從GMP合規(guī)性角度談?dòng)?jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證

摘

要：目的：探索科學(xué)合理的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法，以確保制藥行業(yè)的各類智能化裝備和信息化系統(tǒng)符合GMP要求。方法：通過解讀最新的國內(nèi)外法規(guī)和指南中關(guān)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的要求，結(jié)合制藥企業(yè)在數(shù)據(jù)完整性、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方面的常見缺陷，提出了計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的基本要求和思路。結(jié)論：結(jié)合目前國內(nèi)制藥行業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的應(yīng)用現(xiàn)狀及法規(guī)要求，只要能合理運(yùn)用基本的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法，就可以滿足GMP要求。關(guān)鍵詞：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證；GAMP

5；數(shù)據(jù)完整性；合規(guī)性

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引言當(dāng)前，我國制藥行業(yè)的工業(yè)自動(dòng)化和信息化水平，相對(duì)于其他領(lǐng)域仍比較低下，制藥行業(yè)的特殊性是其中一個(gè)重要的影響因素。制藥行業(yè)生產(chǎn)的是藥品，而藥品作為一種特殊的商品在藥品的整個(gè)生命周期各階段，從研發(fā)、臨床、生產(chǎn)到配送、經(jīng)營等環(huán)節(jié)都需要遵守相應(yīng)的質(zhì)量管理規(guī)范（通稱為GxP），嚴(yán)格的法規(guī)監(jiān)管導(dǎo)致一些新型的創(chuàng)新技術(shù)難以在制藥行業(yè)中得到有效推廣。隨著2015年我國政府發(fā)布的《中國制造2025》戰(zhàn)略規(guī)劃的出臺(tái)，制造業(yè)向智能化方向轉(zhuǎn)型升級(jí)，即智能制造將作為信息化與工業(yè)化深度融合的主攻方向。因此，近年來智能裝備和分析儀器、自動(dòng)化和信息化系統(tǒng)等在制藥行業(yè)內(nèi)快速發(fā)展，相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在法規(guī)符合性方面的問題也日益突出。雖然國家食品藥品監(jiān)督管理總局已于2015年發(fā)布公告，自2015年12月1日起實(shí)施GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》，為制藥行業(yè)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)提供了法規(guī)依據(jù)，且藥品生產(chǎn)企業(yè)在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的運(yùn)用和驗(yàn)證等方面也有了極大的提升。但是，相對(duì)于歐美發(fā)達(dá)國家而言，我國的相關(guān)法規(guī)還不完善，落實(shí)到具體的實(shí)施層面上時(shí)，還存在對(duì)法規(guī)理解不一致、驗(yàn)證方法不明確等情況。因此，有必要結(jié)合當(dāng)前國內(nèi)外最新的法規(guī)要求和發(fā)展趨勢(shì)，提出科學(xué)合理的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法，以保障國內(nèi)制藥行業(yè)在合規(guī)的前提下，提升智能制造的發(fā)展水平。

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計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的合規(guī)性要求目前，國內(nèi)適用于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的現(xiàn)行法規(guī)是2010版GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》，其第一條明確了適用范圍和定義：“本附錄適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中應(yīng)用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能”。同時(shí)，也對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證、軟件分級(jí)、權(quán)限管理、變更管理、數(shù)據(jù)完整性等方面作了規(guī)定。特別指出的是，隨著近年來越來越多的數(shù)據(jù)造假問題在全球藥品監(jiān)督檢查中被發(fā)現(xiàn)，數(shù)據(jù)完整性也已經(jīng)成為制藥行業(yè)內(nèi)一個(gè)重要的議題，自2015年以來各國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)和國際組織相繼推出了數(shù)據(jù)完整性相關(guān)的法規(guī)和指南。對(duì)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)來說，數(shù)據(jù)完整性體現(xiàn)在電子數(shù)據(jù)上，相比紙質(zhì)記錄更容易發(fā)現(xiàn)問題，隨著各類計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在制藥行業(yè)內(nèi)的應(yīng)用，電子數(shù)據(jù)問題得以集中體現(xiàn)。我國也已經(jīng)于2018年1月5日再次發(fā)布《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》，明確規(guī)定了數(shù)據(jù)管理是藥品質(zhì)量管理體系的一部分，應(yīng)當(dāng)貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期。該規(guī)范還對(duì)電子數(shù)據(jù)、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)提出了非常具體和明確的要求。相比國內(nèi)而言，國外的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在制藥行業(yè)的應(yīng)用起步較早，除法規(guī)要求外，還有很多相關(guān)的指南文件，在自動(dòng)化系統(tǒng)驗(yàn)證、軟件驗(yàn)證、數(shù)據(jù)完整性等方面都有非常具體的定義和指導(dǎo)，我國制藥行業(yè)可以結(jié)合國內(nèi)的法規(guī)要求，制定出合理的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法，以滿足法規(guī)要求。

