膿毒癥多中心臨床研究匯報

氫溴酸山莨菪堿注射液用于膿毒癥的有效性和安全性：前瞻性、開放、隨機、對照、多中心臨床研究呼吸與危重癥醫(yī)學科本院PI：XX

匯報時間：2023年X月XX日目錄contentsPART02PART03PART04研究方案及實施操作細則研究團隊分工病例報告表試驗藥品簡介及ADR防控PART01Part.1研究方案及實施操作細則基本信息項目組長單位XX課題負責人XXX項目性質(zhì)XX項目類型XX倫理批件號XX申辦單位XX合同研究組織（CRO）XXX項目時間XX基本信息組長單位XX基本信息√干預性研究

觀察性研究

診斷性研究

高風險研究

中等風險研究

√低風險研究

項目總?cè)虢M例數(shù)：240例

本機構計劃入組例數(shù)：10例

研究經(jīng)費來源√橫向經(jīng)費

縱向經(jīng)費

無任何經(jīng)費資助

觀察費：300元/例

使用藥品/器械基本信息基本信息藥品/器械信息項目使用藥品名稱：氫溴酸山莨菪堿注射液藥品規(guī)格：1ml：10mg藥品單價：50.16元/支藥品/器械是否獲得上市銷售批準文號：

是

否

預計使用藥品/器械數(shù)量：100支預計使用藥品/器械數(shù)量：藥品/器械是否免費向受試者提供：

是

√否研究背景BADC最根本的病理生理改變：微循環(huán)的功能障礙3膿毒癥：全球超1900萬，其中600萬死亡，病死率超1/41；中國2020年ICU膿毒癥的發(fā)病率為20.6%。90d內(nèi)死亡率為35.5%6。經(jīng)濟負擔：通常需要長期醫(yī)療維持2，給社會造成了嚴重的公共衛(wèi)生負擔。治療總目標：改善氧利用障礙及微循環(huán)，恢復內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定31.中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會,中國研究型醫(yī)院學會休克與膿毒癥專業(yè)委員會,于學忠,等.中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)[J].臨床急診雜志,2018(9):567-588.2.

CuschieriJ,JohnsonJL,SperryJ,etal.Benchmarkingoutcomesinthecriticallyinjuredtraumapatientandtheeffectofimplementingstandardoperatingprocedures[J].AnnSurg,2012,255(5):993-9.

