抗動脈粥樣硬化藥藥理學

抗動脈粥樣硬化藥藥理學抗動脈粥樣硬化藥藥理學抗動脈粥樣硬化藥藥理學動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是常見的心血管疾病，是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用的多因素、多基因表達異常所致。動脈粥樣硬化主要表現(xiàn)為受累動脈的內膜脂質沉積、單核細胞和淋巴細胞浸潤以及血管平滑肌細胞的遷移和增生等，形成泡沫細胞、脂紋和纖維斑塊，進而引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成。2021/3/102動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是常見的心血管疾病，是環(huán)境因素與遺傳因素相互作用的多因素、多基因表達異常所致。動脈粥樣硬化主要表現(xiàn)為受累動脈的內膜脂質沉積、單核細胞和淋巴細胞浸潤以及血管平滑肌細胞的遷移和增生等，形成泡沫細胞、脂紋和纖維斑塊，進而引起血管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成。2021/3/102抗動脈粥樣硬化藥

（antiatheroscleroticdrug）

根據(jù)其作用機制分類：調血脂藥抗氧化藥多烯脂肪酸類保護動脈內皮藥2021/3/103第一節(jié)

調血脂藥調血脂藥包括：他汀類（羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑）抑制膽固醇吸收的藥煙酸貝特類（苯氧酸類）魚油2021/3/104原發(fā)性高脂蛋白血癥和治療藥物類型升高的脂蛋白ChTG動脈粥樣硬化的危險治療藥物ⅠCM++++－無ⅡaLDL++－高度他汀類±樹脂ⅡbLDL+VLDL++++高度貝特類，他汀類，煙酸Ⅲ

VLDL++++中度貝特類ⅣVLDL+++中度貝特類（±魚油）ⅤCM+VLDL+++－無（±魚油）2021/3/105一、他汀類

（羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑）常用的藥物包括：

洛伐他汀（1ovastatin）辛伐他?。╯imvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他?。╢1uvastatin）阿伐他汀（atorvastatin）2021/3/106【藥理作用與作用機制】他汀類因其本身或其代謝物的結構與HMG-CoA相似，可在膽固醇合成的早期階段競爭性地抑制HMG-CoA還原酶活性（本類藥物對此酶的親和力較HMG-CoA強10

000倍），使甲羥戊酸形成障礙，阻礙肝臟內源性膽固醇的合成，而代償性地增加了肝細胞膜上LDL受體的合成，使血漿中大量的LDL被攝取，經LDL受體途徑代謝為膽汁酸而排出體外，降低血漿LDL水平。2021/3/107【體內過程】洛伐他汀和辛伐他汀是前藥，口服后代謝成為有活性的開環(huán)羥基衍生物。普伐他汀具有開環(huán)內酯結構。氟伐他汀、阿伐他汀為含氟的活性物質?？诜蠓ニ缀跞勘晃眨溆嗨☆惖目诜章式橛?0%~75%之間。他汀類均有較高的首過效應。多數(shù)藥物從膽汁中排泄，約5%~20%在尿中排泄。阿伐他汀的血漿t1/2較長為24h，其余的他汀類t1/2為1~3h。2021/3/108【臨床應用】適用于有癥狀的動脈粥樣硬化性疾病患者心肌梗死和中風的二級預防。膽固醇升高等高風險患者，特別是有其他的動脈粥樣硬化危險因素患者的一級預防，以及糖尿病性和腎性高脂血癥。也用于原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、Ⅲ型高脂蛋白血癥。2021/3/109【不良反應】

胃腸道反應、失眠和皮疹嚴重的不良反包括橫紋肌溶解癥、肝炎以及血管神經性水腫等。與貝特類、煙酸、紅霉素、環(huán)孢素合用可增加橫紋肌溶解癥的發(fā)生率或使其加重，也容易發(fā)生在體重較輕的患者和甲狀腺功能低下患者。肝臟疾病者慎用，亦不宜用于孕婦和哺乳期婦女。

2021/3/1010二、抑制膽固醇吸收藥（一）膽汁酸結合樹脂（bileacidbindingresin）考來烯胺（cholestyramine，消膽胺）考來替泊（co1estipol，降膽寧）2021/3/1011【藥理作用與機制】1.在腸道中螯合膽汁酸，阻止其重吸收而中斷肝腸循環(huán)，減少外源性膽固醇的吸收，促進內源性膽固醇在肝臟代謝成為膽汁酸。2.阻礙膽汁酸重吸收，促其排出，進而解除膽汁酸對7

