線粒體基因突變糖尿病 2020

線粒體基因突變糖尿病——JNM病史摘要男，28歲主訴：多飲、多尿伴消瘦1年余，乏力2月余“達美康緩釋片”控制血糖3個月后血糖又升高體重下降約5kg，2個月前出現(xiàn)乏力查體：雙耳聽力下降，身高165cm，體重50kg，BMI17.5kg/m2神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性媽媽、妹妹均有糖尿病且聽力下降，患者兒童期即有聽力減退可能的診斷1型糖尿病亞型（LADA）？起病年齡輕，BMI偏低，口服降糖藥半年內(nèi)失效2型糖尿?。科鸩〉妄g化趨勢，血糖長期升高或控制欠佳出現(xiàn)“三多一少”，高血糖導(dǎo)致突發(fā)性耳聾不罕見，磺脲類藥物繼發(fā)失效，有家族史特殊類型糖尿病？聽力下降，有家族史治療經(jīng)過

入院后予胰島素泵控制血糖；靜脈甲強龍40mg稀釋后靜滴；住院第三天上午查房時突發(fā)癲癇2次，間隔約20分鐘，第二次強直陣攣發(fā)作5min后予靜脈安定5mg后緩解當(dāng)日下午轉(zhuǎn)上海瑞金醫(yī)院實驗室檢查糖化血紅蛋白A1c10.3%空腹血糖8.3mmol/L，2h饅頭餐后血糖13.6mmol/L胰島素（空腹/0.5h/1h/2h）：5.1/10.0/20.31/18.34μU/mlC肽（空腹/0.5h/1h/2h）：0.58/0.63/1.01/1.33nmol/LT1DM自身抗體：IAA、ICA、GAD等均陰性尿酮體陰性，尿糖+，血乳酸1.7mmol/L（1.0-2.5mmol/L）甲狀腺功能、血常規(guī)、體液免疫、凝血功能、肝腎功能均無殊輔助檢查雙耳高頻神經(jīng)性耳聾；眼底未見視網(wǎng)膜病變；腹部超聲無殊；入院次日頭顱CT：雙側(cè)顳葉低密度影，右側(cè)顳頂葉皮髓界限模糊，雙側(cè)小腦半球可疑低密度影，建議MR。糖尿病分型分析1型糖尿病亞型（LADA）患者有家族史，雙耳聽力下降，自身抗體陰性，基因檢測2型糖尿病口服降糖藥短期內(nèi)失效，內(nèi)源性胰島素缺乏，雙耳高頻聽力下降發(fā)生于糖尿病之前特殊類型糖尿病年輕起病，消瘦，口服降糖藥短期內(nèi)失效，家族史（糖尿病、聽力下降），乏力，癲癇——MODY？線粒體糖尿??？青年人中的成年發(fā)病型糖尿病MODYMODY的特點1.診斷糖尿病時年齡小于25歲2.至少五年內(nèi)不需要用胰島素3.無酮癥傾向4.空腹血清C肽大于等于0.3nmol/L,葡萄糖刺激后大于等于0.6nmlol/L5.有3代或3代以上常染色體顯性遺傳史線粒體基因突變糖尿病臨床特點：母系遺傳。即家族內(nèi)女性患者的子女均可能得病，而男性患者的子女均不得??；發(fā)病早，β細胞功能逐漸減退，自身抗體陰性常伴神經(jīng)性耳聾，或伴其他神經(jīng)肌肉表現(xiàn)，如如視網(wǎng)膜、造血系統(tǒng)的損害線粒體糖尿病對系統(tǒng)的損害神經(jīng)系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)有：眼外肌麻痹、中青年人卒中、癲癇發(fā)作、肌陣攣、視神經(jīng)病、肌病、神經(jīng)性耳聾、共濟失調(diào)、癡呆、周圍神經(jīng)病、肌張力障礙、腦脊液蛋白升高等。其它系統(tǒng)損害表現(xiàn)為：心臟傳導(dǎo)阻滯、心肌病、母系遺傳糖尿病、身材矮小、甲狀腺功能低下、視網(wǎng)膜色素變性、白內(nèi)障、乳酸酸中毒、近端腎小管功能缺陷、腎小球疾病、肝病、小腸假性梗阻、發(fā)作性嘔吐、全血細胞減少、胰腺功能失調(diào)及精神性疾病(特別是抑郁)、腫瘤等。診斷依據(jù)母系遺傳家族史，母親、妹妹均有糖尿病，聽力下降雙側(cè)高頻神經(jīng)性耳聾，需進一步行電測聽非肥胖，BMI很低起病年齡輕（一般＜45歲）胰島細胞分泌功能空腹較低，高峰延遲，口服降糖部分有效可能合并其他系統(tǒng)疾?。喝缟窠?jīng)肌肉病變、腦?。X萎縮，蒼白球鈣化等），視網(wǎng)膜色素變性、心肌病變等。線粒體基因突變糖尿病由線粒體ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）３２４３Ａ-Ｇ突變引起的一個母系遺傳糖尿病伴神經(jīng)性耳聾家系ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）３２４３Ａ-Ｇ是目前國際上唯一公認的線粒體糖尿病致病點突變該突變在有糖尿病家族史、發(fā)病早（≤４５歲）、體型非肥胖、口服降糖藥失效的糖尿病人群中占２．５％～１１．１％，在２型糖尿病患者中占１．６９％。發(fā)病機制——mtDNA損害胰島的機制胰島素分泌減少：突變引起氧化磷酸化蛋白合成受阻引起ＡＴＰ合成下降，影響能量代謝與胰島素分泌的生物耦聯(lián)機制，導(dǎo)致胰島素分泌減少胰島細胞程序性死亡：突變的線粒體內(nèi)氧自由基和超氧化物歧化酶增多由于存在雜胞質(zhì)性，該型突變臨床表現(xiàn)也具有異質(zhì)性，并非所有成員均出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，這是線粒體遺傳病的特征之一——閾值效應(yīng)，即突變線粒體ＤＮＡ積累到一定程度才會表現(xiàn)臨床癥狀。