3.中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.急性循環(huán)衰竭中國急診臨床實踐專家共識[J].中華急診醫(yī)學雜志,2016,25(2):146-152.6.XieJ,WangH,KangY,etal.TheEpidemiologyofSepsisinChineseICUs:ANationalCross-SectionalSurvey[J].CritCareMed,2020,48(3):e209-e218.試驗藥品治療價值：解除微血管痙攣、改善微循環(huán)障礙；減少多種炎性介質(zhì)釋放；降低內(nèi)毒素水平；細胞膜保護作用；抗氧化損傷。臨床實踐：休克早期使用山莨菪堿，血壓穩(wěn)步上升或先略有下降再穩(wěn)步上升，而且上升后不易再下降。待驗證：用藥時機、劑量以及預后影響等多方面的問題仍需大量研究去探討和證實。試驗藥品氫溴酸山莨菪堿注射液化學結(jié)構式研究設計研究目的：觀察氫溴酸山莨菪堿注射液對膿毒癥的有效性、作用特點和安全性，為其合理用藥提供科學依據(jù)。研究方法：采用前瞻性、隨機、開放、對照、多中心臨床試驗設計方法。由統(tǒng)計師采用SAS軟件包生成隨機表，每位受試者入組時會分配一個編號，按照編號受試者進入到相應的處理組。研究設計樣本量總樣本量擬240例，試驗組和對照組各120例本中心擬承擔10例，試驗組:對照組=5:5研究藥物氫溴酸山莨菪堿注射液，規(guī)格：1ml:10mg/支，成都第一制藥有限公司生產(chǎn)研究對象膿毒癥患者診斷標準膿毒癥（休克）診斷流程（Sepsis3.0指南）膿毒癥（qSOFA≥2）：1.呼吸頻率≥22次/min；2.意識：改變3.收縮壓≤100mmHg膿毒性休克：1.持續(xù)性低血壓：在充分容量復蘇后仍需血管收縮藥以維持平均動脈壓≥65mmHg（1mmHg=0.133kPa）或動脈收縮壓低于基礎水平40%；2.血乳酸升高：血清乳酸濃度>2mmol/L目標人群臨床診斷為膿毒癥（感染+SOFA評分≥2分）[含膿毒性休克（充分容量復蘇后仍需血管收縮藥以維持平均動脈壓≥65mmHg，乳酸>2mmol/L）]；年齡≥18歲，性別不限；取得病人或監(jiān)護人的知情同意并簽字。納入標準：預后惡劣，如特重型顱腦損傷、心肺復蘇術后、惡性腫瘤晚期、嚴重慢性各系統(tǒng)疾患者；排除免疫抑制患者，排除持續(xù)使用免疫抑制劑患者；排除粒細胞缺乏癥患者；排除顱內(nèi)壓增高、腦出血急性期及青光眼患者；過敏體質(zhì)，有藥物、食物過敏史或已知對本藥組成成分過敏者；妊娠或有妊娠計劃，哺乳期婦女；近3個月參加過其它臨床試驗者；有精神類疾患不能配合正常試驗流程者；研究者認為不宜入選的其他原因。排除標準：目標人群治療方案試驗組：氫溴酸山莨菪堿注射液+常規(guī)治療。對照組：常規(guī)治療。常規(guī)治療，參考臨床指南或?qū)＜夜沧R，依從膿毒癥集束化治療：包括早期抗生素應用，液體復蘇、血管活性藥物使用，器官支持治療等。治療方案氫溴酸山莨菪堿用藥原則：病情嚴重者耐受量大，病情輕者耐受量小。休克嚴重者（DIC、MOF、合并癥多）耐受量大，急性病、病情較輕、未昏迷者耐受小。根據(jù)既往文獻記錄，使用氫溴酸山莨菪堿后患者病情改善最短時間為3h，最長為52小時15分鐘。因此山莨菪堿的用量需要根據(jù)病情輕重及休克發(fā)展階段確定，建議：（1）膿毒癥：氫溴酸山莨菪堿注射液，20-40mg，bid，靜脈滴注，連續(xù)使用7d；7d后，根據(jù)患者病情進展，酌情使用；（2）膿毒性休克：每天總劑量1.2~4.0mg/（kg?d）。療程：達到初始復蘇目標(MAP≥65mmHg，乳酸≤2mmol/L)后，調(diào)整為20-40mg，bid，靜脈滴注，連續(xù)使用7d；7d后，根據(jù)患者病情進展，酌情使用。（詳見后頁）

