白塞氏病學(xué)習(xí)課件

白塞氏病基本介紹

白塞病又稱白塞氏綜合征、貝赫切特綜合征、絲綢之路病，是一種全身性免疫系統(tǒng)疾病，可侵害人體多個(gè)器官，包括口腔、皮膚、關(guān)節(jié)肌肉、眼睛、血管、心臟、肺和神經(jīng)系統(tǒng)等，主要表現(xiàn)為反復(fù)口腔和會(huì)陰部潰瘍、皮疹、下肢結(jié)節(jié)紅斑、眼部虹膜炎、食道潰瘍、小腸或結(jié)腸潰瘍及關(guān)節(jié)腫痛等，需要規(guī)律的藥物治療，包括各種調(diào)節(jié)免疫的藥物，不治療則預(yù)后不好，嚴(yán)重者危及生命。該病的早期癥狀主要是反復(fù)口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼睛發(fā)炎、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹等，一般的口腔潰瘍只要休息好多吃些水果和蔬菜就能自愈。如果發(fā)現(xiàn)口腔潰瘍一直反復(fù)，一個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)好幾次就要當(dāng)心了。在反復(fù)口腔潰瘍的同時(shí)如果還伴有關(guān)節(jié)疼痛、眼睛發(fā)炎等癥狀，建議最好到醫(yī)院風(fēng)濕科檢查是否患上該病，以免耽誤治療時(shí)機(jī)，造成不可挽回的損傷。這一疾病在日本、中國(guó)、土耳其、伊朗等地的發(fā)病率較高，發(fā)病范圍與古代絲綢之路的線路基本吻合，故而得名“絲綢之路病”。該病雖較為罕見，但容易導(dǎo)致全身各個(gè)系統(tǒng)的病變，嚴(yán)重的會(huì)致人完全失明、腦萎縮甚至死亡。案例介紹2A床，荊某，住院號(hào)1424294，

病史：白塞氏病，2011年起確診，2011年行右半結(jié)腸切除術(shù)，術(shù)后長(zhǎng)期口服激素等治療白塞氏病，約2017年起病情穩(wěn)定，自行停止服藥，（一年后）2018年因消化道穿孔行回結(jié)腸吻合口穿孔修補(bǔ)術(shù)+回腸造瘺術(shù)，2019年2-27行回腸造瘺還納術(shù)+回腸結(jié)腸吻合術(shù)+小腸部分切除術(shù)+腹腔粘連松解術(shù)癥狀：面部皮膚發(fā)紅、胸前區(qū)紅色斑點(diǎn)，長(zhǎng)期聲音沙啞。自訴發(fā)病早期曾經(jīng)出現(xiàn)手背部白色斑點(diǎn)狀。3-28白蛋白34.7藥物治療：入院至術(shù)前一天口服粗潑尼松片5mg/QD，沙利度胺膠囊QN。癥狀體征常見癥狀：口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮疹、眼睛紅腫、眼睛疼痛、畏光、視力下降、視物不清、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、腹部有包塊、體重下降、消瘦、飲食不振、頭疼、頭暈、惡心、嘔吐、手腳感覺麻木1.好發(fā)人群

該病可見于我國(guó)各類人群，從青少年到老人都可患病，中青年更多見，男女均可發(fā)病。

2.口腔潰瘍

患者主要表現(xiàn)為反復(fù)口腔潰瘍、疼痛，潰瘍面較深、底部多為白色或黃色，可以同時(shí)在多個(gè)部位出現(xiàn)多個(gè)潰瘍（俗稱“口瘡”），包括舌、口唇、上顎、咽部等。多數(shù)潰瘍可自行好轉(zhuǎn)，但常反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重者疼痛劇烈，非常影響進(jìn)食。

癥狀體征

3.生殖器潰瘍

除口腔潰瘍外，患者還可出現(xiàn)外陰部潰瘍，如男性及女性生殖器潰瘍，這些部位的潰瘍可較大，可以是單發(fā)的。4.眼部病變

部分患者還可表現(xiàn)為眼睛病變，出現(xiàn)眼睛紅腫、疼痛、畏光或視力下降、視物不清，可以一只或兩只眼睛受累。

5.皮膚表現(xiàn)

