新一代國際結(jié)算系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)方案樣本

已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)（第二稿初稿）1目錄一、序言………2二、已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)…2（一）安全、有效和質(zhì)量可控標(biāo)準(zhǔn)………2（二）等同性標(biāo)準(zhǔn)………3（三）仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)…………5三、質(zhì)量控制研究……………7（一）制備工藝研究………8（二）結(jié)構(gòu)確證研究……9（三）制劑處方篩選及工藝研究…………10（四）質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)………………13（五）穩(wěn)定性研究…………18四、安全性、有效性研究……20（一）口服給藥制劑……22（二）注射給藥制劑……25（三）局部給藥制劑……27五、參考文件………29六、已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)起草說明……30七、著者………………352一、序言依據(jù)《藥品注冊管理措施》（試行），已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請是指境內(nèi)注冊申請人提出生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請。中國已經(jīng)頒布化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，涵蓋了已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究通常性技術(shù)要求。本指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)在此基礎(chǔ)上，結(jié)合中國已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制現(xiàn)實(shí)狀況，針對其不一樣于新藥特點(diǎn)，較為系統(tǒng)地提出了已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究過程中相關(guān)安全性、有效性和質(zhì)量控制研究一般性標(biāo)準(zhǔn)，并關(guān)鍵敘述了在已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制中相關(guān)技術(shù)要求之間內(nèi)在聯(lián)絡(luò)及其科學(xué)內(nèi)涵，意在指導(dǎo)注冊申請人在研制已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品時(shí)，能夠科學(xué)、合理地利用已經(jīng)有化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)成研究系統(tǒng)性、科學(xué)性要求。本指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)適適用于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請中化學(xué)藥品。在已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)和評價(jià)中，需要在本標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)下，以科學(xué)性為根本，對具體問題作具體分析。二、已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)在已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究中應(yīng)注意遵照以下標(biāo)準(zhǔn)，以確保研究科學(xué)性。（一）安全、有效和質(zhì)量可控標(biāo)準(zhǔn)不管創(chuàng)新藥還是已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品，對其安全性、有效性和質(zhì)量可3控性要求是一致，研發(fā)根本標(biāo)準(zhǔn)全部是要圍繞安全、有效和質(zhì)量可控進(jìn)行充足研究。而已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究有別于創(chuàng)新藥之處于于，能夠利用已上市產(chǎn)品可取得資料，所以有可能降低對應(yīng)部分研究工作。假如研制已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品和已上市產(chǎn)品藥學(xué)基礎(chǔ)相同，即原料藥合成路線、工藝條件和所用原材料、試劑和溶劑起源、規(guī)格等均一致；制劑處方工藝相同，包含其中所用原料藥、輔料起源、規(guī)格等一致；并經(jīng)驗(yàn)證研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量一致、生物等效，則研制產(chǎn)品能夠橋接已上市產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量控制信息。對于原料藥合成工藝、制劑處方工藝等和已上市產(chǎn)品不完全一致情況，因?yàn)槠渲胁糠植町惪赡茉斐伤幤钒踩?、有效性和質(zhì)量控制方面不一樣，應(yīng)經(jīng)過必需研究工作對產(chǎn)品質(zhì)量和安全性、有效性進(jìn)行驗(yàn)證以后，才能采取已上市產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量控制信息。在進(jìn)行已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制中，首先應(yīng)經(jīng)過系統(tǒng)質(zhì)量控制研究驗(yàn)證現(xiàn)有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)是否適適用于研制產(chǎn)品，必需時(shí)應(yīng)針對研制品種本身特點(diǎn)，確定個(gè)性化注冊標(biāo)準(zhǔn)以愈加好地控制產(chǎn)品質(zhì)量；在有效性方面，應(yīng)證實(shí)研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品生物等效；同時(shí)，在相關(guān)安全性質(zhì)量指標(biāo)上，研制產(chǎn)品應(yīng)不低于已上市產(chǎn)品，對于研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品之間存在藥學(xué)方面差異需要分析和/或驗(yàn)證是否會(huì)帶來新安全性問題。（二）等同性標(biāo)準(zhǔn)已上市產(chǎn)品安全性、有效性已經(jīng)得驗(yàn)證，其安全性、有效性和質(zhì)4量控制指標(biāo)之間聯(lián)絡(luò)也較為明晰。所以，已上市產(chǎn)品是研制已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品關(guān)鍵參考。在研究思緒上，首先要求證研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品在質(zhì)量上“一致性”或“等同性”，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行必需安全性和有效性研究和驗(yàn)證。假如研制產(chǎn)品在原料藥制備工藝、制劑處方工藝等方面均和已上市產(chǎn)品一致、各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)尤其是相關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)成已上市產(chǎn)品質(zhì)量要求，能夠提醒研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品“質(zhì)量一致”。假如研制產(chǎn)品原料藥合成工藝、制劑處方工藝等和已上市產(chǎn)品不完全一致，但存在差異不至于造成產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生顯著改變，同時(shí)也不會(huì)造成安全性、有效性不一樣，僅可能造成質(zhì)量控制項(xiàng)目及其程度等改變，能夠提醒研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品“質(zhì)量等同”。在已經(jīng)有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種研發(fā)中，研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致”或“等同”是前提，基于這一前提能夠估計(jì)研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品在臨床診療學(xué)上一致性，口服固體制劑等通常能夠用人體生物等效性試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，注射劑等通常能夠免去臨床驗(yàn)證；假如難以判定研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致”或“等同”，需要審慎分析對藥品安全性和有效性影響，必需時(shí)應(yīng)進(jìn)行全方面安全性和有效性研究，證實(shí)研制產(chǎn)品安全性不低于已上市產(chǎn)品、療效和已上市產(chǎn)品相當(dāng)。