T淋巴細胞-免疫學(xué)

T淋巴細胞李麗中山醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室2010.41主要內(nèi)容T淋巴細胞的分化發(fā)育T淋巴細胞的外表分子及其作用T淋巴細胞亞群T淋巴細胞的功能2骨髓來源祖T細胞〔Pro-T〕最終在胸腺發(fā)育為成熟的T細胞成熟T細胞在胸腺發(fā)育過程中獲得：功能性TCR表達、自身MHC限制及自身免疫耐受T細胞成熟可分為三個時期：雙陰性細胞時期(DN)：CD4-CD8-雙陽性細胞時期(DP)：CD4+CD8+單陽性T細胞(SP)：CD4+CD8-/CD4-CD8+第一節(jié)T細胞的分化發(fā)育34雙陰性細胞時期：在分化早期，T細胞經(jīng)歷祖T細胞〔pro-Tcell〕和前T細胞〔pre-Tcell〕,此時，胸腺細胞既不表達CD4，也不表達CD8，稱為雙陰性T細胞〔DP細胞〕。β鏈基因開始重排，CD3弱表達。此時已被定向朝T細胞分化，即為preT。T細胞在胸腺中的發(fā)育5雙陽性細胞時期：preT增殖活潑，開始表達CD4和CD8，形成雙陽性T細胞。α鏈基因發(fā)生重排，開始表達有功能性的TCR。CD3表達水平逐漸升高。T細胞在胸腺中的發(fā)育6單陽性T細胞時期：細胞外表出現(xiàn)高密度TCRαβ和CD3，并組成TCR/CD3復(fù)合體。雙陽性T細胞經(jīng)歷陽性選擇和陰性選擇過程，分化為成熟的CD4+或CD8+T細胞，能識別抗原介導(dǎo)免疫應(yīng)答并參與調(diào)節(jié)免疫。T細胞一旦成熟，就隨血液離開胸腺進入外周免疫器官或外周血。T細胞在胸腺中的發(fā)育78陽性選擇與胸腺上皮細胞的抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ復(fù)合物反響過程:雙陽性細胞在胸腺皮質(zhì)中，與胸腺上皮細胞外表抗原肽-MHCI類或Ⅱ類分子復(fù)合物發(fā)生相互作用，與之以適當(dāng)親和力結(jié)合的T細胞克隆被選擇；不能與自身MHC分子發(fā)生有效結(jié)合或親和力過高的DP細胞克隆死亡結(jié)果:1.排除所有非己MHC限制性T細胞克隆2.保存自身MHC限制性9與胸腺樹突狀細胞的自身抗原肽反響過程:能與自身抗原肽-MHC分子復(fù)合物高親和性結(jié)合的SP細胞，那么停止發(fā)育，不能結(jié)合的SP細胞那么離開胸腺繼續(xù)發(fā)育為識別非己抗原的T細胞.結(jié)果:1.排除自身反響性T細胞克隆,產(chǎn)生自身耐受-中樞免疫耐受2.識別非己抗原-自身MHC分子的T細胞克隆存活。陰性選擇101112第二節(jié)T淋巴細胞外表分子及其作用TCR-CD3復(fù)合物CD4和CD8分子協(xié)同刺激分子絲裂原結(jié)合分子其他13TCR-CD3復(fù)合物-識別抗原TCR為異源二聚體的跨膜分子，其肽鏈有αβγδ四種，TCR分為TCRαβ和TCRγδ兩種類型。TCR既識別抗原肽表位,也識別自身MHC分子的多態(tài)性部位CD3分子為五聚體的跨膜分子，其肽鏈分γδεζη五種，胞內(nèi)區(qū)均含有免疫受體酪氨酸活化基序(ITAM)—YxxL/V，能轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR識別抗原所產(chǎn)生的活化信號。1415CD4和CD8分子-T細胞輔助受體CD4分子和CD8分子分別與MHCⅡ和Ⅰ類分子近膜末端非多態(tài)區(qū)結(jié)合。輔助TCR識別抗原，參與TCR-CD3活化信號傳導(dǎo)。16CD4和CD8分子是T細胞的輔助受體17HIVCD4還是HIV囊膜糖蛋白gp120受體18CD28CTLA-4ICOSPD-1CD2CD40LLFA-1和ICAM-1協(xié)同刺激分子-傳遞第二活化信號19T細胞與APC間主要的協(xié)同刺激分子20CD28-傳遞T細胞活化的第二信號同源二聚體，配體為B7〔B7-1/B7-2，又稱CD80/CD86〕；T細胞活化的重要協(xié)同刺激分子受體，促進T細胞的增殖和分化2122CTLA-4(CD152)配體為B7；表達于活化的T細胞外表；含有ITIM基序，產(chǎn)生抑制信號，終止T細胞活化237-324ICOS-配體為B7-H2在CD28之后起作用,調(diào)節(jié)活化T細胞多種細胞因子的產(chǎn)生,并促進T細胞增殖PD-1:配體為PD-L1和PD-L2表達于活化的T細胞，抑制T細胞增殖以及細胞因子產(chǎn)生;并抑制B細胞增殖,分化和Ig的分泌25CD2(LFA-2):配體為LFA-3(CD58),綿羊紅細胞受體,介導(dǎo)T細胞和APC的黏附CD40L(CD154)：雙向效應(yīng)表達于活化T細胞，與APC外表CD40結(jié)合,促進APC和T細胞活化；參與B細胞的應(yīng)答LFA-1和ICAM-1：介導(dǎo)黏附作用26絲裂原結(jié)合分子非特異性誘導(dǎo)靜息T細胞活化、增殖和分化，如PHA、ConA等是常用的T細胞絲裂原;PWM可誘導(dǎo)T,B細胞活化其它外表分子細胞因子受體；FasL；MHC抗原等277-128第三節(jié)T淋巴細胞亞群根據(jù)CD分子不同分為CD4+T細胞、CD8+T細胞根據(jù)所處的分化階段分為初始T細胞(na?veTcell)、效應(yīng)T細胞(effectorTcell)和記憶T細胞(memoryTcell,Tm)