羥化酶的抑制作用，加速膽固醇向膽汁酸的轉化，降低血漿和肝臟中膽固醇的含量。2021/3/1012【臨床應用】主要用于治療以TC和LDL-C升高為主，而TG水平正常不能使用他汀類的高膽固醇血癥患者。與其他調血脂藥聯(lián)合應用，如與他汀類，可起到協(xié)同作用；考來烯胺與普羅布考（probucol）合用，既有協(xié)同降脂作用，又可減少不良反應。2021/3/1013【不良反應】常見胃腸道不適、便秘等血漿TG水平增加長期應用，可能干擾脂溶性維生素以及一些藥物的吸收，如干擾氯噻嗪、地高辛和華法林等吸收，應在給予本類藥物前1h或4～6h后用上述藥物。2021/3/1014（二）依澤替米貝（ezetimibe）

通過阻斷小腸上皮刷狀緣上的NPC1L1（Niemann-PickC1-like1protein)受體而特異地抑制膽固醇的吸收。該藥口服給藥后吸收進入小腸表皮細胞刷狀緣發(fā)揮其作用。代謝后約80%成為有藥理活性的依澤替米貝-葡萄糖醛酸苷結合產物?？傄罎商婷棕悾ㄔ渭由吓c葡萄糖醛酸結合型）濃度在用藥后1~2h達到高峰，半衰期接近22h。與樹脂不同，它可以隨乳汁分泌，禁用于哺乳期婦女。2021/3/1015三、煙酸（nicotinicacid）【藥理作用】

通過多種途徑影響脂蛋白代謝：1．抑制脂肪組織水解TG，減少游離脂肪酸轉運到肝臟，從而減少了肝臟合成TG的原料。2．在肝臟通過影響脂肪酸的脂化以及增加apoB的降解減少TG的合成。TG合成減少也降低了VLDL的水平，并因而減少了LDL的濃度。3．增加LPL的活性，促進CM和VLDL中TG的清除。4．升高HDL-C和apoA-Ⅰ的水平，apoA-Ⅰ是HDL的主要載脂蛋白，煙酸通過降低apoA-Ⅰ的代謝而使其濃度增加。2021/3/1016【體內過程】煙酸為水溶性維生素之一，口服吸收迅速而完全。口服常用劑量1g后，約30~60min達血藥峰濃度，血漿t1/2為60min。低劑量多被肝臟攝取而代謝，而高劑量應用，則原形經腎臟排泄的量增多。2021/3/1017【臨床應用】作為他汀類的輔助治療藥物，特別用于低HDL-C和高TG及他汀類藥物禁用的患者。廣譜調血脂，除I型以外的各型原發(fā)性高脂血癥均可應用。與膽汁酸結合樹脂或貝特類藥物合用，可提高療效。2021/3/1018【不良反應】最常見的不良反應為面部皮膚潮紅、心悸和胃腸道反應如惡心、嘔吐、腹瀉等。面紅可能是前列腺素引起的皮膚血管擴張所致，用藥前30min給予前列腺素合成酶抑制劑阿司匹林可減輕。大劑量尚可引起血糖和血尿酸濃度增高、肝功能異常和過敏反應等。禁忌證為2型糖尿病、痛風、潰瘍病、活動型肝病及孕婦等。2021/3/1019阿西莫司（acipimox）阿西莫司是1980年發(fā)現(xiàn)的煙酸的異構體，其t1/2較長約為2h，不易導致血糖和血尿酸的升高，可用于治療伴有2型糖尿病或伴有痛風的高脂血癥患者。2021/3/1020四、貝特類（苯氧酸類）貝特類（fibrates）又稱苯氧酸類（fibricacid）吉非貝齊（gemfibrozil）苯扎貝特（benzafibrate）非諾貝特（fenofibrate）環(huán)丙貝特（ciprofibrate）2021/3/1021【藥理作用】

貝特類能明顯降低血漿VLDL，并因而降低TG，伴有LDL水平的中度降低（降低10%左右），一定程度地增加HDL水平。實驗證實吉非貝齊可減少冠心病的發(fā)生率，與安慰劑相比能使中年男性的冠心病發(fā)生率減少約1/3，但不改善總的生存率。2021/3/1022【作用機制】貝特類的作用機制尚未完全闡明?？赡芘c它們激活LPL有關，從而使CM和VLDL中的TG水解增加，進而釋放脂肪酸在脂肪中儲存，或在橫紋肌中代謝。它們也減少肝臟中的VLDL的產生并增加肝臟LDL的攝取。近年來證實貝特類通過作用于過氧化物酶體增殖物激活的受體（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor，PPARs）而發(fā)揮降脂作用，PPAR