對比研究是證實(shí)研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”關(guān)鍵研究方法。對于產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”判定要基于對質(zhì)量控制研究各個(gè)方面系統(tǒng)地、綜合地比較和評價(jià)，而不是基于部5分質(zhì)量指標(biāo)簡單對比。在安全性、有效性驗(yàn)證中，通常也需要采取對比研究方法。不僅在生物等效性試驗(yàn)中需要采取已上市產(chǎn)品作為參比制劑；安全性研究中有時(shí)也需要和已上市產(chǎn)品進(jìn)行對比，比如，在局部給藥毒性試驗(yàn)中采取已上市產(chǎn)品作為對照藥，能夠幫助分析出現(xiàn)陽性結(jié)果。因?yàn)檠兄飘a(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性信息關(guān)鍵起源于已上市產(chǎn)品，對比研究中參比制劑選擇需要慎重，選擇產(chǎn)品質(zhì)量很好、研究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)較為可靠已上市產(chǎn)品作為參比制劑對于確保研制產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控含相關(guān)鍵意義?；谝焉鲜挟a(chǎn)品研究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)有所不一樣，在選擇參比制劑時(shí)通常遵照以下標(biāo)準(zhǔn)：如原發(fā)廠家生產(chǎn)制劑已在中國上市，通常首選原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑；如不能取得原發(fā)廠產(chǎn)品，能夠考慮選擇研究基礎(chǔ)很好、臨床應(yīng)用較為廣泛非原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑；也能夠?qū)Σ灰粯訌S家生產(chǎn)同品種產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比，優(yōu)選質(zhì)量很好產(chǎn)品作為參比制劑。（三）仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究目標(biāo)是要達(dá)成和已上市產(chǎn)品臨床診療學(xué)上一致性，即研制產(chǎn)品療效和已上市產(chǎn)品相當(dāng)、安全性不低于已上市產(chǎn)品。不一樣生產(chǎn)單位實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)藥學(xué)基礎(chǔ)可能不一樣，即可能會(huì)采取不一樣原料藥制備工藝、制劑處方工藝，這可能造成產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不一樣。所以，在已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究中，不能機(jī)械地套用已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)，需要遵照“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)”，即在已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制中，在達(dá)成研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品臨床診療學(xué)一致前提下，6針對具體品種能夠采取不一樣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制產(chǎn)品質(zhì)量。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載已上市產(chǎn)品質(zhì)量控制項(xiàng)目、檢測方法和程度等信息能夠作為已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量控制研究基礎(chǔ)。不過研究時(shí)應(yīng)注意以下諸方面問題，以依據(jù)研制產(chǎn)品本身特點(diǎn)有針對性地進(jìn)行質(zhì)量控制研究，必需時(shí)在現(xiàn)有國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上自行確定注冊標(biāo)準(zhǔn)。其一，研制產(chǎn)品和已上市同品種在原料藥制備工藝、制劑處方工藝等方面可能不完全一致，所以在質(zhì)量控制項(xiàng)目、檢測方法和程度等方面，已經(jīng)有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)可能不完全適適用于所研制產(chǎn)品。其二，藥品質(zhì)量控制需要過程控制和終點(diǎn)控制相互結(jié)合。因?yàn)椴煌a(chǎn)單位在藥品生產(chǎn)過程中，對產(chǎn)品質(zhì)量過程控制方法不一樣，所以可能需要調(diào)整藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置、檢測方法和程度等。其三，部分國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，比如中國藥典等，關(guān)鍵是針對同一品種不一樣生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量控制共性問題，未能兼顧各個(gè)產(chǎn)品個(gè)性。對于所研制產(chǎn)品中和安全性、有效性親密相關(guān)個(gè)性化質(zhì)量控制項(xiàng)目在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中可能未做要求。其四，中國現(xiàn)在有多個(gè)形式國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)闅v史原因，其中部分國家藥品標(biāo)準(zhǔn)存在項(xiàng)目不全、檢測方法靈敏度和正確度等較差、程度設(shè)置不合理等問題。同時(shí)伴隨檢測技術(shù)發(fā)展，部分國家標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法需要更新。需要注意“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”標(biāo)準(zhǔn)中對于國家標(biāo)準(zhǔn)修訂完善僅指改變質(zhì)量控制方法，不能所以而根本改變產(chǎn)品質(zhì)量，也不能引發(fā)藥品有效性改變或造成新安全性問題。7三、質(zhì)量控制研究《化學(xué)藥品質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》中所敘述質(zhì)量控制研究基礎(chǔ)規(guī)律、質(zhì)量控制研究基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制研究評價(jià)基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)不僅適適用于新藥，也適適用于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品。為全方面把握藥品質(zhì)量特征，確保藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性，不管新藥還是已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品均需進(jìn)行全方面質(zhì)量控制研究。化學(xué)藥品質(zhì)量控制研究基礎(chǔ)內(nèi)容包含原料藥制備工藝研究、原料藥結(jié)構(gòu)確證、劑型選擇和處方工藝研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立和修訂、穩(wěn)定性研究、包材選擇研究，其直接結(jié)果是取得藥品可工業(yè)化生產(chǎn)生產(chǎn)工藝和能有效控制上市藥品質(zhì)量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在研制已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品品種時(shí)，假如原料藥制備工藝、制劑處方工藝和已上市產(chǎn)品一致，理論上二者物質(zhì)基礎(chǔ)一致，則質(zhì)量控制研究內(nèi)容能夠合適簡化，關(guān)鍵關(guān)注研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)是否相當(dāng)，并針對研制產(chǎn)品質(zhì)量控制需要，分析是否需要在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上自行確定注冊標(biāo)準(zhǔn)。