根據(jù)TCR類型分為

TCRαβT細胞、TCRγδT細胞根據(jù)功能分為輔助性T細胞(helpTcell,Th)、細胞毒性T細胞(cytotoxicTcell,TcorCTL)、調(diào)節(jié)性T細胞(regulatoryTcell,Tr)29初始T細胞：從未接受Ag刺激的成熟T細胞；表達CD45RA和高水平的L-選擇素(CD62L)；主要功能識別是Ag，參與淋巴細胞再循環(huán)；可分化為效應(yīng)T細胞和記憶T細胞。效應(yīng)T細胞：表達高親和力IL-2受體,CD45RO和黏附分子，不參與再循環(huán)，向炎癥組織遷移。記憶T細胞：存活期長，表型與效應(yīng)T細胞相似,表達CD45RO和黏附分子；介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答,分為Tcm和Tem兩個亞群。初始、效應(yīng)和記憶性T細胞亞群30初始、效應(yīng)和記憶T細胞的功能特征功能特征初始T細胞效應(yīng)T細胞記憶T細胞抗原特異性細胞的頻率低高高壽命長短長效應(yīng)功能IL-2迅速產(chǎn)生效應(yīng)細胞因子迅速產(chǎn)生效應(yīng)細胞因子歸巢淋巴樣組織淋巴樣和非淋巴樣組織淋巴樣和非淋巴樣組織多樣性無功能和歸巢多樣性中央型和效應(yīng)型記憶細胞31αβT細胞：約占T細胞的95～99%，識別與MHC分子結(jié)合的多肽，是參與特異性細胞免疫的主要細胞。γδT細胞：約占T細胞的1～5%，主要分布于皮膚和粘膜，多數(shù)為CD4-CD8-雙陰性T細胞；TCR缺乏多樣性，抗原識別譜窄，主要識別非肽類分子，無MHC限制性主要功能：抗感染，抗腫瘤αβT細胞和γδT細胞亞群3233CD4+T細胞：CD3+CD4+CD8-細胞;識別由13～17個氨基酸殘基組成的抗原肽，并受自身MHCⅡ類分子限制；活化后主要分化為Th細胞。CD8+T細胞：CD3+CD4-CD8+;識別由8～10個氨基酸殘基組成的抗原肽，并受自身MHCⅠ類分子限制；活化后分化為CTL細胞。

CD4+T細胞和CD8+T細胞亞群34Th細胞：Th1,Th2,Th17Th1：調(diào)節(jié)細胞免疫應(yīng)答Th2：調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答Th17：參與炎癥反響

CTL：通常指CD8+TCRαβT細胞Tc1：分泌細胞因子與Th1類似Tc2：分泌細胞因子與Th2類似

TregnTreg:CD4+CD25+Foxp3+iTreg:Th3,Tr1其他調(diào)節(jié)性T細胞：CD8Treg,NK,NKT,γδT等35胸腺和外周調(diào)節(jié)性T細胞的產(chǎn)生36第四節(jié)T淋巴細胞的功能初始CD4+T細胞接受抗原刺激后可以分化為不同Th細胞亞群，即Th1、Th2、Th3和Th17；Th細胞的分化方向受抗原的性質(zhì)、局部環(huán)境及細胞因子等多種因素的調(diào)控；Th1與Th2之間的相互調(diào)節(jié)和相互平衡。37Th細胞亞群38CD4+T細胞亞群分化的調(diào)控3940CD4+效應(yīng)T細胞亞群的功能Th1：產(chǎn)生IL-2,TNF,IFN-γ，增強吞噬細胞介導(dǎo)的抗感染免疫，特別是胞內(nèi)病原體的感染，引起以單個核細胞浸潤為主的炎癥反響。Th2：產(chǎn)生IL-4,5,6,10,13。促進B細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，參與超敏反響和抗寄生蟲免疫。414243Th2細胞在體液免疫應(yīng)答中的作用44通過兩種機制發(fā)揮細胞毒作用釋放穿孔素和顆粒酶FasL/Fas結(jié)合,誘導(dǎo)細胞凋亡特異性連續(xù)殺傷靶細胞CD8+殺傷性T細胞的功能454647調(diào)節(jié)性T細胞的功能抑制CD4+和CD8+T細胞的活化和增殖可能機制：直接接觸分泌細胞因子如IL-10,TGF-β和IL-35等抑制