血栓的藥物治療

血栓的藥物治療一、概述在生理情況下，血液中存在著凝血與抗凝血、纖溶和抗纖溶的兩對(duì)相互矛盾的系統(tǒng)，二者相互制約平衡，以保證血液在血管內(nèi)正常流動(dòng)，一旦平衡被打破，則出現(xiàn)血栓或出血現(xiàn)象。血液凝固的主要因子Ⅰ纖維蛋白原ⅩStuart-Prower因子Ⅱ凝血酶原Ⅺ血漿凝血活酶前體Ⅲ組織因子Ⅻ Hageman因子ⅣCa2+

ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子Ⅴ易變因子PK前激肽釋放酶Ⅶ穩(wěn)定因子

HMWK高分子量激肽原Ⅷ抗血友病球蛋白Ⅸ血漿凝血活酶成分

內(nèi)源性凝血系統(tǒng)ⅧⅨⅨaⅪⅪaHMWKⅫHMWKⅫaHMWKPKKaⅧa+PL+Ca2+Ca2+Ⅴa+PL+Ca2+Ⅰ’ⅩⅢⅩⅩaⅡaⅡⅠⅠ’’ⅩⅢa(可溶性)(難溶性)ⅩⅩaⅡaⅡⅠ’Ⅰ’’ⅩⅢa(可溶性)(難溶性)ⅩⅢⅤa+PL+Ca2+Ⅰ外源性凝血途徑ⅦⅢKaCa2+PLⅦaCa2+Ⅻa血栓的形成與種類

①動(dòng)脈血栓多發(fā)生在受損的內(nèi)皮表面或動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊上。

②靜脈血栓多發(fā)生在未受損傷的血管內(nèi)膜，特別是血流緩慢處，如下肢深部靜脈瓣囊處。纖溶酶原纖溶酶凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原纖維蛋白降解產(chǎn)物t-PA鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物KaⅫa尿激酶氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸(+)(+)(+)(+)(+)(-)(+)纖維蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位

二、常用藥物（一）抗凝血藥

抗凝血藥通過(guò)影響凝血因子，降低機(jī)體的凝血功能，起到預(yù)防血栓形成和防止血栓擴(kuò)大發(fā)展的作用。主要藥物有肝素、香豆素類。肝素起效快、體內(nèi)體外都抗凝；香豆素類起效慢，維持時(shí)間長(zhǎng)，僅在體內(nèi)有效，上述藥物臨床常用于靜脈血栓栓塞性疾病的防治。注射用抗凝血藥——肝素[體內(nèi)過(guò)程]肝素是高極性大分子物質(zhì)，不易透過(guò)生物膜，口服無(wú)效，臨床一般采用靜脈注射或靜脈滴注，靜脈注射后均勻分布于血漿和血細(xì)胞，經(jīng)肝代謝，幾乎全部以代謝物形式經(jīng)腎排出。常規(guī)治療量下t1/2為1----1.5小時(shí)。t1/2可因劑量增加而延長(zhǎng)。[藥理作用]

1.抗凝作用肝素在體內(nèi)、體外均有抗凝作用，靜脈注射10分鐘內(nèi)可明顯延長(zhǎng)血液凝固時(shí)間、凝血酶時(shí)間和凝血酶原時(shí)間，持續(xù)3---4小時(shí)。肝素的抗凝作用是通過(guò)抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)發(fā)揮作用的。血漿中的抗凝血酶Ⅲ可與激活的凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Xa、Ⅺa、Ka、纖溶酶等結(jié)合，并抑制這些凝血因子的功能。肝素與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合后，使抗凝血酶Ⅲ構(gòu)象發(fā)生變化，加速滅活凝血因子的速度達(dá)1000倍左右。2.降血脂3.抗炎