假如原料藥制備工藝、制劑處方工藝等和已上市產(chǎn)品不一致，可能造成影響產(chǎn)品安全性、有效性物質(zhì)基礎(chǔ)不一致，包含原料藥相關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑種類和水平不一樣，晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑不一樣，輔料種類和用量不相同等。在這種情況下，對于產(chǎn)品質(zhì)量“等同性”判斷，需要基于對質(zhì)量控制研究各個(gè)方面系統(tǒng)地、綜合地比較和評價(jià)，即需要參考新藥要求進(jìn)行全方面、系統(tǒng)質(zhì)量控制研究。關(guān)鍵研究內(nèi)容8包含原料藥制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究、制劑處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究等。（一）原料藥制備工藝研究《化學(xué)藥品原料藥制備研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》所敘述原料藥制備工藝研究通常規(guī)律適適用于研制已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥。假如研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品制備工藝一致，制備工藝研究中應(yīng)提供已上市產(chǎn)品具體制備工藝及其出處。需要注意研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品過程控制方法、起始原料和試劑、溶劑起源及質(zhì)量等是否一致，如不一致，應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究包含雜質(zhì)分析、穩(wěn)定性研究等分析對終產(chǎn)品（原料藥）質(zhì)量影響。假如研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品制備工藝不一致，應(yīng)參考《化學(xué)藥品原料藥制備研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》要求進(jìn)行全方面工藝研究。同時(shí)，因?yàn)橐呀?jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥通常可直接申請生產(chǎn)，在制備工藝研究中還需要注意以下方面：1、工藝路線及工藝條件選擇依據(jù)工藝路線及工藝條件不一樣可能造成原料藥中相關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑種類和水平不一樣，所以對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥，選擇工藝路線除從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合大生產(chǎn)等方面進(jìn)行分析外，還需要結(jié)合雜質(zhì)分析等綜合考慮。2、溶劑選擇標(biāo)準(zhǔn)制備工藝中通常避免使用第一類溶劑，控制使用第二類溶劑。對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥，假如工藝中使用了第一類溶劑，需要提供充足9研究資料或文件資料以說明第一類溶劑在工藝中使用不可替換性。原料藥中有機(jī)溶劑殘留量應(yīng)符合《化學(xué)藥品有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》要求。3、工藝優(yōu)化和放大在原料藥工藝研究中，工藝優(yōu)化和中試放大是原料藥從試驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺乏步驟，是該工藝能否工業(yè)化關(guān)鍵，同時(shí)對評價(jià)工藝路線可行性、穩(wěn)定性含相關(guān)鍵意義。已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)提供達(dá)成中試以上規(guī)模工藝研究資料，以反應(yīng)工藝優(yōu)化研究和放大試驗(yàn)基礎(chǔ)情況。在藥學(xué)研究其它方面包含結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等也需要采取中試以上規(guī)模生產(chǎn)樣品進(jìn)行。（二）結(jié)構(gòu)確證研究《化學(xué)藥品原料藥結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》所敘述原料藥結(jié)構(gòu)確證通常規(guī)律、研究內(nèi)容及研究方法適適用于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥。結(jié)構(gòu)確證關(guān)鍵研究內(nèi)容包含對骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑、晶型確實(shí)證。在有正當(dāng)起源對照品時(shí)，已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥結(jié)構(gòu)確證通常可以合適簡化。進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究時(shí)應(yīng)依據(jù)化合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、擬處理結(jié)構(gòu)問題，合理選擇測試方法。骨架結(jié)構(gòu)：通常可進(jìn)行紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜、質(zhì)譜等對比測試，含有紫外吸收化合物可增加紫外光譜等。構(gòu)型：能夠經(jīng)過理化性質(zhì)、比旋度、手性HPLC對比分析等，結(jié)合骨10架結(jié)構(gòu)研究提供信息進(jìn)行構(gòu)型確實(shí)證。晶型：能夠進(jìn)行熔點(diǎn)、紅外光譜、粉末X－射線衍射、熱分析等對比測試。結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：能夠進(jìn)行元素分析、干燥失重和水分檢驗(yàn)、紅外光譜、熱分析等對比測試。使用已上市原料藥作為對照品，能夠作為骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑、晶型確證依據(jù)。其它起源對照品僅限于作為骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型確證依據(jù)。對于無法得到對照品化合物，能夠參考《化學(xué)藥品原料藥結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》中相關(guān)要求進(jìn)行研究。（三）制劑處方篩選及工藝研究《化學(xué)藥品制劑研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》所敘述制劑處方篩選、制備工藝研究通常標(biāo)準(zhǔn)適適用于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)制劑?！端幤纷怨芾泶胧罚ㄔ囆校┮笠呀?jīng)有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)制劑研發(fā)企業(yè)應(yīng)含有規(guī)?；a(chǎn)能力，所以制劑處方和工藝研究應(yīng)達(dá)成工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等均需采取中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行。除遵照《化學(xué)藥品制劑研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》通常要求外，在已有國家標(biāo)準(zhǔn)制劑研究中還需要注意以下方面：1、處方研究1.1處方前研究對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)制劑，處方前研究應(yīng)重視于了解已上市產(chǎn)品處方組成情況，為研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品處方一致性提供直接依據(jù)。部分已上市產(chǎn)品處方包含輔料種類和用量，可能收載于PDR11（Physician’sDeskReference，醫(yī)師案頭手冊）、產(chǎn)品專利、藥品說明書及標(biāo)簽、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和其它文件資料中。假如能夠取得已上市產(chǎn)品處方，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品具體處方組成及其起源，在對該處方進(jìn)行合理性分析后作為處方設(shè)計(jì)依據(jù)。假如無法取得已上市產(chǎn)品處方，應(yīng)按《化學(xué)藥品制劑研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》要求進(jìn)行具體處方前研究，包含對原料藥理化性質(zhì)和生物學(xué)特征、輔料相關(guān)性質(zhì)進(jìn)行全方面了解；也可對已上市產(chǎn)品進(jìn)行處方分析研究，經(jīng)過對已上市產(chǎn)品處方中使用輔料種類和用量初步分析，為研制產(chǎn)品處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。