804354肝硬化6732533555原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎藥品相關(guān)性肝炎本身免疫性肝炎酒精性肝炎慢性肝炎N＝2520膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第10頁肝內(nèi)膽汁淤積診療流程確定存在膽汁淤積疾病診療膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第11頁肝內(nèi)膽汁淤積診療流程查找病因，排除肝外膽汁淤積疾病診療膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第12頁肝內(nèi)膽汁淤積診療流程完善相關(guān)檢驗，如本身抗體及病毒性肝炎指標(biāo)等深入查找病因疾病診療膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第13頁肝內(nèi)膽汁淤積診療流程依據(jù)患者情況選擇，深入排查膽汁淤積病因，如AMA陰性PBC，SC疾病診療膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第14頁肝內(nèi)膽汁淤積診療流程深入病因診療，如PSC與IAC、繼發(fā)性SC判別等疾病診療膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第15頁膽汁淤積性肝病治療

熊去氧膽酸（UDCA）激素和免疫抑制劑S-腺苷-L-蛋氨酸ERCP和內(nèi)鏡下治療肝移植血液凈化治療其它膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第16頁膽汁淤積性肝病治療

熊去氧膽酸（UDCA）激素和免疫抑制劑S-腺苷-L-蛋氨酸ERCP和內(nèi)鏡下治療肝移植血液凈化治療其它膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管肝細(xì)胞Hering管膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第17頁UDCA1.治療膽汁淤積性肝病作用機(jī)制：促進(jìn)膽汁分泌；增加親水性膽酸百分比，保護(hù)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞免受有毒性膽酸毒害；有一定免疫調(diào)整作用。2.廣泛應(yīng)用于PBC、ICP與PFIC等各種膽汁淤積性肝病。3.禁用于急性膽囊炎、膽管炎；膽道梗阻患者；膽結(jié)石鈣化患者等。

膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第18頁激素和其它免疫抑制劑激素經(jīng)過阻止細(xì)胞因子產(chǎn)生和黏附分子表示而限制T淋巴細(xì)胞活化，同時可選擇性地抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體硫唑嘌呤在體內(nèi)分解為巰嘌呤，含有嘌呤拮抗作用，能抑制DNA合成，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖而產(chǎn)生免疫抑制作用。在部分膽汁淤積性肝病患者治療中，二者聯(lián)合應(yīng)用可降低激素用量，增強(qiáng)療效，降低不良反應(yīng)膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第19頁SAMe是存在于人體組織一個生理活性分子，可用于妊娠期患者。作用機(jī)制：1.甲基供體促進(jìn)膜磷脂甲基化，增加膜流動性并增加Na+-K+ATP酶活性，加緊膽酸轉(zhuǎn)運；2.轉(zhuǎn)硫基作用，增加谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝細(xì)胞解毒作用抗自由基作用膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第20頁ERCP和內(nèi)鏡下治療

ERCP用于膽汁淤積淤積性肝病治療主要見于原發(fā)與繼發(fā)性硬化性膽管炎，用于治療膽總管與左右肝管狹窄，能夠肝臟病變程度，改進(jìn)瘙癢癥狀、肝生化指標(biāo)以及肝臟病變程度，也能夠降低膽管炎重復(fù)發(fā)作風(fēng)險。治療方法包含球囊擴(kuò)張、內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)和支架術(shù)，其并發(fā)癥發(fā)生率升高到14%以上膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第21頁肝移植肝移植可顯著改進(jìn)晚期膽汁淤積性肝病患者生存期移植指征：與其它原因所致肝衰竭相同，包含生活質(zhì)量不能耐受失代償期肝硬化患者，或因為難治性腹水和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、重復(fù)靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝細(xì)胞癌而預(yù)期壽命短于1年患者等。膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第22頁血液凈化治療1.當(dāng)前應(yīng)用于膽汁淤積性肝病治療人工肝支持伎倆主要有血漿置換血漿灌流和MARS。2.應(yīng)用指征：⑴用于改進(jìn)重度黃疸或嚴(yán)重瘙癢癥，對藥品治療無效或藥品治療禁忌患者可考慮應(yīng)用。⑵血漿置換去除血液循環(huán)中本身抗體和免疫復(fù)合物，但沒有證據(jù)表明可改進(jìn)病程和預(yù)后。⑶非生物型人工肝或生物型人工肝進(jìn)行支持，可緩解病情進(jìn)展或作為肝臟移植過渡。膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第23頁中醫(yī)中藥及其它治療其它改進(jìn)膽汁淤積藥品如托尼萘酸片等。其為萘乙酸和甲基苯甲醇煙酸酯組成復(fù)方制劑，其作為水相/固相雙相膽汁分泌促進(jìn)藥；同時含有良好抗炎作用，經(jīng)過減輕匯管區(qū)、毛細(xì)膽管炎性水腫,有利于緩解肝內(nèi)膽汁淤積。膽汁淤積性肝炎屬于中醫(yī)黃疸病范圍：濕熱內(nèi)蘊中焦，熏蒸肝膽，肝失疏泄，膽汁外溢，是基本病因病機(jī)。病位主要在肝膽、脾胃，病久亦可及腎。慣用清熱利濕、活血化瘀、涼血、化痰等方法，辨證論治是主要標(biāo)準(zhǔn)膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第24頁常見膽汁淤積性肝病治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）PBC-AIH重合綜合征原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP)藥品性膽汁淤積性肝病病毒性肝炎造成膽汁淤積酒精性肝病造成膽汁淤積膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第25頁原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第26頁PBC診療標(biāo)準(zhǔn)PBC診療需最少符合以下3條標(biāo)準(zhǔn)中2條以上：1.存在膽汁淤積生化學(xué)表現(xiàn)，主要為AKP水平升高；2.特異性本身抗體：⑴AMA滴度>1:100(國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn))，陽性率超出90%；AMA對于診療PBC特異性超出95%；⑵M2型AMA（抗PDC-E2）；⑶特異性ANA抗體：抗Sp100或gp210抗體。3.組織學(xué)改變：經(jīng)典改變?yōu)榉腔撔云茐男阅懝苎滓约靶∪~間膽管破壞。膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第27頁PBC治療1.UDCA：13-15mg/kg/d長久治療，F(xiàn)DA唯一同意藥治療。疾病早期或治療1年后取得生化學(xué)應(yīng)答患者預(yù)后較佳（Paris/Barcelona）；標(biāo)準(zhǔn)方案治療超出10～20年可提升長久生存率。2.尚無充分證據(jù)推薦其它藥品包含激素、免疫抑制劑等用于PBC治療。3.符合指征患者可考慮肝移植。膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第28頁UDCA治療對PBC患者長久生存期影響前瞻性隊列研究

膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第29頁PBC治療1.UDCA：13-15mg/kg/d長久治療，F(xiàn)DA唯一同意藥治療。疾病早期或治療1年后取得生化學(xué)應(yīng)答患者預(yù)后較佳（Paris/Barcelona）；標(biāo)準(zhǔn)方案治療超出10～20年可提升長久生存率。2.尚無充分證據(jù)推薦其它藥品包含激素、免疫抑制劑等用于PBC治療。3.符合指征患者可考慮肝移植。膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第30頁PBC-AIH重合綜合征膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第31頁PBC-AIH重合綜合征參考診療標(biāo)準(zhǔn)EASL.JHepatol..膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第32頁PBC-AIH重合綜合征治療一旦確診PBC，就應(yīng)該注意是否存在PBC-AIH重合綜合征，因為對治療方案存在主要影響（10%）治療方案：⑴聯(lián)合應(yīng)用UDCA和激素，藥品劑量UDCA標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)合強(qiáng)松初始劑量0.5mg/kg/d；

⑵開始單獨使用UDCA治療，如沒有到達(dá)生化應(yīng)答（3個月ALT<2ULN,IgG<16g/L），再加用激素。

⑶長久應(yīng)用激素患者可聯(lián)合其它免疫抑制劑以降低激素用量。膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第33頁原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第34頁PSC診療同時存在：⑴膽汁淤積生化學(xué)指標(biāo)升高（ALP、rGT）；⑵MRCP或ERCP顯示特征性膽管改變：多發(fā)狹窄與節(jié)段性擴(kuò)張，并排除繼發(fā)性原因造成。如存在經(jīng)典臨床、生化學(xué)與組織學(xué)改變，但無經(jīng)典影像學(xué)改變，可考慮診療小膽管PSC。ChapmanR,etal.hepatology.膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第35頁PSC治療1.強(qiáng)調(diào)PSC相關(guān)IBD、代謝性骨病、膽管癌監(jiān)測與治療；2.尚無證據(jù)表明UDCA對PSC患者有治療獲益；3.合并AIH患者可考慮激素與免疫抑制劑治療；4.存在膽總管（15mm）或肝管（10mm）狹窄患者，可考慮ERCP治療，如失敗可考慮手術(shù)治療；5.符合指征患者可考慮肝移植；膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第36頁妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第37頁ICP診療ICP診療依據(jù)①妊娠期瘙癢；②血清ALT升高，血清BA顯著升高；③排除其它造成肝功效異?；蝠W疾病。分娩后肝功效恢復(fù)正常有利于ICP診療；常見需排除疾病包含PBC、PSC、慢性丙型肝炎，這些疾病在妊娠后期也可出現(xiàn)瘙癢。膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第38頁ICP管理推薦意見ICP增加患者自發(fā)性與醫(yī)源性流產(chǎn)發(fā)生率，應(yīng)加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)與防護(hù)；UDCA用于妊娠中晚期有癥狀患者，可減輕瘙癢癥狀與肝功效指標(biāo),但無足夠證據(jù)表明能夠降低胎兒并發(fā)癥；SAMe已被SFDA同意用于ICP治療，可單獨或與UDCA聯(lián)合應(yīng)用，如聯(lián)合應(yīng)用療效可疊加。膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第39頁藥品性膽汁淤積性肝病膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第40頁藥品性膽汁淤積性肝病推薦意見藥品幾乎能夠引發(fā)全部類型肝損傷，其中20%～25%為膽汁淤積型肝損傷，其特點為AKP>2×ULN或R值（R為ALT/ULN與AKP/ULN比值）≤2，預(yù)后相對良好。病史問詢較困難，應(yīng)重復(fù)追問近6周內(nèi)用藥史。治療關(guān)鍵是停用和防止再次應(yīng)用該種或同類致肝損傷藥品，多數(shù)患者停藥后可逐步恢復(fù)。治療用藥能夠選擇SAMe、UDCA、抗氧化劑（如還原型谷胱甘肽等）。對于免疫介導(dǎo)藥品性膽汁淤積，能夠考慮使用激素治療。膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第41頁病毒性肝炎造成膽汁淤積膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第42頁病毒性肝炎造成膽汁淤積各型病毒感染均可引發(fā)膽汁淤積，成人以HBV、HEV為主，嬰幼兒以CMV感染更常見。針對特異性病原治療是關(guān)鍵?？蛇x取UDCA、SAMe以及中西醫(yī)結(jié)合方案治療膽汁淤積。在排除禁忌證情況下，可短程使用激素，但要親密監(jiān)測其不良反應(yīng)。膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第43頁酒精性肝病造成膽汁淤積膽汁淤積性肝病治療專家共識解讀第44頁酒精性肝病造成膽汁淤積慢性酒精性肝病合并肝內(nèi)膽