還有些患者出現(xiàn)皮膚病變，表現(xiàn)為面部、胸背部或其他部位“青春痘”樣皮疹，或類似于“癤子”的表現(xiàn)，可自行好轉(zhuǎn)，但易反復(fù)發(fā)作。另外有的患者會(huì)出現(xiàn)下肢發(fā)紺、腫脹和疼痛，可以觸摸到“疙瘩”，還有的患者下肢會(huì)出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的紅斑，大小不一，可以從黃豆到銅錢大小，按壓時(shí)疼痛，這種現(xiàn)象稱為“結(jié)節(jié)紅斑”。還有的患者在輸液或抽血針眼局部會(huì)出現(xiàn)紅腫或水皰或膿皰，多數(shù)在注射后24～72小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，這種現(xiàn)象被稱為“針刺反應(yīng)”陽(yáng)性。

癥狀體征

6.關(guān)節(jié)病變

不少患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛或腫脹，可以單個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)，下肢關(guān)節(jié)多見，可以伴胳膊和腿疼，嚴(yán)重者出現(xiàn)關(guān)節(jié)積液、滑膜炎。

7.消化道病變

另外一個(gè)比較常見的表現(xiàn)是消化道癥狀，包括吞咽困難或吞咽時(shí)胸痛、反酸、燒心、腹痛、腹瀉、大便中有膿或血，或自己摸到腹部有包塊，體重下降、消瘦，沒有食欲，這些癥狀可都出現(xiàn)或只出現(xiàn)其中一個(gè)，做過胃鏡或腸鏡的患者會(huì)被告知有“潰瘍”。

8.血管病變

少部分患者可以出現(xiàn)血栓性靜脈炎以及深靜脈血栓，嚴(yán)重者還可以并發(fā)肺栓塞，患者可出現(xiàn)活動(dòng)后氣短、憋氣，胸口疼痛甚至?xí)炟?。還有的患者可以出現(xiàn)動(dòng)脈瘤，引起局部栓塞、缺血，動(dòng)脈瘤破裂后可以大出血，甚至危及生命。

9.神經(jīng)系統(tǒng)病變

有的患者可有手腳不靈活、頭疼頭暈、惡心嘔吐、手腳感覺麻木、疼痛或無力，還可出現(xiàn)一側(cè)的手腳癱瘓，嚴(yán)重的可出現(xiàn)抽搐、翻白眼等類似“抽羊角風(fēng)”的表現(xiàn)，這些有可能是貝赫切特綜合征損害到了神經(jīng)系統(tǒng)。神經(jīng)系統(tǒng)最常受累的部位是腦干，也可見于脊髓、大腦半球、小腦和腦脊膜，可以出現(xiàn)腦萎縮。

10.全身癥狀

不少患者伴乏力、納差、低熱和消瘦等全身癥狀。癥狀體征發(fā)病原因有證明免疫異常在Behcet病的發(fā)病中有重要作用，但其病因和發(fā)病機(jī)理仍未完全闡明。感染

1、病毒早期認(rèn)為病毒為其發(fā)病原因，后經(jīng)流行病學(xué)，組織培養(yǎng)、血清學(xué)、動(dòng)物接種，免疫熒光及電鏡等檢查均未能得到進(jìn)一步證實(shí)。洗染報(bào)告認(rèn)為發(fā)病可能與慢病毒感染引起的自體免疫異常有關(guān);還有些報(bào)告發(fā)現(xiàn)HSV-1與本病發(fā)生關(guān)系的證據(jù)，如患者血中抗HSV-1與本病發(fā)生關(guān)系的證據(jù)，如患者血中抗HSV-1抗體滴度升高HSV-1影響CD4淋巴細(xì)胞而致免疫異常以及HSV-1具有與本病周圍血淋巴細(xì)胞同源的DNA。