需要注意是，研制已經(jīng)有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)制劑通常采取外購原料藥，起源眾多，質(zhì)量存在差異，所以在選擇原料藥時(shí)，除其質(zhì)量要符合國家標(biāo)準(zhǔn)要求外，還需觀察具體項(xiàng)目標(biāo)檢測數(shù)據(jù)，擇優(yōu)選擇；在輔料選擇方面，除非有證據(jù)顯示已上市產(chǎn)品處方中使用了一些特殊輔料，不然通常優(yōu)先選擇安全性有保障常規(guī)輔料，輔料等級應(yīng)符合給藥路徑要求。1.2處方篩選假如有證據(jù)顯示研制產(chǎn)品處方組成和已上市產(chǎn)品完全一致，包含所用輔料規(guī)格也均一致，能夠免去處方篩選過程。對于無法證實(shí)研制產(chǎn)品處方和已上市產(chǎn)品一致，可參考《藥品制劑研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行處方篩選，尤應(yīng)注意針對不一樣劑型選擇重點(diǎn)篩選指標(biāo)。1.2.1口服給藥制劑對于口服固體制劑，因?yàn)檩o料對活性成份體外溶出/體內(nèi)釋放影響有可能造成藥品安全性、有效性差異，所以溶出度/釋放度檢驗(yàn)是重要篩選指標(biāo)之一。依據(jù)溶出/釋放曲線一致性和溶出均一性情況能夠初步12提醒研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品體內(nèi)釋放行為一致性，降低或避免生物等效性試驗(yàn)中不等效性風(fēng)險(xiǎn)。通常提議采取3種以上常見溶出介質(zhì)（例如水、0.1mol/L鹽酸和pH3-8緩沖液）按藥典常規(guī)方法進(jìn)行溶出/釋放曲線對比，假如國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載有溶出度/釋放度檢驗(yàn)方法，其中還應(yīng)包含國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載檢驗(yàn)方法。1.2.2注射給藥制劑和注射制劑安全性相關(guān)指標(biāo)比如相關(guān)物質(zhì)、pH值、滲透壓、溶液澄清度和顏色等均是處方篩選關(guān)鍵指標(biāo)。1.2.3局部給藥制劑應(yīng)結(jié)合使用部位、劑型特點(diǎn)等進(jìn)行判定，確定合理篩選指標(biāo)。比如眼用制劑，因?yàn)橛盟幉课惶厥庑?，相關(guān)物質(zhì)、pH值、粘度檢驗(yàn)等均是關(guān)鍵篩選指標(biāo)；透皮給藥系統(tǒng)，透過皮膚能力是確保有效性前提，和已上市產(chǎn)品進(jìn)行體外釋放度和透皮試驗(yàn)等對比考察是處方篩選重要工作。2、制劑工藝研究2.1工藝前研究對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)制劑，工藝前研究應(yīng)重視于了解已上市產(chǎn)品制劑工藝情況，為研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品制劑工藝一致性提供直接依據(jù)。假如能夠取得已上市產(chǎn)品制劑工藝，應(yīng)提供已上市產(chǎn)品具體工藝過程及其起源，在對該工藝進(jìn)行合理性分析后作為制劑工藝選擇依據(jù)。假如無法取得上市產(chǎn)品制劑工藝，則應(yīng)按《藥品制劑研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》要求，進(jìn)行具體工藝前研究。2.2工藝研究13假如有證據(jù)顯示制劑工藝和已上市產(chǎn)品完全一致，能夠免去制劑工藝研究過程。對于無法證實(shí)制劑工藝和已上市產(chǎn)品一致，可參考《藥品制劑研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》，結(jié)合劑型、原料藥和輔料特點(diǎn)確定工藝，并進(jìn)行詳細(xì)制劑工藝研究。在確定工藝參數(shù)時(shí)，評價(jià)指標(biāo)除常規(guī)指標(biāo)外，關(guān)鍵指標(biāo)選擇和處方篩選部分基礎(chǔ)一致。（四）質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂，應(yīng)遵照《化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂規(guī)范化過程研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》、《化學(xué)藥品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》、《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《化學(xué)藥品有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》等通常要求。在研究內(nèi)容上，已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品和新藥是一致，但在研究方法上，如能取得已上市產(chǎn)品作為參比，通?？刹扇Ρ妊芯糠椒ā＜偃鐭o法取得已上市產(chǎn)品，則應(yīng)根據(jù)新藥技術(shù)要求進(jìn)行全方面和系統(tǒng)研究。1、質(zhì)量研究1.1質(zhì)量研究項(xiàng)目標(biāo)選擇已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量研究考察項(xiàng)目在全方面性要求上和新藥一致。應(yīng)依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)中收載檢驗(yàn)項(xiàng)目確定研究內(nèi)容，并分析國家標(biāo)準(zhǔn)中收載項(xiàng)目標(biāo)全方面性，必需時(shí)依據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)合適增加標(biāo)準(zhǔn)中未予收載項(xiàng)目。研究項(xiàng)目選擇標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)遵照《化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂規(guī)范化過程研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》。1.2質(zhì)量研究方法選擇及方法學(xué)驗(yàn)證14對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選擇標(biāo)準(zhǔn)中收載檢測方法。方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國家標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法和條件是否適用，對已確定檢測方法和檢測條件各控制參數(shù)（如柱子/板種類、型號(hào)、流動(dòng)相/展開劑組成、流速、檢測方法、檢測器種類、檢測波長等）通常無需做深入篩選研究。對于含量、溶出度、釋放度等定量測定，關(guān)鍵考察方法專屬性、正確度；對于原料藥相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)，關(guān)鍵經(jīng)過采用合成中間體、粗品等考察方法專屬性；對于制劑相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)，關(guān)鍵經(jīng)過破壞試驗(yàn)等考察方法專屬性。方法學(xué)研究結(jié)果若提醒方法適用，則可沿用國家標(biāo)準(zhǔn)中方法；若提醒方法不適用，則需要建立新檢測方法，并進(jìn)行對應(yīng)方法學(xué)驗(yàn)證。對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載項(xiàng)目或已收載項(xiàng)目新建檢測方法，檢測方法建立和方法學(xué)驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)和新藥一致，技術(shù)要求可參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。1.3質(zhì)量對比研究質(zhì)量對比研究是判定研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”關(guān)鍵方法，同時(shí)，經(jīng)過質(zhì)量對比研究，能夠全方面了解產(chǎn)品質(zhì)量特征，為所研制產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)建立提供依據(jù)。質(zhì)量對比研究不能局限于采取三批研制樣品和一批已上市對照樣品根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行簡單質(zhì)量對比“檢驗(yàn)”，質(zhì)量對比研究關(guān)鍵在于“對比研究”，而不是“對比檢驗(yàn)”。質(zhì)量對比研究在已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)中含有多方面作用，比如：（1）產(chǎn)品質(zhì)量驗(yàn)證：經(jīng)過質(zhì)量對比研究能夠分析研制產(chǎn)品和已上市15產(chǎn)品在相關(guān)安全性、有效性部分關(guān)鍵指標(biāo)上一致性，為估計(jì)二者臨床診療學(xué)上一致性提供依據(jù)。