新版藥物臨床試驗質量管理規(guī)范解讀

《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》解讀（一）—2022.9.23—保護受試者權益和安全保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結果的科學、真實、可靠GCP核心GCP核心（宗旨、目的）

保護受試者權益的重要措施倫理審查知情同意知情同意

醫(yī)療過程中如何進行知情同意知情同意是醫(yī)療常規(guī)的操作過程藥物臨床試驗中的知情同意與醫(yī)療常規(guī)的知情同意有所不同知情同意的起源和發(fā)展

1947年《紐倫堡法典》醫(yī)學科研中的知情同意原則興起的最初標志1964年《赫爾辛基宣言》第一次明確了知情同意問題，并對“治療性研究”和“非治療性研究”規(guī)定了不同的知情同意要求1978年《貝爾蒙報告》確立了醫(yī)學科研的三大倫理原則：尊重個人、行善和公正1982年《涉及人體的生物醫(yī)學研究國際倫理指南建議》知情同意原則更加規(guī)范并更具可操作性，更有利于保護受試者的權益醫(yī)學研究中的知情同意古希臘羅馬時期有時需要嚴厲而善意的批評，有時要用關心、掛念之辭安慰他，不讓他知道未來結果和現(xiàn)狀，若將未來結果及現(xiàn)狀和盤托出，很多病人只會往壞處想1957年Salgo訴訟案知情同意原則產(chǎn)生的標志1972年坎特伯雷訴訟案確立了醫(yī)療告知的患者標準1973年美國《病人權利法案》知情同意作為一項重要的患者權利被進一步以成文的形式明確規(guī)定臨床治療中的知情同意現(xiàn)行法規(guī)與知情同意

涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法，2016藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則，2010北京市人體研究管理辦法，2014藥物臨床試驗質量管理規(guī)范，2020個人信息保護法，2021在中國GCP2020版中，有關知情同意的描述，主要集中在以下哪個章節(jié)？A倫理委員會章節(jié)B研究者章節(jié)C申辦者章節(jié)D知情同意章節(jié)遵守赫爾辛基宣言的倫理原則最新版的知情同意書，如有必要，臨床試驗過程中的受試者應當再次簽署知情同意書研究者獲得可能影響受試者繼續(xù)參加試驗的新信息時，應當及時告知受試者或者其監(jiān)護人，并作相應記錄不得采用強迫、利誘等影響受試者充分告知受試者有關臨床試驗所有相關事宜口頭和書面均應當采用通俗易懂的語言充分的時間和機會簽名并注明日期，如非受試者本人簽署，應當注明關系缺乏閱讀能力，應當有一位公正的見證人知情同意的要求

受試者或者其監(jiān)護人應當?shù)玫揭押炇鹦彰腿掌诘闹橥鈺蛘吒北緹o民事行為能力的，盡量讓受試者親自簽署知情同意書和注明日期緊急情況下，監(jiān)護人知情同意，倫理委員會書面同意非治療性臨床試驗，受試者本人簽字，特殊情況由監(jiān)護人簽署。臨床試驗中嚴密觀察受試者，若出現(xiàn)過度痛苦或者不適的表現(xiàn)，退出試驗，給以必要的處置病史記錄中應當記錄受試者知情同意的具體時間和人員兒童作為受試者，應當征得其監(jiān)護人的知情同意，有能力應當征得其本人同意知情同意的要求

知情過程描述：2020-9-1，XX醫(yī)生向患者介紹了“一項XXXXXXX研究”的方案、流程等全部的內容，如不參加不會對后續(xù)治療產(chǎn)生任何影響，患者在充分閱讀知情同意書之后，表示理解了全部內容，同意參加試驗，于2020-9-110:37分與XX醫(yī)生簽署知情同意書2份，一份交由患者，一份留存研究機構，篩選號：XXXXXX知情同意書內容包括