2、鏈球菌由于一些患者常發(fā)扁桃體炎、咽炎及牙周炎等疾病，故認(rèn)為發(fā)病與這些病灶中的細(xì)菌有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)病人血清中抗鏈球菌抗體滴度升高;從病人口腔內(nèi)分離的菌株中以鏈球菌關(guān)系最密切，而特別是血鏈球菌(s.sanguinis)，以其菌體成分進(jìn)行皮內(nèi)試驗(yàn)及巨噬細(xì)胞游走抑制試驗(yàn)均可得到陽(yáng)性結(jié)果;鏈球菌的65-KDa熱休克蛋白試驗(yàn)?zāi)芤鹌つw超敏反應(yīng)和系統(tǒng)性癥狀。這些研究主要在日本學(xué)者中進(jìn)行，雖認(rèn)為在發(fā)病中有重要作用，但并未獲得一致結(jié)論。發(fā)病原因感染3、結(jié)核菌自1964年，在中國(guó)有認(rèn)為發(fā)病與結(jié)核菌感染有關(guān)的病例報(bào)告，即在Behct病初發(fā)損害之前已患有結(jié)核病，如肺結(jié)核、淋巴結(jié)核等多種結(jié)核病灶?？梢允顷惻f性病灶，而以活動(dòng)性病灶居多。OT試驗(yàn)大都為強(qiáng)陽(yáng)性;抗結(jié)核藥物治療，不但對(duì)原發(fā)病灶有明顯效果改善Behcet病的有關(guān)損害，因而認(rèn)為是結(jié)核菌的一種過敏性表現(xiàn)。結(jié)核菌的65-KDa熱休克蛋白也與本病發(fā)生有關(guān)。微量元素少數(shù)報(bào)告發(fā)現(xiàn)患者病變組織如血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腓腸神經(jīng)以及房水、血清和中性粒細(xì)胞內(nèi)多種微量元素含量增高，研究較多的是有機(jī)氯，有機(jī)磷和銅離子，其中以后者含量最高，這可能是由職業(yè)或環(huán)境因素所致發(fā)病原因遺傳因素

本病有地區(qū)性發(fā)病傾向，如多見于地中海沿岸國(guó)家;有血緣性家族性發(fā)病病例，可見于2、3或4代，且發(fā)病以男性為多。HLA-B5(+)是免疫遺傳性的標(biāo)志，其陽(yáng)性率可達(dá)67%～88%，表明發(fā)病與HLA-B5有關(guān)，而與HLA-D，特別是HLA-DR也有一定關(guān)系。Behcet病易感性基因位于染色體6位臂上，在HLA-B與TNF-beta位點(diǎn)之間，這可能為以后研究基因治療提供方向。

Behcet病無一定遺傳方式，可能系統(tǒng)染色體隱性遺傳。2010年，英國(guó)曼徹斯特大學(xué)的研究人員在《自然—遺傳學(xué)》上發(fā)表論文稱，通過對(duì)“絲綢之路病”發(fā)病率最高的土耳其1000多名病人的基因，并與另外數(shù)千名東亞、中東和歐洲等絲綢之路沿線地區(qū)健康人的基因進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果證實(shí)了基因“HLA—B51”與這種疾病有關(guān)，還新確認(rèn)基因“IL10”和“IL23R—IL12RB2”也與這種疾病有關(guān)。

發(fā)病原因免疫異常

患者血清中存在抗口腔粘膜抗體，抗動(dòng)脈壁抗體;另外，血清中尚存在復(fù)合物，其陽(yáng)性可達(dá)60%，并與病情活動(dòng)有關(guān);除IgG、IgT和IgM輕度升高外，有時(shí)IgE升高;DIF檢查發(fā)現(xiàn)血管壁特別是細(xì)靜脈壁內(nèi)存在IgG、IgA、CIC和C3。在體外試驗(yàn)中這些患者的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)值一般偏低，DNCB皮膚試驗(yàn)多為陰性，T-細(xì)胞和TH細(xì)胞值均降低;結(jié)節(jié)性紅斑樣損害中浸潤(rùn)的細(xì)胞主要是T細(xì)胞，而特別是TH和NK細(xì)胞，而眼球組織內(nèi)浸潤(rùn)細(xì)胞主要是CD4淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，很少B細(xì)胞和NK細(xì)胞，這些CD4淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞是HLA-DR(+)的。以上事實(shí)說明本病有體液免疫與細(xì)胞免疫常表現(xiàn)，但一般傾向認(rèn)為細(xì)胞免疫異常與本病發(fā)生關(guān)系更為密切。