治療方案氫溴酸山莨菪堿用藥原則：膿毒性休克用藥：建議方法1：參考說明書，依病情決定劑量，成人靜注每次10-40mg，每隔10-30分鐘重復給藥，也可將本品5-10mg加于生理鹽水或5%葡萄糖液250ml中靜脈滴注，隨病情好轉(zhuǎn)延長給藥時間，直至停藥，情況無好轉(zhuǎn)可酌情加量。最大劑量每天240mg。建議方法2：確認膿毒性休克后，在3分鐘內(nèi)給予10-40mg氫溴酸山莨菪堿靜脈推注，緊接著在3個小時內(nèi)微量泵泵入20-60mg（可給予生理鹽水稀釋，泵速2-5ml/h），之后在21小時內(nèi)微量泵恒速泵入20-80mg（可給予生理鹽水稀釋，泵速2-5ml/h）。24h后根據(jù)患者休克糾正情況給藥：患者病情好轉(zhuǎn)，給予穩(wěn)態(tài)維持劑量，10-40mg，bid，靜脈滴注?；颊卟∏槲匆姾棉D(zhuǎn)或加重，采用第一天給藥或加量。最大劑量每天240mg。停藥指征：休克好轉(zhuǎn)，包括升壓藥物停止使用，乳酸水平好轉(zhuǎn)，同時可結(jié)合臨床判斷；出現(xiàn)不可耐受并發(fā)癥，包括精神狀態(tài)異常等；患者轉(zhuǎn)科或死亡。合并用藥允許膿毒癥集束化治療：包括早期抗生素應用，液體復蘇、血管活性藥物使用，器官支持治療等。禁用阿托品同為膽堿能受體阻滯藥物，治療過程中需排除。評價指標1.主要結(jié)局事件遠期指標：28天全因死亡率2.主要觀察指標7天患者情況：全因死亡率、在ICU的患者比例重癥監(jiān)護室的停留時間患者住院時間毛細血管再充盈時間：0、12h、24h、48h、72h進行測定24小時乳酸清除率：乳酸（Lac）分別在0、12h、24h進行測定各項評分（GCS、APACHEII、SOFA）分別在0、24h、48h、7d進行測定呼吸機、腎臟替代治療的使用天數(shù)膿毒癥進展為膿毒性休克的轉(zhuǎn)化率一般情況（心率、體溫、血壓）：分別在0、12h、24h、48h、72h進行測定血管活性藥（去甲腎上腺素、多巴胺）使用情況：使用天數(shù)和劑量評價指標次要觀察指標中心靜脈壓：分別在0h、12h、24h、48h、72h進行測定；舌下微循環(huán)監(jiān)測：至少3個部位的微循環(huán)視頻，總血管密度（TVD）、灌注血管密度（PVD）、灌注血管比例（PPV）、微血管流動指數(shù)（MFI），在0h、12h、24h、48h測定；炎性指標（IL-6、IL-10）：分別在0，24h，48h，72h進行測定；平均動脈壓（MAP）：分別在0h、12h、24h、48h、72h進行測定；中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）：分別在0h、12h、24h、48h、72h進行測定；血常規(guī)（WBC、NE、LY、HCT、PLT）、血氣（酸堿度、氧分壓、二氧化碳分壓、堿剩余、氧合指數(shù)）、腎功能（BUN、Cr）、腦鈉尿肽（BNP）、感染指標（PCT）、肝臟（AST、GGT、ALP、DBiL、GLU、ALB）、心臟指標（Myo、CTNI、CK-MB)、電解質(zhì)（K、Na、Ca、Mg）、凝血（INR、TT、APTT、fbg、D-Dimer）分別在0，24h，48h，72h進行測定；病原學結(jié)果：感染部位，抗生素種類，使用時間，使用劑量。評價指標4.安全性指標①不良事件；②實驗室各項指標治療前后異常變化：血常規(guī)（RBC、WBC、HGB、PLT）、肝功能（ALT、AST、TBil、ALP、GGT）、腎功能（BUN、Cr）；注：由于該適應癥本身會造成以上實驗室檢查指標的異常，治療前后的結(jié)果及變化僅作為參考，不作為氫溴酸山莨菪堿注射液安全性評價的標準。③心電圖。AE及SAE試驗藥物說明書中的不良反應部分描述如下：可有口干、頭昏、面紅、瞳孔散大、尿失禁、疲乏等偶有暫時性黃疸、意識模糊、減藥或停藥后可自行消失年齡>80歲者，偶有出現(xiàn)譫妄、話多等，減藥或停藥后可自行消失所有AE/SAE均如實填寫：一旦發(fā)生SAE，24h上報CRO、企業(yè)，由企業(yè)上報到國家不良反應監(jiān)測中心，并由牽頭單位/CRO同步到其他參研單位不良事件原始記錄應涵蓋如下內(nèi)容：

不良事件的描述：發(fā)生時間、終止時間、疾病程度、發(fā)作特點（頻度）、是否需要治療、研究者判斷是否與研究藥物有關研究流程研究流程圖注：“●”為必須完成項目，“◎”為選擇性完成項目。Part.2研究者團隊成員及分工授權分工表紙質(zhì)版中心留存電子版反饋CRO授權任務項：A.項目總負責；B.獲取受試者知情同意；C.執(zhí)行患者篩選/入組；D.收集患者醫(yī)療文件/研究數(shù)據(jù)；E.執(zhí)行體格檢查；F.做出研究相關決定及評估檢查（包含實驗室）結(jié)果；G.（電子）病例報告表數(shù)據(jù)錄入/改正；H.（電子）病例報告表簽字；I.和倫理委員會、GCP中心的溝通；J.試驗藥品的分發(fā)、清點、保存；K.不良事件/嚴重不良事件的評估及上報；L.研究文件管理、核對；M.患者醫(yī)療護理；N.對受試者的訪視工作；O.質(zhì)控。（可根據(jù)研究團隊實際情況選擇確定）研究者職責根據(jù)臨床試驗方案與法規(guī)的要求嚴格篩選受試者；告知知情，獲取受試者知情并簽署《知情同意書》；受試者管理，根據(jù)實際診療情況及方案要求完成7次訪視；