分類內容告知研究介紹臨床試驗概況試驗目的試驗治療和隨機分配至各組的可能性參加該試驗的預計受試者人數(shù)1.是研究不是治療2.分組（藥物臨床試驗明確說明試驗用藥與對照藥）3.可以附件形式提供受試者義務受試者需要遵守的試驗步驟，包括創(chuàng)傷性醫(yī)療操作受試者的義務受試者參加試驗的預期持續(xù)時間1.受試者的權利和義務（隨訪日期、日記卡、飲食和藥物禁忌）風險與不適臨床試驗所涉及試驗性的內容試驗可能致受試者的風險或者不便，尤其是存在影響胚胎、胎兒或者哺乳嬰兒的風險時當存在有關試驗信息和受試者權益的問題，以及發(fā)生試驗相關損害時，受試者可聯(lián)系的研究者和倫理委員會及其聯(lián)系方式1.合理預見，不可輕描淡寫2.可能引起的不適必須告知3.降低風險或不適的措施4.不僅對受試者，還有其他人的影響（孕婦、放療等）獲益試驗預期的獲益，以及不能獲益的可能性其他可選的藥物和治療方法，及其重要的潛在獲益和風險有新的可能影響受試者繼續(xù)參加試驗的信息時，將及時告知受試者或者其監(jiān)護人1.目前的治療保證2.直接獲益、間接獲益3.不能夸大其詞4.補償不是獲益知情同意書內容包括

分類內容告知傷害與賠償受試者發(fā)生與試驗相關的損害時，可獲得賠償以及治療補償和預期花費受試者參加臨床試驗可能獲得的補償受試者參加臨床試驗預期的花費1.機構政策，醫(yī)療環(huán)境（申辦者支付研究相關傷害的合理治療費用，醫(yī)院不提供免費治療）退出研究受試者參加試驗是自愿的，可以拒絕參加或者有權在試驗任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或者報復，其醫(yī)療待遇與權益不會受到影響受試者可能被終止試驗的情況以及理由1.隨時退出2.如有，說明退出流程3.已有的數(shù)據(jù)是否取消隱私保護在不違反保密原則和相關法規(guī)的情況下，監(jiān)查員、稽查員、倫理委員會和藥品監(jiān)督管理部門檢查人員可以查閱受試者的原始醫(yī)學記錄，以核實臨床試驗的過程和數(shù)據(jù)受試者相關身份鑒別記錄的保密事宜，不公開使用。如果發(fā)布臨床試驗結果，受試者的身份信息仍保密1.信息保存方式2.誰可能接觸信息3.監(jiān)管機構接觸信息研究者的職責02實施臨床試驗并對臨床試驗質量及受試者安全和權益的負責者。資質要求：在醫(yī)療機構中具有相應專業(yè)技術職務任職和行醫(yī)資格具有試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗對臨床試驗方法具有豐富經(jīng)驗或者能得到本單位有經(jīng)驗的研究者在學術上的指導研究者，指實施臨床試驗并對臨床試驗質量及受試者權益和安全負責的試驗現(xiàn)場的負責人。資質要求：具有在臨床試驗機構的執(zhí)業(yè)資格具備臨床試驗所需的專業(yè)知識、培訓經(jīng)歷和能力2020版GCP2003版GCP研究者的定義及資質要求