發(fā)病原因性激素曾測(cè)定21例男性和排卵前期女性性激素，如睪酮、孕酮、雌二醇，促黃體生成素、促卵泡生成素和垂體催乳素，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，男性睪酮和女性孕酮值比對(duì)照組低，其p值分別為<0.01和0.05，其余均在正常范圍;同時(shí)測(cè)定14例排卵前期女性患者PGF-2d，其平均值較對(duì)照組低約2倍以上(p<0.001)。其他本病病因雖未明確，但發(fā)病與免疫異常是有關(guān)的，在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)過程中，細(xì)胞成分發(fā)生改變及所產(chǎn)生的多種活性物質(zhì)，如纖溶酶抑制物可使纖溶酶溶解纖維蛋白的活性降低，而致纖維蛋白原含量增高;以及中性粒細(xì)胞的趨化性增強(qiáng);腫瘤壞死因子(TNF-beta)、IL-2和IL-6等產(chǎn)生，這些在病變的發(fā)展中可能也有一定作用

檢查方法

實(shí)驗(yàn)室檢查1.皮膚刺激試驗(yàn)

前臂屈面皮內(nèi)注射生理鹽水0.1ml，48h出現(xiàn)直徑大于2mm紅色硬結(jié)或小膿皰、小丘疹者為陽(yáng)性，提示中性白細(xì)胞趨化性增強(qiáng)，陽(yáng)性率約40%。2.C-反應(yīng)蛋白(CRP)測(cè)定

CRP在眼部炎癥發(fā)作前后均有升高，特別是在發(fā)作前不久最明顯；CRP增高同時(shí)有中性粒細(xì)胞數(shù)值增多者，1周內(nèi)眼病發(fā)作的陽(yáng)性率達(dá)86.1%，因此認(rèn)為測(cè)定CRP對(duì)預(yù)測(cè)眼部炎癥發(fā)作有一定價(jià)值。3.紅細(xì)胞沉降速度及白細(xì)胞分類

本病發(fā)病時(shí)，血沉明顯加快。中性粒細(xì)胞比值亦顯著增高。4.病理學(xué)檢查

所有受害器官的基本病理改變?yōu)檠苎?。大多為滲出性，少數(shù)為增生性，或兩者兼而有之。急性滲出性病變表現(xiàn)為管腔充血、血栓形成，管壁及其周圍組織纖維蛋白樣變性，并有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和紅細(xì)胞外溢。中性粒細(xì)胞核常破碎成核塵。有明顯的水腫、纖維素滲出、膿腫形成。增生性病理所見也無例外5.有條件或必要時(shí)，還可做血清纖維蛋白溶解系統(tǒng)和免疫遺傳學(xué)方面(6號(hào)染色體短臂)檢查。檢查方法其他輔助檢查1.眼部檢查

裂隙檢查可以發(fā)現(xiàn)特征性的前房積膿，但出現(xiàn)率僅為40%，眼底鏡檢查可見下方玻璃體內(nèi)雪球混濁，此體征相對(duì)常見。2.熒光素眼底血管造影檢查

對(duì)診斷有很大幫助。Behcet病性葡萄膜炎典型地表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管炎，熒光素眼底血管造影檢查對(duì)評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜血管改變有重要價(jià)值。它可發(fā)現(xiàn)臨床上無任何視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜血管改變的視網(wǎng)膜血管炎，可以動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜炎和視網(wǎng)膜血管炎的變化和藥物治療作用，可以監(jiān)測(cè)炎癥對(duì)視網(wǎng)膜血管和視盤血管損害的范圍及其程度。Behcet病性葡萄膜炎的熒光素眼底血管造影檢查可發(fā)現(xiàn)以下多種改變(圖1)：(1)彌漫性的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲漏、視盤血管滲漏和受累大血管的滲漏。(2)后期視網(wǎng)膜血管壁染色。(3)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管閉塞、無灌注區(qū)、側(cè)支循環(huán)形成和視網(wǎng)膜新生血管。(4)黃斑囊樣水腫、黃斑裂孔、視網(wǎng)膜前膜。除視網(wǎng)膜改變外，熒光素虹膜血管造影還可發(fā)現(xiàn)虹膜血管有熒光素滲漏，提示血-房水屏障功能遭到破壞。疾病診斷