對于相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)，因?yàn)樵纤幹苽涔に?、制劑處方工藝不一樣，研制產(chǎn)品雜質(zhì)種類和已上市產(chǎn)品可能不一樣，此時(shí)能夠根據(jù)《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》通常要求進(jìn)行對比研究，分析研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品中雜質(zhì)種類和含量情況。假如研制產(chǎn)品中雜質(zhì)含量超出了國家標(biāo)準(zhǔn)要求，或研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有新雜質(zhì)，則需要分析雜質(zhì)安全性并提供相關(guān)數(shù)據(jù)，必需時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)安全性試驗(yàn)；假如國家標(biāo)準(zhǔn)中未要求雜質(zhì)程度，研制產(chǎn)品雜質(zhì)含量不能顯著高于已上市同品種雜質(zhì)實(shí)測值，雜質(zhì)種類也不得更多，不然也需要分析雜質(zhì)安全性并提供相關(guān)數(shù)據(jù)，必需時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)安全性試驗(yàn)。對口服固體制劑尤其是主藥屬難溶性藥品口服固體制劑，經(jīng)過進(jìn)行體外溶出/釋放曲線比較，能夠提醒研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品體外溶出特征是否一致，從而降低出現(xiàn)生物不等效可能性。（２）檢測方法驗(yàn)證：如研究發(fā)覺國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中部分檢測方法不適適用于研制產(chǎn)品，為深入驗(yàn)證是檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，能夠采取已上市產(chǎn)品進(jìn)行對比研究。（３）為制訂注冊標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)：部分國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中檢測項(xiàng)目不夠全方面或依據(jù)研制產(chǎn)品本身特點(diǎn)需要增加部分檢測項(xiàng)目時(shí)，經(jīng)過建立方法并和已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比，有利于對研制產(chǎn)品質(zhì)量了解。同時(shí)，因?yàn)闆]有充足安全性和有效性研究資料作為依據(jù)，這些項(xiàng)目標(biāo)程度往往難以確定。經(jīng)過對已上市產(chǎn)品進(jìn)行檢測，能夠幫助確定部分項(xiàng)16目標(biāo)程度。一樣，因?yàn)椴糠謬宜幤窐?biāo)準(zhǔn)無法取得，經(jīng)過對研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品進(jìn)行全方面質(zhì)量對比研究，能夠?yàn)檠兄飘a(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)建立提供檢測方法、項(xiàng)目設(shè)置和程度方面依據(jù)。2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂應(yīng)遵照《化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂規(guī)范化過程研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》等要求。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂過程中，首先要基于對質(zhì)量控制研究綜合分析和評價(jià)，分析判定研制產(chǎn)品是否能夠?qū)嵤﹪宜幤窐?biāo)準(zhǔn)。若國家藥品標(biāo)準(zhǔn)不適適用于研制產(chǎn)品，則需要依據(jù)質(zhì)量控制研究相關(guān)結(jié)果，根據(jù)《化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂規(guī)范化過程研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》等敘述通常原則，建立研制產(chǎn)品注冊標(biāo)準(zhǔn)。研制產(chǎn)品確實(shí)定注冊標(biāo)準(zhǔn)和國家藥品標(biāo)準(zhǔn)相比能夠在項(xiàng)目設(shè)置、檢測方法和程度方面有所不一樣：（1）項(xiàng)目設(shè)置：依據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量控制需要，其標(biāo)準(zhǔn)能夠增加檢測項(xiàng)目。比如，原料藥合成中如使用到一類有機(jī)溶劑，應(yīng)將其殘留量檢驗(yàn)訂入標(biāo)準(zhǔn)；原料藥國家標(biāo)準(zhǔn)中未收入相關(guān)物質(zhì)，通常應(yīng)增訂入標(biāo)準(zhǔn)；靜脈注射制劑，如國家標(biāo)準(zhǔn)中未收入細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)或熱原檢驗(yàn)，通常應(yīng)增訂；難溶性藥品制成口服固體制劑，應(yīng)考慮將溶出度檢驗(yàn)增訂入標(biāo)準(zhǔn)等。在提供充足依據(jù)情況下，也能夠降低檢測項(xiàng)目。比如，因?yàn)楹铣芍惺褂萌軇┎灰粯?，可刪除工藝中未使用溶劑殘留量檢驗(yàn)項(xiàng)。（2）檢測方法：經(jīng)研究發(fā)覺國家標(biāo)準(zhǔn)中收載方法不適適用于研制產(chǎn)品17時(shí)，或經(jīng)研究證實(shí)新建方法較國家標(biāo)準(zhǔn)中收載方法在檢測專屬性、靈敏度、正確性、穩(wěn)定性、耐用性等方面有顯著提升，更有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，確定注冊標(biāo)準(zhǔn)中可采取新建檢測方法。假如研究結(jié)果提醒新建方法和國家標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無顯著優(yōu)點(diǎn)時(shí)，考慮到國家標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過較長時(shí)間和多家單位驗(yàn)證，提議仍采取國家標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。（3）程度：對于檢測方法不改變，而僅改變程度時(shí)，程度改變應(yīng)有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量，不然需要提供充足支持性資料。當(dāng)檢測方法改變，程度隨之改變時(shí)，需要進(jìn)行具體研究以說明程度改變不影響產(chǎn)品質(zhì)量控制。通常情況下，研制產(chǎn)品確實(shí)定注冊標(biāo)準(zhǔn)不能低于已經(jīng)有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。（五）穩(wěn)定性研究在穩(wěn)定性研究方面，已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)品種和新藥一致，一樣遵照《化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》通常性要求。已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)品種在中國已上市銷售，經(jīng)過公開文件和資料，如藥品說明書、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，可獲知已上市產(chǎn)品貯藏條件、使用期，以及在光、濕、熱等條件下降解情況等。在進(jìn)行研制產(chǎn)品穩(wěn)定性研究時(shí)，這些信息能夠作為試驗(yàn)設(shè)計(jì)基礎(chǔ)，為試驗(yàn)條件確實(shí)定等提供依據(jù)。通常情況，研制產(chǎn)品穩(wěn)定性應(yīng)和已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性相當(dāng)或優(yōu)于已上市產(chǎn)品，這是參考已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果確定研制產(chǎn)品使用期、縮短穩(wěn)定性研究時(shí)間前提。1、基礎(chǔ)要求對于穩(wěn)定性研究需要關(guān)注多個(gè)原因在《化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技18術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》等中已進(jìn)行了較為具體敘述。另外，已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品穩(wěn)定性研究還含有以下特點(diǎn)：1.1樣品對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)品種，用于穩(wěn)定性研究樣品應(yīng)達(dá)成中試以上規(guī)模。