增高HDL，降低TG；PPAR

降低TG，改善胰島素抵抗；PPAR

可能增高HDL，降低TG，改善胰島素抵抗。2021/3/1023【體內過程】本類藥物口服吸收迅速而完全，2~4h即達血藥濃度高峰，血漿蛋白結合率為92％~96％。t1/2不完全相同，吉非貝齊和苯扎貝特為1~2h，非諾貝特為20h，環(huán)丙貝特為17~42h。大部分以葡萄糖醛酸結合形式經尿排出。2021/3/1024【臨床應用】用于治療混合型血脂障礙及低HDL和高動脈粥樣硬化性疾病風險的患者，或以TG或VLDL升高為主的原發(fā)性高脂血癥，但對家族性高乳糜微粒血癥、LDL升高的患者無效。與其他調血脂藥聯(lián)合應用于嚴重藥物抵抗的血脂障礙患者。但可能會增加橫紋肌溶解的風險。2021/3/1025【不良反應】肌炎，可致橫紋肌溶解癥，引起肌紅蛋白尿癥和腎衰竭，尤見于已有腎損傷的患者及易患高甘油三酯血癥的酒精中毒患者。不宜與他汀類合用。可致腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應。少數(shù)患者出現(xiàn)過敏反應?？梢娸p度一過性肝臟轉氨酶升高。肝或腎功能不良者、孕婦、哺乳期婦女和膽石癥者禁用，小兒慎用。本藥與口服抗凝血藥合用，應適當減少抗凝血藥的劑量。2021/3/1026第二節(jié)抗氧化藥過度氧化和氧自由基可以使內皮細胞損傷，對LDL修飾，可促進動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，維生素C、維生素E、

-胡蘿卜素及黃酮類化合物等有抗氧化作用。一些研究證實，應用抗氧化藥物（antioxidants）有抗動脈粥樣硬化的作用。近年來發(fā)現(xiàn)普羅布考降脂作用較弱，而抗氧化作用較強。2021/3/1027普羅布考（probucol）【藥理作用與機制】

普羅布考降低TC水平，并同時降低人血漿LDL-C濃度和HDL-C濃度。有抗氧化特性，而產生一定的抗動脈粥樣硬化的作用。作為強效的脂溶性抗氧化劑，本藥可分布于LDL，阻止LDL的氧化修飾，防止Ox-LDL的形成及其致動脈粥樣硬化作用，已知Ox-LDL能損傷血管內皮細胞，造成平滑肌細胞的移行和增殖。

2021/3/1028【體內過程】口服吸收不完全（<10%），餐后服用吸收增加。有顯著的親脂性，吸收后主要分布于脂肪組織，脂肪組織中的藥物濃度為血藥濃度的100倍。循環(huán)中的藥物多與LDL結合。t1/2為47d，長期用藥后停藥，藥物仍可在脂肪組織中保留數(shù)月。主要經腸道排出。2021/3/1029【臨床應用】主要與其他調血脂藥合用治療高膽固醇血癥，可使家族性高膽固醇血癥者的肌腱等部位的黃色瘤消退。2021/3/1030【不良反應】約10%的患者可發(fā)生胃腸道反應。因本藥能延長Q-T間期，故禁用于心電圖Q-T間期延長者，也禁忌與能使Q-T間期延長的藥物合用，如奎尼丁、胺碘酮、索他洛爾、特非那定等，即使在數(shù)月內曾用過普羅布考而現(xiàn)在停藥的患者也要忌用，以免引起尖端扭轉型室性心律失常。2021/3/1031第三節(jié)多不飽和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacids，PUFAs）多不飽和脂肪酸又稱為多烯脂肪酸，根據(jù)其不飽和鍵位置的不同，可分為

-6和

-3兩類。

-6型PUFAs包括亞油酸、

-亞麻油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、紅花油、亞麻籽油及大豆油等植物油中。其降脂作用弱，臨床療效不確切。實驗發(fā)現(xiàn)