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計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證方法通用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法，主要參考由國際藥物工程協(xié)會(huì)（ISPE）出版的第5版GAMP，GAMP即“GoodAutomationManufactoryPractice”（良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南），這也是目前國際上認(rèn)可的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證通用指南。實(shí)驗(yàn)室相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證可參考?xì)W洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）于2018年8月修訂的《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證指南》（“ValidationofComputerisedSystems”），它主要包括了實(shí)驗(yàn)室常用的Excel計(jì)算工作表驗(yàn)證及實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（LIMS）等復(fù)雜系統(tǒng)的驗(yàn)證方法。軟件驗(yàn)證可參考美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的《通用軟件驗(yàn)證指南》（“GeneralPrinciplesofSoftwareValidation;FinalGuidanceforIndustryandFDAStaff”）。2.1

風(fēng)險(xiǎn)管理和評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)貫穿計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的整個(gè)生命周期，其驗(yàn)證的范圍和程度也應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。具體的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法應(yīng)包括兩個(gè)步驟：首先，初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，即評(píng)估該系統(tǒng)是否與GxP相關(guān)，如果與GxP有關(guān)，應(yīng)當(dāng)將其納入計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)清單進(jìn)行管理并考慮驗(yàn)證；其次，對(duì)需要驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行功能風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估系統(tǒng)功能對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量、數(shù)據(jù)完整性三個(gè)方面的影響，以識(shí)別出需要驗(yàn)證的系統(tǒng)功能。對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，通常計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)帶來的重大影響包括：生成、處理或者控制用于生產(chǎn)方面的關(guān)鍵參數(shù)或數(shù)據(jù)，或提供用于產(chǎn)品放行的數(shù)據(jù)等。同時(shí)，對(duì)工藝的理解也非常重要，只有識(shí)別出影響產(chǎn)品質(zhì)量及產(chǎn)品安全的關(guān)鍵控制點(diǎn)以及關(guān)鍵參數(shù)，才能更好地驗(yàn)證計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是如何為這些控制點(diǎn)及參數(shù)提供支持的。2.2

軟件分級(jí)管理軟件分級(jí)管理也是計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，需結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果來確定。軟件分級(jí)方法通常根據(jù)GAMP

5來進(jìn)行，分為基礎(chǔ)設(shè)施軟件（1類）、不可配置軟件(3類）、可配置軟件（4類）和定制軟件（5類）[4]。但是，在企業(yè)實(shí)際使用的部分復(fù)雜系統(tǒng)中，如SCADA（數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)）或MES（制造執(zhí)行系統(tǒng)），存在著組合使用COTS（商用現(xiàn)成品）軟件和定制代碼的可能性。企業(yè)通常是對(duì)整套系統(tǒng)軟件進(jìn)行分級(jí)，如果定為3類或4類，可能導(dǎo)致部分影響GxP的關(guān)鍵功能沒有被驗(yàn)證；如果定為5類，可能大大增加了驗(yàn)證工作的復(fù)雜程度和難度，會(huì)給患者安全和產(chǎn)品質(zhì)量帶來一定的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要確保有適當(dāng)?shù)膶I(yè)人員協(xié)助，對(duì)復(fù)雜的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的各個(gè)功能模塊進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，以確保影響GxP的關(guān)鍵功能都能經(jīng)過驗(yàn)證。2.3