包裝材料可在分析已上市產(chǎn)品包裝材料特點(diǎn)、和主成份相容性等基礎(chǔ)上進(jìn)行選擇，并和擬上市包裝材料相同。1.2考察時(shí)間經(jīng)過對已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果、文件資料分析，如能提醒化合物及制劑穩(wěn)定性很好，而且研制產(chǎn)品試驗(yàn)結(jié)果和此吻合，這些文件資料能夠作為已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品穩(wěn)定性研究關(guān)鍵支持和補(bǔ)充，在申請注冊時(shí)長久穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間可短于擬申請使用期。1.3試驗(yàn)條件依據(jù)已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性信息，和國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和說明書中要求貯藏條件，分析確定初步試驗(yàn)條件。2、試驗(yàn)內(nèi)容穩(wěn)定性研究具體試驗(yàn)內(nèi)容和方法能夠參考《化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》。試驗(yàn)內(nèi)容和新藥基礎(chǔ)相同，包含影響原因試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長久試驗(yàn)。2.1影響原因試驗(yàn)因?yàn)樵纤幹苽涔に嚥灰粯涌赡茉斐善渲写嬖陔s質(zhì)、晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑等不一樣，進(jìn)而可能引發(fā)穩(wěn)定性改變；處方工藝不一樣對制劑穩(wěn)定性有直接影響。所以，對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)品種，應(yīng)進(jìn)行影19響原因試驗(yàn)，以全方面考察產(chǎn)品對光、濕、熱等穩(wěn)定性，為包裝材料、貯存條件選擇提供依據(jù)，同時(shí)為加速試驗(yàn)、長久試驗(yàn)條件選擇提供依據(jù)，也為制劑處方工藝確實(shí)定提供依據(jù)。制劑影響原因試驗(yàn)可和處方篩選過程結(jié)合起來進(jìn)行。2.2加速試驗(yàn)已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品要求和新藥相同，應(yīng)在選定試驗(yàn)條件下進(jìn)行6個(gè)月考察。2.3長久試驗(yàn)長久試驗(yàn)時(shí)間選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、和已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性比較情況、確定使用期等綜合考慮。申請注冊時(shí)，通常應(yīng)提供不少于6個(gè)月長久穩(wěn)定性研究資料。3、研究結(jié)果評價(jià)3.1貯存條件確實(shí)定應(yīng)結(jié)合本身產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果，尤其是長久試驗(yàn)試驗(yàn)條件和試驗(yàn)結(jié)果來確定。已上市產(chǎn)品貯存條件是確定研制產(chǎn)品貯存條件關(guān)鍵依據(jù)和參考。3.2包裝材料確實(shí)定依據(jù)穩(wěn)定性研究分析所用包裝材料合理性。3.3使用期確實(shí)定總體上，已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品使用期確實(shí)定標(biāo)準(zhǔn)和新藥相同，即有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長久試驗(yàn)結(jié)果，并進(jìn)行合適統(tǒng)計(jì)分析得到，最終使用期確實(shí)定通常以長久試驗(yàn)結(jié)果來確定。對于已經(jīng)有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種，假如長久試驗(yàn)時(shí)間較短，在確定初20步使用期時(shí)，能夠結(jié)合已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性情況及使用期、研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量對比研究結(jié)果和穩(wěn)定性研究結(jié)果等，綜合分析確定。四、安全有效性研究因?yàn)橐焉鲜挟a(chǎn)品安全性、有效性已經(jīng)過非臨床研究、臨床研究驗(yàn)證，研制已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品通常無須反復(fù)進(jìn)行系統(tǒng)全方面上述研究。但因?yàn)榇嬖谘兄飘a(chǎn)品制備工藝、制劑處方工藝等通常難以和已上市產(chǎn)品完全一致等原因而帶來安全性、有效性擔(dān)憂，故應(yīng)考慮進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證性研究證實(shí)研制產(chǎn)品安全性不低于已上市產(chǎn)品、療效和已上市產(chǎn)品相當(dāng)。安全性、有效性研究和評價(jià)應(yīng)注意以下多個(gè)方面問題。第一，少數(shù)已上市產(chǎn)品因?yàn)闅v史等特殊原因可能缺乏充足研究，說明書不完善，臨床使用信息欠缺，同時(shí)也缺乏系統(tǒng)安全性、有效性再評價(jià)過程，本身存在安全性、有效性方面問題。所以在立題時(shí)要充足對已上市產(chǎn)品整體情況進(jìn)行調(diào)研和了解，尤其是分析安全有效性和質(zhì)量可控性方面信息是否完整、適應(yīng)癥定位是否合理，判定是否有開發(fā)必需性和可能性。對于安全性、有效性信息欠缺品種，應(yīng)考慮進(jìn)行相關(guān)研究以驗(yàn)證產(chǎn)品安全性和有效性。第二，在研發(fā)過程中，應(yīng)注意經(jīng)過系統(tǒng)、全方面質(zhì)量控制研究，并和已上市產(chǎn)品進(jìn)行對比，分析研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量之間存在差21異，并深入分析這些差異對藥品安全有效性影響和影響程度。在必需情況下需要進(jìn)行動(dòng)物或人體試驗(yàn)深入驗(yàn)證藥品安全性和有效性。這些情況包含：研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品雜質(zhì)種類和數(shù)量顯著不同；體外研究不足以說明二者在其體內(nèi)一致；產(chǎn)品處方中使用了和已上市產(chǎn)品不一樣存在安全性擔(dān)憂輔料或輔料使用量超出常規(guī)用量等。第三，安全性、有效性研究試驗(yàn)方法應(yīng)進(jìn)行充足驗(yàn)證，可參考已有化學(xué)藥品安全性、有效性研究相關(guān)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。生物等效性研究是已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品臨床研究中關(guān)鍵內(nèi)容，可參照《化學(xué)藥品制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行。依據(jù)藥品不一樣作用方法和品種特點(diǎn)，可采取不一樣方法進(jìn)行，一般采取以下多個(gè)方法：⑴人體藥代動(dòng)力學(xué)研究，經(jīng)過測定人體血、血漿和/或尿中活性成份濃度來證實(shí)兩制劑等效；⑵人體藥效動(dòng)力學(xué)研究，即采取藥效學(xué)指標(biāo)來證實(shí)兩制劑等效；⑶比較性臨床試驗(yàn)研究，即以臨床療效指標(biāo)來證實(shí)兩制劑等效；⑷體外研究，通常在體內(nèi)外相關(guān)性資料基礎(chǔ)上以體外溶出度/釋放度比較證實(shí)兩制劑等效。因?yàn)椴灰粯又苿┍旧硖卣?，不一樣原因變更對終產(chǎn)品質(zhì)量影響程度不一樣，所以安全有效性評價(jià)考慮側(cè)關(guān)鍵不一樣，對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品，在進(jìn)行安全性、有效性研究和評價(jià)中應(yīng)結(jié)合不一樣給藥路徑和劑型考慮。（一）口服給藥制劑221、有效性研究口服藥品釋放、吸收行為和藥品有效性直接相關(guān)。影響制劑釋放吸收原因關(guān)鍵來自藥品活性成份和藥品制劑兩個(gè)方面。如活性成份溶解性和滲透性、制劑溶出度和釋放度等。因?yàn)轶w內(nèi)吸收環(huán)境復(fù)雜性，體外試驗(yàn)難以模擬真實(shí)體內(nèi)吸收情況，所以，對于口服制劑，通常要求在體外溶出/釋放一致前提下進(jìn)一步驗(yàn)證其體內(nèi)釋放吸收行為和參比制劑等效。2、安全性研究口服制劑安全性考慮，關(guān)鍵包含對胃腸道局部刺激性和活性成份過分吸收可能產(chǎn)生不良反應(yīng)兩方面。前者關(guān)鍵考慮使用輔料是否會(huì)產(chǎn)生對胃腸道刺激，通常能夠依據(jù)輔料以往使用經(jīng)驗(yàn)來判定，如為新輔料，可能需要深入動(dòng)物試驗(yàn)和臨床驗(yàn)證；以后者能夠依據(jù)體內(nèi)生物利用度研究結(jié)果進(jìn)行判定。