（完善《篩選入選登記表》、《受試者身份鑒別代碼表》、《完成實驗受試者編碼目錄》）根據(jù)訪視內(nèi)容及原始診療記錄，完善病例報告表（CRF）；不良事件及嚴重不良事件處理及報告；研究文件管理；確保數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法。知情同意研究者告知知情，獲取受試者或其法定代理人知情并簽署《知情同意書》；《知情同意書》一式兩份，研究者與受試者各留存一份；若受試者中途退出、需在知情同意書上寫明原因并簽字確認。中心留存受試者管理《受試者篩選入選登記表》填寫模板所有談過知情的患者無論是否入組都需錄入此表；每頁記錄完成，需由研究者/被授權人員簽字確認；保密文件，由研究者、CRC或指定的文件管理者妥善保存。受試者姓名縮寫填寫方法兩字姓名按每個字前兩個字母填寫（張三，ZHSA）；三字姓名按每個字首個字母和第三個字的第二個字母填寫(趙明明，ZMMI)；四字姓名按每個字首字母填寫（司徒曉雯，STXW）；不足四個字母的空格用橫線填寫（王曉娥，WXE-）。平時電子版記錄即可，便于受試者管理；研究結(jié)束或需要時打印，被授權者簽字，原件中心留存；復印件、電子文檔后期反饋數(shù)據(jù)管理中心。受試者管理《受試者身份鑒別代碼表》填寫模板記錄進行了實驗有關步驟的所有受試者，無論是否完成整個試驗；每頁記錄完成，需由研究者簽字確認；保密文件，由研究者、CRC或指定的文件管理者妥善保存。平時電子版記錄，便于受試者管理；研究結(jié)束或需要時打印，研究者簽字，原件中心留存。受試者管理《完成試驗受試者編碼目錄》填寫模板將完成試驗或中途退出受試者信息錄入此表；退出者請在備注一欄中注明原因；每頁記錄完成，需由研究者簽字確認；保密文件，由研究者、CRC或指定的文件管理者妥善保存。平時電子版記錄即可，便于受試者管理；研究結(jié)束或需要時打印，研究者簽字，原件中心留存；復印件、電子文檔后期反饋數(shù)據(jù)管理中心。CRF填寫CRF填寫前請仔細閱讀填表說明；填寫字跡清晰、好辨認；不能出現(xiàn)空格(NA/ND/UK)；中途修改請用一條線劃去，需能看清原文，簽名、修改日期及原因；□內(nèi)用“×”標注；表內(nèi)有“_____”的地方，請直接用漢字或數(shù)據(jù)描述；完成所有內(nèi)容填寫后，研究者、監(jiān)查員、需在P24簽名。成員職責研究護士主要職責受試者醫(yī)療護理；試驗藥物醫(yī)囑只能由研究護士執(zhí)行。藥品管理員主要職責試驗藥品管理：包括分發(fā)、清點、保存、交接等，并記錄藥品管理相關表格。試驗藥品存儲條件：遮光、密封保存；陰涼，常溫（10-30℃），濕度（45%-75%）。Part.3病例報告表一般情況用藥記錄試驗總結(jié)簡化CRFPart.4試驗藥品簡介及注意事項試驗藥品中國醫(yī)學科學院藥物研究所牽頭，集合多名中國工程院院士研發(fā)的原創(chuàng)化藥榮獲首屆全國科學大會獎、國家發(fā)明二等獎、衛(wèi)生部全國醫(yī)藥衛(wèi)生科技成果優(yōu)秀獎藥品名稱：氫溴酸山莨菪堿注射液成份：本品主要成分為氫溴酸山莨菪堿，其化學名稱為茄科植物山莨菪ScopoliatangguticaMaxim根中提取到的一種生物堿的氫溴酸鹽。適應癥：用于感染中毒性休克、解救有機磷農(nóng)藥中毒、緩解平滑肌痙攣、眩暈癥。規(guī)格：1ml:10mg藥理作用[1]XiaoQD,HuanL,YongHY,etal.AnisodamineHydrobromideProtectsGlycocalyxandAgainsttheLipopolysaccharide-InducedIncreasesinMicrovascularEndothelialLayerPermeabilityandNitricOxideProduction[J].CardiovascularEngineeringandTechnology,2020[2]GuoH,LorenzR,VanhoutteP.Anisodamineantagonizesacetylcholine-inducedinhibitionofadrenergicneurotransmissioninthecaninesaphenousvein.[J].ChineseMedicalSciencesJo