[臨床應(yīng)用]1．主要用于防治靜脈栓塞和肺栓塞，周圍動(dòng)脈血栓栓塞。2.用于心肌梗死急性期，不穩(wěn)定型心絞痛，或冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成型手術(shù)(PTCA)術(shù)后，預(yù)防血栓造成的栓塞。3．用于各種原因引起的彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)早期，防止凝血因子的消耗引起繼發(fā)性出血。4．心導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)、血液透析等過(guò)程均需用肝素抗凝。[用法]使用肝素時(shí)一般先用負(fù)荷量，再用維持量。成人5000—10000單位，每4—6小時(shí)一次，或5000單位為負(fù)荷量，再用10000—20000單位持續(xù)靜脈滴注24小時(shí)。[不良反應(yīng)]主要的不良反應(yīng)是易致自發(fā)性出血，表現(xiàn)為黏膜出血、關(guān)節(jié)腔積血和傷口出血。如嚴(yán)重出血可用特殊解毒劑——硫酸魚精蛋白靜脈注射，魚精蛋白因其具強(qiáng)堿性可滅活肝素，一般1.0mg的魚精蛋白可滅活100u肝素。偶有過(guò)敏反應(yīng)，如哮喘、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、蕁麻疹等。也可引起脫發(fā)和短暫的可逆性禿頭癥，長(zhǎng)期應(yīng)用易致骨質(zhì)疏松和骨折，并有短暫血小板減少癥。

[禁忌證]對(duì)肝素過(guò)敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少、紫癜、嚴(yán)重高血壓、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動(dòng)性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)及產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等。

低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）

低分子量肝素選擇性滅活凝血因子X(jué)a的活性，而對(duì)凝血酶及其他凝血因子影響較小，對(duì)血小板的影響也比肝素小，因而保持了肝素的抗凝作用卻減少了出血的危險(xiǎn)。常用的制劑有依諾肝素(enoxaparin)、替地肝素(tedelparin)等。

口服抗凝血藥——香豆素類

香豆素類為口服抗凝血藥，本類藥物均具有4-羥基香豆素的基本結(jié)構(gòu)。藥物有華法林(warfarin，芐丙酮香豆素)、雙香豆素(dicoumarol)、醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝)。[體內(nèi)過(guò)程]華法林口服后吸收快而完全，生物利用度幾乎達(dá)100％，吸收后99％與血漿蛋白結(jié)合，口服后12—24小時(shí)出現(xiàn)作用，1—3天達(dá)血藥峰濃度，t1/2為40小時(shí)，維持3～4天，主要經(jīng)肝代謝，以代謝物形式由腎排出。華法林可透過(guò)胎盤屏障，引起出血性疾病并影響胎兒骨骼正常發(fā)育。雙香豆素口服吸收慢而不規(guī)則，吸收后幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合，經(jīng)肝藥酶代謝失活后自尿排出，醋硝香豆素大部分以原形經(jīng)腎排出。[藥理作用l香豆素類藥物口服體內(nèi)有效，體外無(wú)效?？鼓龣C(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素K。維生素K環(huán)氧化物必須轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉途S生素K才能參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的γ-羧化過(guò)程，因?yàn)橹挥恤然蟮慕Y(jié)構(gòu)才是這些因子與Ca2+和磷脂膜結(jié)合的必要結(jié)構(gòu)，才能有活性，香豆素類阻止維生素K轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉?，阻礙了γ-羧化，導(dǎo)致合成只有抗原性而無(wú)活性的這些凝血因子的前體物，從而發(fā)揮抗凝血作用。

[臨床應(yīng)用]

與肝素相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如靜脈栓塞、肺栓塞、心臟瓣膜病、心瓣膜修補(bǔ)術(shù)或置換人工瓣膜，房顫，腦栓塞，心肌梗死，暫時(shí)性腦缺血發(fā)作等。特點(diǎn)是口服有效。作用時(shí)間長(zhǎng)，但起效慢，不易控制。所以防治靜脈栓塞和肺栓塞一般采用先用肝素后用香豆素類維持治療的序貫療法。華法林成人第一日l(shuí)Omg，次日起用維持量2.5—7.5mg，依據(jù)血漿凝血酶原時(shí)間調(diào)整劑量。[不良反應(yīng)]過(guò)量易致自發(fā)性出血，嚴(yán)重的可表現(xiàn)為顱內(nèi)出血，應(yīng)注意觀察。給藥2天后開始監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，控制在正常時(shí)間(12秒)的兩倍左右，在25—30秒較好，若有出血應(yīng)立即停藥并緩慢靜脈注射大量維生素K或輸血。