使用一些特殊或過量輔料全身吸收、雜質(zhì)種類和數(shù)量顯著不相同是否會(huì)造成安全性問題也應(yīng)考慮。3、不一樣類型口服制劑研究要求不一樣類型口服制劑在體內(nèi)釋放吸收特點(diǎn)不一樣，所以需要關(guān)注，進(jìn)行研究內(nèi)容也有所不一樣。3.1口服固體一般制劑23關(guān)鍵包含片劑、膠囊劑、顆粒劑等。通常來講,口服固體制劑（指經(jīng)消化道吸收，全身起作用品種，消化道局部起作用品種不包含在內(nèi)）在體內(nèi)要經(jīng)過崩解、溶出、吸收過程,故制劑上差異有可能最終影響藥品體內(nèi)過程，進(jìn)而造成生物利用度改變。所以，對這類制劑，通常應(yīng)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。在已經(jīng)有體內(nèi)外相關(guān)性研究資料支持前提下，能夠考慮用體外試驗(yàn)替換人體生物等效性試驗(yàn)。3.2口服液體制劑關(guān)鍵包含口服溶液、混懸液、乳劑等溶液型制劑比如口服溶液劑、口服酏劑、酊劑、糖漿劑等，活性成分是以分子或離子形式分散在溶液中,不經(jīng)體內(nèi)釋放、溶出過程，因此其吸收受制劑原因影響較小。假如這類制劑在服用時(shí)以均一溶液進(jìn)入體內(nèi)，溶液中活性成份濃度和已上市產(chǎn)品相同，且制劑中不含有影響胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收和活性成份體內(nèi)穩(wěn)定性輔料，通常可不進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)?？诜鞈乙?活性成份是以不溶性顆粒懸浮于液體中,需經(jīng)體內(nèi)釋放、溶出過程,所以應(yīng)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)?？诜閯?，假如乳化技術(shù)等原因造成產(chǎn)品吸收和體內(nèi)分布改變，應(yīng)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。243.3口服緩控釋制劑因?yàn)榫忈?、控釋制劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制難度較大，處方工藝等變更對產(chǎn)品釋放吸收影響通常較一般制劑顯著，必需進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)并證實(shí)其緩控釋特征，通常應(yīng)在單次給藥和數(shù)次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)兩種條件下進(jìn)行。3.4復(fù)方制劑多個(gè)活性成份復(fù)方制劑，因?yàn)楦鱾€(gè)成份理化性質(zhì)不一樣，處方工藝對各成份釋放影響也可能不一樣，所以不能確保一個(gè)成份體內(nèi)釋放吸收行為能夠提醒其它成份體內(nèi)行為，標(biāo)準(zhǔn)上應(yīng)證實(shí)每一個(gè)活性成份生物等效性，對其中每個(gè)活性成份生物等效性試驗(yàn)要求應(yīng)同單方制劑。（二）注射給藥制劑1、有效性研究注射劑通常包含靜脈給藥、皮下給藥和肌肉給藥等。因?yàn)樵擃愔苿┩ǔＲ匀芤籂顟B(tài)給藥，不存在活性成份從制劑中釋放溶出過程，也不需經(jīng)過復(fù)雜胃腸道環(huán)境吸收，通常無須經(jīng)過考察藥品活性成份釋放和吸收過程來驗(yàn)證其有效性。對于一些注射劑，如采取了可能對活性成份吸收產(chǎn)生影響輔料或影響活性成份轉(zhuǎn)運(yùn)、分布等制劑技術(shù)，則需要進(jìn)行主藥釋放吸收行為考察。2、安全性研究注射劑安全性影響原因關(guān)鍵來自兩方面：（1）原料藥25注射劑原料藥質(zhì)量往往直接影響制劑安全性。原料藥質(zhì)量對產(chǎn)品安全性影響關(guān)鍵起源于其中所含雜質(zhì)，通常應(yīng)確保研制產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量和已上市產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量一致，和已上市產(chǎn)品所用原料藥相比，研制產(chǎn)品所用原料藥中雜質(zhì)種類不得更多、含量不得更高，不然應(yīng)進(jìn)行對應(yīng)非臨床和臨床研究以驗(yàn)證產(chǎn)品安全性。（2）制劑制劑中所采取多種輔料如金屬絡(luò)合劑、抗氧劑、助溶劑、抑菌劑等和制劑理化性質(zhì)如pH值、滲透壓等可能造成安全性問題。輔料均應(yīng)為可供注射路徑給藥輔料，不然應(yīng)有該輔料安全性試驗(yàn)或文件資料支持其注射給藥路徑；輔料量應(yīng)在常規(guī)用量范圍，超出常規(guī)用量使用輔料，應(yīng)有相關(guān)安全性文件資料或試驗(yàn)資料以支持其用量。3、不一樣類型注射劑研究要求3.1注射用無菌粉針、注射液、大輸液注射用無菌粉針等直接以水性溶液進(jìn)入體內(nèi)注射劑，因其活性成分已充足溶解，直接吸收進(jìn)入血液，所以無須考察藥品釋放溶出行為，關(guān)鍵對其原料藥和輔料安全性給關(guān)注。如研制產(chǎn)品處方工藝和已上市產(chǎn)品一致，而且原料藥質(zhì)量、輔料規(guī)格和質(zhì)量也一致，通?？刹灰筮M(jìn)行非臨床研究和臨床研究。如研制產(chǎn)品處方工藝和已上市產(chǎn)品不一致，但原料藥質(zhì)量一致，所用輔料均為注射制劑常見輔料，其用量在常規(guī)用量范圍內(nèi)，制劑工藝為常規(guī)工藝，通常認(rèn)為對研制產(chǎn)品安全性影響較少。但因?yàn)椴荒芘懦o料和輔料之間、輔料和主藥之間存在相互作用，需進(jìn)行對應(yīng)非臨26床安全性研究，關(guān)鍵包含動(dòng)物全身過敏試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)及局部刺激試驗(yàn)等。假如研制產(chǎn)品使用輔料非注射制劑常見輔料，或其用量超出常規(guī)用量范圍，或制備工藝為特殊工藝，為驗(yàn)證處方工藝對產(chǎn)品安全性影響，需優(yōu)異行非臨床安全性研究，再進(jìn)行臨床研究。含有中藥成份注射劑，因?yàn)槠渲兄兴幊煞萁M成復(fù)雜，雜質(zhì)情況不清楚，應(yīng)參考中藥注射劑相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行對應(yīng)非臨床和臨床研究。3.2改變體內(nèi)分布代謝特殊注射劑一些可能改變藥品在體內(nèi)分布代謝特殊注射劑，如采取脂質(zhì)體技術(shù)、乳化技術(shù)、微型包囊和微型成球技術(shù)等特殊技術(shù)制備注射劑，制劑質(zhì)量和活性成份體內(nèi)行為受處方和工藝影響較大，可造成活性成分形態(tài)、粒徑大小、分布等差異，引發(fā)藥品在體內(nèi)分布和消除差異，需要進(jìn)行臨床研究以驗(yàn)證研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品臨床診療學(xué)上一致性。對于毒性較大和/或安全窗較窄藥品，若因?yàn)橘|(zhì)量差異可能引發(fā)吸收和消除發(fā)生改變，并進(jìn)而可能造成藥品安全性發(fā)生顯著改變時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行相關(guān)非臨床藥代動(dòng)力學(xué)和/或毒理研究。（三）局部給藥制劑1、有效性研究局部給藥制劑通常需要經(jīng)過藥品從制劑中釋放，隨即經(jīng)滲透吸收通過皮膚/粘膜屏障，最終抵達(dá)靶器官產(chǎn)生預(yù)期藥理作用過程，所以應(yīng)經(jīng)過考察其活性成份釋放吸收行為驗(yàn)證產(chǎn)品有效性。影響活性成份釋放吸收原因包含和藥品活性成份相關(guān)原因和制27劑相關(guān)原因。需要考慮藥品活性成份能否在局部從制劑中釋放溶出，尤其應(yīng)關(guān)注活性成份粒徑分布、處方中所用促滲劑、表面活性劑及基質(zhì)成份和數(shù)量等直接影響到藥品滲透吸收原因。2、安全性研究因?yàn)榫植坑盟幒蟪霈F(xiàn)局部刺激性和/或過敏性能顯著改變藥品滲透經(jīng)過皮膚/粘膜屏障能力進(jìn)而可能造成藥品安全有效性發(fā)生改變，所以局部給藥制劑通常要求進(jìn)行非臨床局部安全性試驗(yàn)研究。對于經(jīng)皮膚和粘膜給藥等制劑還應(yīng)考察其過敏性。當(dāng)已經(jīng)進(jìn)行安全性試驗(yàn)研究結(jié)果提醒藥品含有一定毒性時(shí)，應(yīng)和已上市產(chǎn)品進(jìn)行安全性對比研究。具體技術(shù)要求可參見《化學(xué)藥品刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》。對局部過量吸收可能造成系統(tǒng)毒性局部起效藥品，如一些系統(tǒng)毒性大藥品（如維A酸和高效皮質(zhì)類固醇等），還應(yīng)進(jìn)行全身暴露量研究?？山?jīng)過測定血、血漿和/或尿中藥品濃度等方法來考察該制劑全身吸收帶來安全性問題。3、不一樣類型局部用制劑研究要求局部給藥制劑種類繁多，其給藥路徑包含皮膚、鼻、口腔、眼、直腸、陰道等，其劑型類型有溶液制劑、半固體制劑和固體制劑等。對其安全性和有效性驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合給藥部位、劑型和釋藥機(jī)制等綜合考慮。通常將局部給藥制劑按作用方法不一樣，分為局部吸收產(chǎn)生全身療效和僅在局部發(fā)揮作用兩類。