耳聾特征和機制可發(fā)生于DM之前或之后，高頻聽力損害為主，通常雙側(cè)性耳聾嚴重程度與DM不相關(guān)，隨增齡進行性下降可能的機制：突變的mtDNA在內(nèi)耳毛細胞累積到一定程度，野生型mtDNA產(chǎn)生的ATP失代償，毛細胞能源減少，耳蝸內(nèi)離子失衡，神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致聽力下降。嚴重時，毛細胞死亡，聽力逐漸喪失mtDNA突變累積的其他系統(tǒng)神經(jīng)肌肉3243點突變最早見于MELAS患者：線粒體腦肌病、乳酸性酸中毒、中風(fēng)樣發(fā)作MELAS：20%有DM，臨床特征：矮小、弱智、神經(jīng)性耳聾、陣發(fā)性嘔吐、癲癇樣發(fā)作、反復(fù)中風(fēng)樣發(fā)作頭顱CT：雙側(cè)基底節(jié)鈣化、腦萎縮、腦室擴大、血乳酸濃度升高、肌電圖呈肌源性損害心臟受累：擴張性、肥厚性心肌病、傳導(dǎo)阻滯、心衰不典型色素性視網(wǎng)膜病變內(nèi)分泌系統(tǒng)：甲狀腺功能異常、低鈣血癥、性腺功能減退、GH缺乏其他：腎病、酒后潮紅、胰島素誘發(fā)水腫、反復(fù)自發(fā)性流產(chǎn)、胃腸道功能失調(diào)等后續(xù)該患者在瑞金醫(yī)院基因檢測證實線粒體基因突變糖尿病結(jié)合頭顱MR和肌肉活檢，考慮線粒體腦肌?。∕ELAS）可能治療上早期可使用磺脲類藥物，晚期則需要胰島素治療，可輔以輔酶Ｑ１０（但療效不確切）治療，在改善胰島功能的同時可改善其他合并癥狀應(yīng)吸取的教訓(xùn)一般情況下，糖尿病伴耳聾，使用靜脈激素沖擊但在線粒體糖尿病患者，往往會誘發(fā)癲癇發(fā)作，應(yīng)謹慎線粒體病的所有并發(fā)癥—