本病需與Reiter綜合征、Stevens-Johnson綜合征鑒別。二者均可發(fā)生前部葡萄膜炎或結(jié)、角膜等眼部炎癥，亦可有口腔、生殖器潰瘍及皮膚紅斑、關(guān)節(jié)炎等與本病相似的全身病變。但Reiter綜合征無眼底改變；踝及骶髂關(guān)節(jié)X線攝片有關(guān)節(jié)損壞；并常有慢性前列腺炎。Stevens-Johnson綜合征亦無眼球后節(jié)炎癥；皮膚、黏膜主要為大皰性病變；且多數(shù)病例有高熱、劇烈干咳等呼吸道癥狀，與本病不同。眼局部按葡萄膜炎常規(guī)處理。糖皮質(zhì)激素局部給藥，如0.5%地塞米松眼水頻頻點(diǎn)眼，睡前加用其眼膏。全身給藥以口服為宜，盡量避免靜脈給藥。原則上應(yīng)大劑量短期使用，緩解后遞減漸停。與免疫抑制藥聯(lián)合應(yīng)用，不僅可以增進(jìn)療效，而且還能減少各自的劑量和副作用。關(guān)于免疫抑制藥的選擇意見不一。在環(huán)磷酰(cyclophoshpamid)、硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(瘤可寧，chlorambucil)等烷化劑免疫抑制藥中，以苯丁酸氮芥療效最佳。開始日劑量為0.1～0.15mg/(kg·d)，持續(xù)5～6個(gè)月，或在炎癥控制3～4個(gè)月后逐漸減量，最后減至2mg/d的維持量。整個(gè)療程在1年以上。用藥期間應(yīng)定期檢查血象，若白細(xì)胞總數(shù)急劇減少，或眼底出現(xiàn)視盤水腫、視網(wǎng)膜出血等不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)停用。另外，瘤可寧可引起不育癥，用藥前應(yīng)獲得患者及其家屬同意。腎功能不良者禁用。日本學(xué)者對(duì)環(huán)孢素的評(píng)價(jià)較高，認(rèn)為近年來重癥病例之所以減少，與環(huán)孢素普遍應(yīng)用有關(guān)。但也必須注意其毒副作用，肝、腎功能不良、降壓藥不能控制的高血壓、妊娠期患者，均屬禁忌，此外，環(huán)孢素A易于引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，因此對(duì)神經(jīng)型Behcet病或有神經(jīng)精神病史者，亦不宜應(yīng)用。用藥治療

用藥治療

免疫調(diào)節(jié)藥左旋咪唑(levamisole)對(duì)口腔黏膜潰瘍、白細(xì)胞趨化因子抑制劑、秋水仙堿對(duì)皮膚結(jié)節(jié)樣紅斑各具特點(diǎn)。對(duì)伴有這些眼以外病變的患者，可選擇使用。本病多器官損害的病理基礎(chǔ)是血管周圍炎及血管內(nèi)膜炎。實(shí)驗(yàn)室檢查纖維蛋白溶解活性下降，凝血功能亢進(jìn)，血液中免疫復(fù)合物增高，容易發(fā)生脈絡(luò)膜血管及視網(wǎng)膜靜脈血管阻塞等。因此，纖維溶解酶原激活劑、血小板凝集抑制劑等，視病情需要給藥；無效時(shí)試行血漿置換療法(plasmapheresis)。由本病所致的視盤、視網(wǎng)膜新生血管以及視網(wǎng)膜靜脈或毛細(xì)血