質量管理支配能力入組能力充足時間分工明確在臨床試驗約定的期限內有按照試驗方案入組足夠數(shù)量受試者的能力在臨床試驗約定的期限內有足夠時間實施和完成臨床試驗有權支配參與臨床試驗的人員，具有使用臨床試驗所需醫(yī)療設施的權限，正確、安全地實施臨床試驗確保所有參加臨床試驗的人員充分了解試驗方案及試驗用藥品明確各自在試驗中的分工和職責監(jiān)管所有研究人員執(zhí)行試驗方案，并采取措施實施臨床試驗的質量管理研究者的必備條件研究者在藥物臨床試驗過程中參與的工作有哪些？啟動前方案審核倫理溝通藥物及物資準備協(xié)調人員安排入組期審核入排臨床判斷AE及合并用藥記錄機構倫理溝通關中心確認研究報告機構倫理溝通受試者治療決定的溝通啟動會接受方案培訓人員職責分工物資和協(xié)議確定隨訪期患者療效監(jiān)測AE、SAE報告?zhèn)惱頊贤ㄓ涗洈?shù)據(jù)及答疑全過程接受質量監(jiān)查、稽查、檢查等常規(guī)臨床研究全過程-研究者全程參與啟動前方案審核倫理溝通藥物及物資準備協(xié)調人員安排入組期審核入排臨床判斷AE及合并用藥記錄機構倫理溝通關中心確認研究報告機構倫理溝通受試者治療決定的溝通啟動會接受方案培訓人員職責分工物資和協(xié)議確定隨訪期患者療效監(jiān)測AE、SAE報告?zhèn)惱頊贤ㄓ涗洈?shù)據(jù)及答疑全過程接受質量監(jiān)查、稽查、檢查等研究者全程參與研究者與倫理委員會的溝通臨床試驗實施前，研究者應當獲得倫理委員會的書面同意；未獲得倫理委員會書面同意前，不能篩選受試者臨床試驗實施前和臨床試驗過程中，研究者應當向倫理委員會提供倫理審查需要的所有文件0102知情同意書簽署時間不得早于倫理批準時間，篩選時間不得早于知情同意書簽署時間啟動前方案審核倫理溝通藥物及物資準備協(xié)調人員安排入組期審核入排臨床判斷AE及合并用藥記錄機構倫理溝通關中心確認研究報告機構倫理溝通受試者治療決定的溝通啟動會接受方案培訓人員職責分工物資和協(xié)議確定隨訪期患者療效監(jiān)測AE、SAE報告?zhèn)惱頊贤ㄓ涗洈?shù)據(jù)及答疑全過程接受質量監(jiān)查、稽查、檢查等研究者全程參與研究者對試驗用藥品的管理責任01-指派有資格的藥師或者其他人員管理試驗用藥品02-

接收、貯存、分發(fā)、回收、退還及未使用的處置等管理應當遵守規(guī)定并保存記錄03-

記錄應當包括日期、數(shù)量、批號/序列號、有效期、分配編碼、簽名等

-研究者應當保存每位受試者使用試驗用藥品數(shù)量和劑量的記錄

-試驗用藥品的使用數(shù)量和剩余數(shù)量應當與申辦者提供的數(shù)量一致04-

試驗用藥品的貯存應當符合相應的貯存條件05-

確保試驗用藥品按照試驗方案使用，應當向受試者說明試驗用藥品的正確使用方法06-

應當對生物等效性試驗的臨床試驗用藥品進行隨機抽取留樣啟動前方案審核倫理溝通藥物及物資準備協(xié)調人員安排入組期審核入排臨床判斷AE及合并用藥記錄機構倫理溝通關中心確認研究報告機構倫理溝通受試者治療決定的溝通啟動會接受方案培訓人員職責分工物資和協(xié)議確定隨訪期患者療效監(jiān)測AE、SAE報告?zhèn)惱頊贤ㄓ涗洈?shù)據(jù)及答疑全過程接受質量監(jiān)查、稽查、檢查等研究者全程參與應當對偏離試驗方案予以記錄和解釋為了消除對受試者的緊急危害，在未獲得倫理委員會同意的情況下，研究者修改或者偏離試驗方案，應當及時向倫理委員會、申辦者報告，并說明理由，必要時報告藥品監(jiān)督管理部門研究者應當采取措施，避免使用試驗方案禁用的合并用藥0304050102未經(jīng)申辦者和倫理委員會的同意，研究者不得修改或者偏離試驗方案，但不包括為了及時消除對受試者的緊急危害或者更換監(jiān)查員、電話號碼等僅涉及臨床試驗管理方面的改動按照倫理委員會同意的試驗方案實施臨床試驗研究者應當遵守試驗方案盲法試驗應當按照試驗方案的要求實施揭盲若意外破盲或者因嚴重不良事件等情況緊急揭盲時，研究者應當向申辦者書面說明原因研究者應當遵守臨床試驗的隨機化程序