-6型PUFAs可刺激內皮細胞產生ICAM-I和IL-8，可促進動脈粥樣硬化的形成。2021/3/1032藥理作用1．降低TG。

2．改善血液流變學。3．抑制血管平滑肌細胞的增殖，預防再狹窄。4．增加斑塊中的EPA和DHA含量，可減輕斑塊的炎癥反應，使斑塊不易發(fā)生自發(fā)性破裂，從而減少患者非致死性和致死性心血管事件的發(fā)生。用于治療高甘油三酯血癥。禁用于Ⅱa型高脂蛋白血癥，因其可能增加LDL-C。2021/3/1033第四節(jié)動脈內皮保護藥目前應用的保護動脈內皮藥（agentsusedtoprotectarterialendothelium）主要為硫酸多糖，包括從動物臟器內和藻類中提取或半合成的肝素（heparin）、硫酸軟骨素A（chondroitin）和硫酸葡聚糖（dextransulfate）等。它們帶有大量負電荷，結合在血管內皮表面，防止白細胞、血小板以及有害因子的黏附，血管內皮免受損傷，并抑制血管平滑肌細胞增殖，防止再狹窄。2021/3/1034大綱要求掌握抗動脈粥樣硬化藥的分類及代表藥物。掌握他汀類藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反應。掌握膽汁酸結合樹脂(考來烯胺)藥理作用、作用機制及臨床應用。掌握依澤替米貝的藥理作用及臨床應用。掌握貝特類藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反應。掌握煙酸的藥理作用、臨床應用及不良反應。掌握普羅布考的藥理作用、作用機制及臨床應用。掌握多烯脂肪酸類的藥理作用及臨床應用。2021/3/1035A型選擇題1．能提高HDL含量的藥物是A．普羅布考B．亞麻油酸C．煙酸D．多烯脂肪酸類E．考來烯胺2．對預防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病無益的藥是A．煙酸B．考來烯胺C．洛伐他汀D．普羅布考E．氯貝特答案答案2021/3/10363．能增加肝HMG-CoA還原酶活性的藥物是A．考來烯胺B．煙酸C．氯貝特D．洛伐他汀E．普羅布考4.下列藥物中降低血漿膽固醇作用最明顯的是A．考來烯胺B．煙酸C．普羅布考D．普伐他汀E．吉非貝特答案答案2021/3/10375．對于因高膽固醇血癥造成高心肌梗塞危險的病人，應選擇下列哪一種藥物作為一線治療藥物A．考來烯胺B．煙酸C．普羅布考D．洛伐他汀E．以上都不是6．多烯脂肪酸類的適應癥不包括A．高血脂癥B．血小板減少癥C．預防血管再造術后再梗阻D．移植的血管愈合不良E．動脈粥樣硬化答案答案2021/3/10387．導致動脈粥樣硬化的高脂蛋白血癥指的是血漿中A．HDL降低B．HDL升高C．CM升高D．VLDL、IDL降低E．LDL、VLDL、IDL和apoB均升高8．下列關于洛伐他汀的敘述，錯誤的是A．有致惡性腫瘤的可能B．橫紋肌溶解癥C．肝炎D．皮疹、脫發(fā)E．惡心、腹瀉答案答案2021/3/1039B型題A．氯貝丁酯B．普羅布考C．洛伐他汀D．煙酸E．考來烯胺9.對膽結石、慢性膽囊炎有治療作用的藥物是10.可促進動脈粥樣硬化病變消退的藥物是11.久用可誘發(fā)膽結石的藥物是答案答案2021/3/1040X型題12．下列哪些藥物不是HMG-CoA還原酶抑制劑A．非諾貝特B．普伐他汀C．氯貝丁酯D．普羅布考E．辛伐他汀13．具有抗血管內皮細胞損傷的抗動脈粥樣硬化藥物包括A．調血脂藥B．抗血小板藥C．抗氧化藥D．多烯脂肪酸類E．粘多糖和多糖類答案答案2021/3/104114．煙酸降血脂、抗動脈粥樣硬化的機制是A．減少細胞內cAMP，從而降低血中三酰甘油含量B．明顯增加高密度脂蛋白的含量C．使VLDL合成減少D．抑制肝細胞中微粒體的7-

羥化酶的活性E．抗氧化作用15．能降低血漿TG含量的藥物是A．氯貝特B．考來烯胺C．多烯脂肪酸類D．煙酸E．洛伐他汀答案答案2021/3/104216．普羅布考的藥理作用包括A．降低低密度脂蛋白B．降低極低密度脂蛋白C．降低總膽固醇D．抗氧化作用E．降低高密度脂蛋白17．煙酸的不良反應包括A．皮膚潮紅、瘙癢B．胃腸道刺激C．減少尿酸排泄，誘發(fā)痛風D．降低糖耐量，血糖升高E．便秘答案答案2021/3/104318．下列關于貝特類藥物降血脂作用中，正確的描述是A．升高脂肪細胞內cAMP含量B．增加脂蛋白酶活性C．抗血小板集聚D．降低血漿纖維蛋白原濃度，降低血液粘稠度E．明顯降低血漿VLDL、LDL、TG含量，且可提高血中HDL含量答案2021/3/1044簡答題1．簡述