配置管理和變更管理計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的所有組成部分都應(yīng)在變更控制和配置管理的條件下得到維護(hù)。計(jì)算機(jī)軟件的正常運(yùn)行通?；谝欢ǖ挠布蛙浖h(huán)境，硬件環(huán)境包括CPU、內(nèi)存、存儲(chǔ)空間的要求，軟件環(huán)境包括基礎(chǔ)軟件（如操作系統(tǒng)、數(shù)據(jù)庫）、其他軟件（如Office)、第三方運(yùn)行庫等要求。企業(yè)要理解配置管理、版本管理的重要性，必須要在驗(yàn)證階段詳細(xì)記錄各類硬件的型號(hào)、規(guī)格以及各類軟件的版本信息。對(duì)于軟件出現(xiàn)的任何升級(jí)和變更都需要按照預(yù)定的操作規(guī)程進(jìn)行操作并記錄，以確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)并正常運(yùn)行。2.4

軟件測(cè)試軟件測(cè)試的方法根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和軟件分級(jí)的結(jié)果來確定，通常的測(cè)試方法如表1所示。其中，功能測(cè)試也稱為“黑盒測(cè)試”，用于驗(yàn)證程序的功能是否符合預(yù)定的用途，面向?qū)嶋H操作用戶；與之對(duì)應(yīng)的是“白盒測(cè)試”，用于驗(yàn)證程序源代碼的內(nèi)部邏輯結(jié)構(gòu)是否正確，面向程序開發(fā)人員，代碼審核是一種靜態(tài)“白盒測(cè)試”的形式；挑戰(zhàn)測(cè)試是指對(duì)邊界值的測(cè)試，用于驗(yàn)證在輸入邊界值條件下，程序是否能按預(yù)定的用途正常運(yùn)行，這也是“黑盒測(cè)試”的一種形式。由此可見，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的4類和5類軟件而言，用戶應(yīng)至少要求完成功能測(cè)試和挑戰(zhàn)測(cè)試，因代碼審核一般由程序開發(fā)人員完成，用戶可以通過對(duì)供應(yīng)商評(píng)估的形式進(jìn)行程序測(cè)試相關(guān)的文檔審查。2.5

權(quán)限管理權(quán)限管理是計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證和法規(guī)的基本要求，包括操作系統(tǒng)的權(quán)限管理、應(yīng)用軟件的權(quán)限管理。必須驗(yàn)證各用戶級(jí)別的權(quán)限功能列表，特別是與GxP相關(guān)的關(guān)鍵功能，如關(guān)鍵參數(shù)修改、檢驗(yàn)方法修改等，應(yīng)根據(jù)不同系統(tǒng)的功能來確定操作權(quán)限。需要注意的是，應(yīng)合理指定操作系統(tǒng)的最高權(quán)限，防止操作人員出現(xiàn)能夠修改時(shí)間和刪除文件的情況。2.6

數(shù)據(jù)完整性2.6.1

數(shù)據(jù)采集與傳輸計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的數(shù)據(jù)除了人工錄入的數(shù)據(jù)以外，通常來自于儀器設(shè)備產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，首先應(yīng)對(duì)相關(guān)的儀器和設(shè)備進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證，對(duì)采集之后的數(shù)據(jù)傳送應(yīng)進(jìn)行完整性檢查。從自動(dòng)化設(shè)備采集的數(shù)據(jù)可通過回路校驗(yàn)的方式，或者通過行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的通信協(xié)議來完成，對(duì)于復(fù)雜的SCADA或MES系統(tǒng)的數(shù)據(jù)傳輸，需要考慮軟件的數(shù)據(jù)接口確認(rèn)。2.6.2

時(shí)間同步計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)具備時(shí)間同步的功能并對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。如果系統(tǒng)不具備時(shí)間同步功能，也應(yīng)至少在驗(yàn)證階段對(duì)系統(tǒng)時(shí)間進(jìn)行校準(zhǔn)，并制訂相應(yīng)的校準(zhǔn)規(guī)程。2.6.3