[藥物相互作用]1．阿司匹林、保泰松等與血漿蛋白結(jié)合率高，使血漿中游離香豆素濃度升高，增強(qiáng)抗凝活性。2．口服大量廣譜抗生素可抑制產(chǎn)生維生素K的腸道菌群，減少維生素K的形成，肝病時(shí)凝血因子合成減少，均可增強(qiáng)香豆素的作用。3．肝藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平可加速香豆素類藥物代謝從而降低抗凝作用。

枸櫞酸鈉(sodiumcitrate)為體外抗凝藥，其枸櫞酸根與Ca2+形成難解離的可溶性絡(luò)合物，使血漿中Ca2+濃度降低，發(fā)揮抗凝作用。輸血時(shí)以每100ml全血中加入2.5％枸櫞酸鈉10ml可使血液不凝固。藥理學(xué)主講教師：李晶pharmacology主講單位：吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室共計(jì)：48學(xué)時(shí)第四十八

講吉林大學(xué)遠(yuǎn)程教育(二)抗血小板藥

即抑制血小板粘附、聚集以及釋放等功能的藥物。根據(jù)作用機(jī)制可分為：⒈抑制血小板代謝的藥物⒉阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物3.

GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥⒈抑制血小板代謝的藥物血小板膜磷脂在磷脂酶A2的作用下，釋放出花生四烯酸(arachidonicacid，AA)，AA經(jīng)環(huán)氧酶作用生成PGG2、PGH2等環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物，PGG2、PGH2在血栓素合成酶(TXA2合成酶)作用下合成具有能引起血小板聚集作用的血栓素(TXA2)，因此，抑制磷脂酶A2、環(huán)氧酶和特異性抑制血栓素合成酶的藥物均可減少TXA2合成，達(dá)到預(yù)防血栓生成的作用。（1）環(huán)氧酶抑制劑阿司匹林阿司匹林進(jìn)入血小板使血小板內(nèi)的環(huán)氧酶活性中心部位絲氨酸殘基(多肽鏈530部位絲氨酸)發(fā)生不可逆的乙?；黠@抑制環(huán)氧酶，從而抑制了環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物(PGG2、PGH2)及TXA2的合成。阿司匹林在低劑量時(shí)不影響內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2，因此，小劑量阿司匹林可完全抑制TXA2而對(duì)PGI2無(wú)影響，可達(dá)到抑制血栓的作用。一次用藥后抗血小板的作用可維持4—7天。

[臨床應(yīng)用]

(1)防治心肌梗死和心絞痛(2)預(yù)防暫時(shí)性腦缺血發(fā)作(3)預(yù)防再狹窄(4)預(yù)防血栓（2）TXA2合成酶抑制劑和TXA2受體阻斷劑

利多格雷(ridogrel)是一強(qiáng)大的TXA2合成酶抑制劑和中度TXA2受體阻斷劑，由于其抑制TXA2合成酶可減少TXA2生成并使血管內(nèi)PG環(huán)氧化物堆積，而增高PGh水平，可抑制血栓生成。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可降低心肌梗死患者的再栓塞、反復(fù)心絞痛及缺血性中風(fēng)的發(fā)生率。主要用于預(yù)防急性動(dòng)脈栓塞。首次靜脈注射300mg，然后，口服300mg，2次／日，可連用14天。不良反應(yīng)較輕，有輕度胃腸反應(yīng)，易耐受。（3）增加血小板內(nèi)cAMP的藥物

雙嘧達(dá)莫(dipyridamole，潘生丁)對(duì)膠原、ADP、腎上腺素及低濃度凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用。其機(jī)制為：①抑制磷酸二酯酶，使cAMP破壞減少，cAMP含量增加；②興奮腺苷環(huán)化酶，增加血小板內(nèi)cAMP含量；③增強(qiáng)PGI2活性；④輕度抑制血小板環(huán)氧酶，使TXA2合成減少。

