藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)

藥物合成反應(yīng)縮合反應(yīng)縮合反應(yīng)：兩個(gè)分子作用，失去一個(gè)小分子，生成較大的分子。本章討論：具有活潑氫的化合物與羰基化合物之間的縮合反應(yīng)第2頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化

1Aldol縮合（羥醛縮合）定義：含有α-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成

β羥基醛或β羥基酮的反應(yīng)（醛、酮之間的縮合）第3頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天無(wú)機(jī)堿:NaOH,Na2CO3

有機(jī)堿:EtONa,NaH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合

機(jī)理a：堿催化

第4頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天H2SO4HClTsOH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合

機(jī)理b：酸催化第5頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

第6頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

應(yīng)用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)第7頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合a與含α-H醛酮的反應(yīng)（羥甲基化Tollens）第8頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合應(yīng)用第9頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合b苯甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)(Claisen-Schimidt)）第10頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合第11頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)a與LDA作用定向生成動(dòng)力學(xué)鹽（低溫強(qiáng)堿））第12頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的反應(yīng)b

烯胺法：（想讓哪個(gè)α-H活化就讓它與反應(yīng)）第13頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化（Prins普林斯）(1,3-丙二醇縮醛）第14頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化（Prins）如果用HCl作催化劑則生成第15頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化3芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮機(jī)理（關(guān)鍵：如何來(lái)制造一個(gè)碳負(fù)離子）第16頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化當(dāng)R為吸電子基團(tuán)時(shí)有利于反應(yīng)第17頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化4Reformatsky（雷福爾馬特斯基）反應(yīng)醛或酮與a-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到b-羥基酸酯。

第18頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化機(jī)理第19頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

一、α-羥烷基化應(yīng)用第20頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

機(jī)理:(苯環(huán)上有供電子基有利于反應(yīng),因?yàn)榇藶橛H電反應(yīng))作用與意義第21頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

Blanc氯甲基化反應(yīng)可用于延長(zhǎng)碳鏈第22頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

二、α-鹵烷基化（Blanc反應(yīng)，氯甲基化反應(yīng)）

第23頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱(chēng)為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱(chēng)為Mannich（曼尼奇）堿三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）第24頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

機(jī)理第25頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

影響因素:第26頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

例:第27頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

例取代基定位效應(yīng)第28頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

抗瘧疾藥常洛林第29頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)

三

α-氨烷基化反應(yīng)（Mannich反應(yīng)）

Mannich反應(yīng)改性聚丙烯酰胺陽(yáng)離子絮凝劑第30頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天氟西汀(Fluoxetine)，選擇性血清再吸收抑制劑(SSRI)型的抗抑郁藥

第31頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

一、β-羥烷基化反應(yīng)芳烴的β-羥烷基化，芳烴F-C烷基化的一種第32頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)二、β-羰烷基化反應(yīng)1、Michael（邁克爾）加成α，β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱(chēng)為Micheal加成電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類(lèi)、酮酸酯、硝基烷類(lèi)、砜類(lèi)等碳負(fù)離子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿第33頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)不對(duì)稱(chēng)酮的Micheal加成

第34頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)Micheal反應(yīng)的應(yīng)用

第35頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應(yīng)

二、β–羰烷基化反應(yīng)1、Michael反應(yīng)Micheal反應(yīng)的應(yīng)用

第36頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Wittig反應(yīng)）

Wittig試劑Wittig

試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應(yīng)，形成烯烴硫和磷與碳結(jié)合時(shí)，碳帶負(fù)電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結(jié)構(gòu)的化合物稱(chēng)為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱(chēng)為磷Ylide，又稱(chēng)為Wittig試劑，其結(jié)構(gòu)可表示如下：

第37頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

制備

RX：RBr

溶劑：Et2O苯DMFDMSO

堿：NaNH2RONan-BuLi第38頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting反應(yīng)機(jī)理

第39頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）第40頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)

一.羰基烯化反應(yīng)：（Witting反應(yīng)）

Witting反應(yīng)的應(yīng)用（增長(zhǎng)碳鏈）第41頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天合成實(shí)例抗艾滋病藥:疊氮胸苷(Zidovudine)J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p73第42頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第43頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天HornerReaction膦酸酯與醛酮類(lèi)化合物在堿存在下生成烯烴.復(fù)雜結(jié)構(gòu)烯烴的制備第44頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天合成實(shí)例Loratadine(氯雷他定)的合成，治療過(guò)敏性鼻炎及相關(guān)癥狀J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p65第45頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第46頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下縮合得到a,b-不飽和化合物。第47頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第48頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

①酸性很強(qiáng)-活潑例：第49頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

②活性稍弱于①例：第50頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

③用醇鈉強(qiáng)堿作催化劑例：第51頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一例：第52頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天Amlodipine第53頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

2StobbeReaction第54頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天Sertraline第55頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)

亞甲基化反應(yīng)二.

羰基α-位的亞甲基化

3.PerkinReaction第56頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天機(jī)理第57頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens達(dá)秦斯反應(yīng)）第58頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）通式：R1、R2最好有一個(gè)是芳基或是α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens達(dá)秦斯反應(yīng)）醛、酮在強(qiáng)堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮合，生成α、β-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）第59頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）機(jī)理:第60頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應(yīng)）例:第61頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)（雙烯合成）第62頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)反應(yīng)物活性：電子從丁二烯流向乙烯，因此帶有吸電子基團(tuán)的親雙烯體的活性高。如：第63頁(yè),共71頁(yè)，2024年2月25日，星期天第五節(jié)環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder反應(yīng)取代丁二烯的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)速率的影響：帶吸電子基反應(yīng)活性減小，但給電子基反應(yīng)活性增加（反應(yīng)速率比較見(jiàn)表4-2）兩個(gè)雙鍵必