數(shù)據(jù)備份和恢復(fù)數(shù)據(jù)的備份和恢復(fù)是非常關(guān)鍵的流程，必須對(duì)其進(jìn)行確認(rèn)，同時(shí)需要充分理解數(shù)據(jù)備份對(duì)存儲(chǔ)介質(zhì)的要求，如移動(dòng)硬盤、光盤等，并對(duì)其進(jìn)行管理。通過網(wǎng)絡(luò)備份的數(shù)據(jù)，需要進(jìn)行數(shù)據(jù)傳輸和接口的測(cè)試。2.6.4

審計(jì)追蹤計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)操作（如參數(shù)修改、錄入關(guān)鍵數(shù)據(jù)）等通?？紤]建立數(shù)據(jù)審計(jì)追蹤系統(tǒng)，用于記錄數(shù)據(jù)的輸入人員的身份和修改數(shù)據(jù)的理由。如果儀器或系統(tǒng)不具備審計(jì)追蹤的功能，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，考慮是否可以采用人工的方式進(jìn)行記錄，并建立相應(yīng)的規(guī)程。同時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行保護(hù)，以防止非授權(quán)操作和意外修改，可通過鎖定數(shù)據(jù)文件防止數(shù)據(jù)被覆蓋和刪除。2.6.5

電子記錄與電子簽名電子記錄和電子簽名的要求一般參考聯(lián)邦法規(guī)21第11部分《電子記錄與電子簽名法規(guī)》，即“21CFRPart11”。在實(shí)際應(yīng)用過程中，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以確定相應(yīng)的電子記錄管理控制措施，例如審計(jì)跟蹤和歸檔等，并不是所有的電子記錄都需要審計(jì)跟蹤、歸檔和電子簽名，只有與工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量或產(chǎn)品安全有關(guān)的數(shù)據(jù)才是關(guān)鍵數(shù)據(jù)。對(duì)于非關(guān)鍵數(shù)據(jù)，系統(tǒng)記錄日志基本上即可滿足一般審計(jì)追蹤要求，而特別關(guān)鍵的記錄則可能要求為每個(gè)記錄實(shí)施電子審計(jì)追蹤。使用電子記錄作為主數(shù)據(jù)時(shí)，可以采用電子簽名的方式，電子簽名應(yīng)滿足“21CFRPart11”或“中華人民共和國電子簽名法（2015年修正）”的要求，對(duì)于提供紙質(zhì)副本進(jìn)行人工簽名的情況，應(yīng)能證明電子記錄和紙質(zhì)副本的一致性。

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計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理與驗(yàn)證方面的常見缺陷以上海市藥品生產(chǎn)企業(yè)統(tǒng)計(jì)為例，通過對(duì)其在2015年12月檢查發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)可靠性方面存在的缺陷進(jìn)行歸類分析，可以看出企業(yè)在計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理和驗(yàn)證方面仍然需要進(jìn)一步加強(qiáng)和提高。其中，常見缺陷包括：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理方面，未建立計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)清單，未建立軟件分級(jí)管理、電子數(shù)據(jù)管理等文件；權(quán)限管理方面，驗(yàn)證內(nèi)容不完整；時(shí)間管理方面，系統(tǒng)時(shí)間不一致，存在修改時(shí)間的行為；數(shù)據(jù)備份方面，數(shù)據(jù)備份不完整，備份數(shù)據(jù)文件可修改；審計(jì)追蹤方面，未開通數(shù)據(jù)審計(jì)追蹤功能，未建立記錄數(shù)據(jù)修改的規(guī)程；電子記錄方面，選擇性使用數(shù)據(jù)和圖譜，保存的圖譜數(shù)據(jù)不是原始電子數(shù)據(jù)。由此可見，除了部分缺陷是人為因素主觀故意外，多數(shù)缺陷還是由于企業(yè)對(duì)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的管理不到位，特別是計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證存在疏漏造成的。除了供應(yīng)商提供的支持外，企業(yè)也需要從藥品質(zhì)量管理和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期管理的角度出發(fā)，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法，提出明確的用戶需求，完善計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證。

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結(jié)語綜上所述，對(duì)于目前國內(nèi)制藥行業(yè)已廣泛應(yīng)用的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，如質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)