283.1產(chǎn)生全身療效制劑通常應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物局部刺激性和/或過敏性試驗(yàn)研究，并以已上市產(chǎn)品為參比制劑，以藥代參數(shù)為指標(biāo)進(jìn)行人體生物等效性研究，同時(shí)注意觀察藥品可能引發(fā)局部和全身不良反應(yīng)。3.2產(chǎn)生局部療效制劑處方工藝和已上市產(chǎn)品完全一致研制產(chǎn)品，通?？刹贿M(jìn)行局部刺激性和/或過敏性試驗(yàn)研究和臨床研究。處方工藝和已上市產(chǎn)品不一致研制產(chǎn)品，如有證據(jù)（人體藥效學(xué)研究、體外釋放或局部吸收試驗(yàn)等）證實(shí)該差異不影響藥品安全有效性，可僅進(jìn)行局部刺激性和/或過敏性試驗(yàn)研究，不須進(jìn)行臨床研究。如難以證實(shí)處方工藝之間差異不影響藥品安全有效性，應(yīng)進(jìn)行局部刺激性和/或過敏性試驗(yàn)研究及臨床研究。五、參考文件1.FDAGuidanceforindustryANDAs:impuritiesindrugsubstances,Nov.19992.FDAGuidanceforindustryCourtdecisions,ANDAsapprovals,and180-dayexclusivityundertheHatch-Waxmanamendmentstothefederalfood,drug,andcosmeticact.Mar.3.FDAGuidanceforindustry180-dayexclusivitywhenmultipleANDAsaresubmittedonthesameday.July294.FDAGuidanceforindustryListeddrugs,30-monthstays,andapprovalofANDAsand505(b)(2)applicationsunderHatch-Waxman,asamendedbytheMedicareprescriptiondrug,improvement,andmodernizationactof,QuestionsandanswersOct.(Draftguidance)5.FDAGuidanceforindustrybioavailabilityandbioequivalencestudiesfororallyadministereddrugproducts-generalconsiderations,March.6.FDAGuidanceforindustryextendedreleaseoraldosageforms:development,evaluation,andapplicationofinvitro/invivocorrelation,Sep1997.7.FDAGuidanceforindustryTopicaldermatologicaldrugproductNDAsandANDAs-invivobioavailabilityandbioequivalence,invitrorelease,andassociatedstudies,June1998.(Draftguidance)8.EMEANotesforguidanceontheinvestigationofbioavailabilityandbioequivalence.July.9.MALAYSIATheconductofbioavailabilityandbioequivalencestudies.Sep.10.MHWGuidelineforbioequivalencestudiesofgenericsproducts,Dec1997.11.RogerL.Williams,Mdetal,Equivalenceapproaches,ClinPharmacolTher;72:229-3730六、已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)起草說明（一）背景資料1、“已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”這一概念是中國曾經(jīng)使用“仿制藥”概念延伸和擴(kuò)展?！端幤纷怨芾泶胧罚ㄔ囆校┫鄬τ谝郧啊缎滤帉徟胧房s小了新藥定義范圍，對應(yīng)擴(kuò)大了“已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”定義范圍。中國于1999年頒布《仿制藥品審批措施》中要求“仿制藥品系指仿制國家已同意正式生產(chǎn)、并收載于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（包含《中國生物制品規(guī)程》）品種。年頒布《藥品注冊管理措施》（試行）中要求“已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請，是指生產(chǎn)國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請”，同時(shí)要求國家藥品標(biāo)準(zhǔn)包含國家藥品監(jiān)督管理局頒布《中國藥典》、藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和其它藥品標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)椤耙呀?jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”定義擴(kuò)展，其研究思緒、方法和原“仿制藥”有所不一樣。本指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)是在對原“仿制藥”研究通常技術(shù)要求進(jìn)行總結(jié)、分析基礎(chǔ)上，針對現(xiàn)在中國“已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”研究和評價(jià)中碰到具體問題，經(jīng)過系統(tǒng)整理和分析而形成對于“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”研究通常思緒和標(biāo)準(zhǔn)。2、部分藥品注冊申請人對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)在認(rèn)識(shí)上還存在部分誤區(qū)，認(rèn)為這類品種研究較為簡單，造成研究內(nèi)容不夠完整、系統(tǒng)，未能經(jīng)過系統(tǒng)研究真正揭示藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控31性和相互之間聯(lián)絡(luò)，從而給臨床使用帶來安全性和有效性方面隱患?，F(xiàn)在，在已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品開發(fā)中關(guān)鍵存在以下問題：---在立項(xiàng)上缺乏對于已上市產(chǎn)品全方面了解。已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品，是正在或曾經(jīng)在中國上市藥品。因?yàn)闅v史不足，其中部分，在藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性等方面研究工作和現(xiàn)在藥品注冊要求有一定差距，存在一些問題。部分已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請人在立項(xiàng)時(shí)，缺乏對于已上市產(chǎn)品全方面了解，所以缺乏有針對性研究工作以填補(bǔ)不足，未能有效處理問題，以至陷于低水平反復(fù)泥潭。同時(shí)，因?yàn)樗幤犯聯(lián)Q代，部分已上市產(chǎn)品已經(jīng)或逐步被安全性、有效性愈加好藥品所替換；部分藥品供給已經(jīng)大于需求，市場競爭激烈。在立項(xiàng)時(shí)不進(jìn)行充足調(diào)研，盲目進(jìn)行仿制開發(fā)，造成資源極大浪費(fèi)。另外，已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品需要和已上市產(chǎn)品質(zhì)量相當(dāng)，生物等效。因?yàn)橐焉鲜挟a(chǎn)品存在質(zhì)量參差不齊實(shí)際情況，不加調(diào)研隨意選擇質(zhì)量控制研究、生物等效性研究對照藥，造成部分研究結(jié)果難以評價(jià)。---質(zhì)量控制研究工作不夠系統(tǒng)，不能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。部分藥品注冊申請人在已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)中，不顧本身產(chǎn)品特點(diǎn)，不進(jìn)行系統(tǒng)、完整質(zhì)量控制研究包含部分驗(yàn)證性工作，不愿依據(jù)本身產(chǎn)品特點(diǎn)制訂切實(shí)可行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盲目照搬國家標(biāo)準(zhǔn)，造成不能很好控制產(chǎn)品質(zhì)量。---盲目減免非臨床試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)工作機(jī)械了解已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品減免非臨床試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)問題，不能依據(jù)產(chǎn)品評價(jià)需要進(jìn)行必需安全性、有效性驗(yàn)證。因?yàn)闊o法取得已32上市產(chǎn)品原料藥制備工藝、制劑