控制偏倚的重要措施：隨機化(randomization)盲法(blinding)啟動前方案審核倫理溝通藥物及物資準備協(xié)調人員安排入組期審核入排臨床判斷AE及合并用藥記錄機構倫理溝通關中心確認研究報告機構倫理溝通受試者治療決定的溝通啟動會接受方案培訓人員職責分工物資和協(xié)議確定隨訪期患者療效監(jiān)測AE、SAE報告?zhèn)惱頊贤ㄓ涗洈?shù)據(jù)及答疑全過程接受質量監(jiān)查、稽查、檢查等研究者全程參與研究者為臨床醫(yī)生或者授權臨床醫(yī)生需要承擔所有與臨床試驗有關的醫(yī)學決策責任在臨床試驗和隨訪期間，對于受試者出現(xiàn)與試驗相關的不良事件，包括有臨床意義的實驗室異常時，研究者和臨床試驗機構應當保證受試者得到妥善的醫(yī)療處理12研究者應當給予受試者適合的醫(yī)療處理在受試者同意的情況下，研究者可以將受試者參加試驗的情況告知相關的臨床醫(yī)生受試者可以無理由退出臨床試驗。研究者在尊重受試者個人權利的同時，應當盡量了解其退出理由尊重同意34研究者應當給予受試者適合的醫(yī)療處理啟動前方案審核倫理溝通藥物及物資準備協(xié)調人員安排入組期審核入排臨床判斷AE及合并用藥記錄機構倫理溝通關中心確認研究報告機構倫理溝通受試者治療決定的溝通啟動會接受方案培訓人員職責分工物資和協(xié)議確定隨訪期患者療效監(jiān)測AE、SAE報告?zhèn)惱頊贤ㄓ涗洈?shù)據(jù)及答疑全過程接受質量監(jiān)查、稽查、檢查等研究者全程參與安全性報告立即向申辦者書面報告所有SAE，及時提供詳盡、書面的隨訪報告。SAE報告和隨訪報告應當注明受試者的鑒認代碼重要的不良事件和實驗室異常值，應當按照試驗方案的要求和時限向申辦者報告死亡事件，應當向申辦者和倫理委員會提供其他所需要的資料研究者收到申辦者提供的相關安全性信息后應當及時簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進行相應調整，必要時盡早與受試者溝通，并應當向倫理委員會報告由申辦方提供的SUSAR除試驗方案或者其他文件（如研究者手冊）中規(guī)定不需立即報告的SAE外SAE上報流程研究者獲知SAE后及時報告申辦者申辦者評估SUSAR快速報告給研究者研究者審閱簽收，并在24h內向機構遞交SUSAR報告SAE上報申辦者時限應在方案中說明，上報時限需要獲得機構及倫理批準，一般為24h內上報所有SUSAR，應當遵循7天和15天的快速報告要求啟動前方案審核倫理溝通藥物及物資準備協(xié)調人員安排入組期審核入排臨床判斷AE及合并用藥記錄機構倫理溝通關中心確認研究報告機構倫理溝通受試者治療決定的溝通啟動會接受方案培訓人員職責分工物資和協(xié)議確定隨訪期患者療效監(jiān)測AE、SAE報告?zhèn)惱頊贤ㄓ涗洈?shù)據(jù)及答疑全過程接受質量監(jiān)查、稽查、檢查等研究者全程參與試驗的記錄和報告01-研究者應當監(jiān)督試驗現(xiàn)場的數(shù)據(jù)采集、各研究人員履行其工作職責的情況02-

研究者應當確保所有臨床試驗數(shù)據(jù)是從臨床試驗的源文件和試驗記錄中獲得的，是準確、完整、可讀和及時的-源數(shù)據(jù)的修改應當留痕，不能掩蓋初始數(shù)據(jù)，并記錄修改的理由-以患者為受試者的臨床試驗，相關的醫(yī)療記錄應當載入門診或者住院病歷系統(tǒng)-系統(tǒng)應當具有完善的權限管理和稽查軌跡，可以追溯至記錄的創(chuàng)建者或者修改者，保障所采集的源數(shù)據(jù)可以溯源03-

研究者應當按照申辦者提供的指導說明填寫和修改病例報告表，確保各類病例報告表及其他報告中的數(shù)據(jù)準確、完整、清晰和及時04-

研究者和臨床試驗機構應當按“臨床試驗必備文件”和藥品