雙嘧達(dá)莫臨床用于心臟人工瓣膜置換者以防止血栓，使冠脈暢通。與阿司匹林或華法林合用預(yù)防心梗再發(fā)作及修復(fù)心臟瓣膜時(shí)的血栓形成。單用25--100mg／次，3次／日，與阿司匹林合用，劑量可減至每日100—200mg；深部肌內(nèi)注射或稀釋后靜脈滴注，10mg，2次／日。對(duì)少數(shù)不穩(wěn)定型心絞痛可由于舒張冠脈，產(chǎn)生“竊流”現(xiàn)象而誘發(fā)心絞痛，與華法林合用時(shí)注意監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，以避免出血。2．阻礙ADP介導(dǎo)血小板活化的藥物

噻氯匹定(ticlopidine，抵克利得)特異性的阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化，并引起不可逆的、非競(jìng)爭(zhēng)性的血小板功能的抑制。其機(jī)制主要是抑制ADP誘導(dǎo)的α顆粒分泌，還可抑制血小板膜上糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受體上與纖維蛋白原結(jié)合部位的暴露，因而抑制血小板聚集，但對(duì)GPⅡb／Ⅲa受體無(wú)直接干擾作用。噻氯匹定臨床用于預(yù)防腦中風(fēng)，心肌梗死及外周動(dòng)脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)。250mg／次，2次／日，連用7天。常見不良反應(yīng)有腹瀉，較嚴(yán)重的副作用為骨髓抑制，可出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少。用藥期間應(yīng)每2日做白細(xì)胞記數(shù)及分類檢查。還可出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢、鼻出血等，停藥即消退。

氯吡格雷(clopidogrel)作用與噻氯匹定相似，但對(duì)骨髓無(wú)毒性，不引起白細(xì)胞降低，其他不良反應(yīng)也較輕。50mg／次，3次／日，可連用14天。

3．血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受體阻斷藥

阿伯西馬(Abcimab，c7E3Fab，Reopro)為人--鼠嵌合單克隆抗體。當(dāng)血小板被各種激活劑激活后，血小板膜糖蛋白(GPⅡb／Ⅲa)受體是血小板聚集的最后途徑，GPⅡb／Ⅲa受體的配體有纖維蛋白原和vonWillebrand因子(vWF)和粘聯(lián)蛋白，纖維蛋白原和vWF與GPⅡb／Ⅲa受體結(jié)合后，血小板之間形成交叉連接引起血小板聚集，進(jìn)而形成血栓。阿伯西馬阻斷纖維蛋白原、vWF和粘聯(lián)蛋白與GPⅡb／Ⅲa受體的結(jié)合，成為比較有效的抗血小板聚集的藥物，其特異性優(yōu)于阿司匹林。

目前臨床試用于不穩(wěn)定型心絞痛、新近心肌梗死及PTCA后溶栓。不良反應(yīng)主要為出血危險(xiǎn)和血小板減少癥，偶有過(guò)敏反應(yīng)。用量：90μg／kg，靜脈注射，繼之以每分鐘1.0μg／kg靜脈滴注，持續(xù)4-12小時(shí)。（三）抗凝血酶制劑

基因重組水蛭素(recombinanthirudin，r-水蛭素)

與天然水蛭素一樣具有直接抑制凝血酶的作用，與凝血酶以1：1的比例形成緊密但非共價(jià)鍵的結(jié)合，使凝血酶的蛋白水解功能受到抑制，從而抑制纖維蛋白的聚集及凝血因子V、Ⅷ和ⅩⅢ的激活，本藥對(duì)血小板的聚集和釋放亦有抑制作用。r-水蛭素體內(nèi)體外均有效，可明顯延長(zhǎng)部分激活促凝血酶時(shí)間(APTT)。臨床主要用于急性心肌梗死，不穩(wěn)定型心絞痛，還可預(yù)防PTCA術(shù)后冠脈再狹窄。主要不良反應(yīng)為出血，特別是顱內(nèi)出血危險(xiǎn)，應(yīng)調(diào)整用藥量,使APTT控制在55～85秒，可減少出血。(四)纖維蛋白溶解藥

鏈激酶(streptokinase，SK)是一種從C族β溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種蛋白質(zhì)，本身無(wú)酶活性，但可與內(nèi)源性纖溶酶原形成復(fù)合物，引起酶構(gòu)象變化，促使纖