鎮(zhèn)靜催眠藥與抗癲癇藥

第二節(jié)

鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥(sedative-hypnotics)：是一類能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起鎮(zhèn)靜和近似生理睡眠的藥物。是鎮(zhèn)靜藥和催眠藥的合稱。

鎮(zhèn)靜藥(sedatives)是能緩解和消除緊張、煩躁等焦慮癥狀，恢復(fù)安靜情緒的藥物。

催眠藥(hypnotics)是能引起近似生理睡眠或可以改善睡眠狀態(tài)的藥物。鎮(zhèn)靜催眠藥2

這類藥物在小劑量時(shí)即能使興奮不安的患者安靜，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用；中等劑量可誘導(dǎo)入睡，減少覺醒次數(shù)，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，產(chǎn)生催眠作用；大劑量產(chǎn)生抗驚厥作用，所以合稱鎮(zhèn)靜催眠藥。Go鎮(zhèn)靜催眠藥5常用藥物一、苯二氮卓類地西泮（安定）

（1）抗焦慮：小于鎮(zhèn)靜劑量時(shí)即可出現(xiàn)，作用顯著，可改善焦慮時(shí)的緊張、憂慮、恐懼、失眠等癥狀。Uses:①焦慮癥：為首選藥(選擇性高、安全范圍大，作用持久、依賴性小)。②麻醉前、心臟電擊復(fù)律或內(nèi)鏡檢查前給藥鎮(zhèn)靜催眠藥6（2）鎮(zhèn)靜催眠：中等劑量可明顯延長(zhǎng)非快動(dòng)眼睡眠的第2期，而縮短慢波睡眠(第4期，有利減少發(fā)生于此期的夜驚或夜游)，對(duì)快動(dòng)眼睡眠影響小，不易引起反跳。Uses：①麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜、暫時(shí)性記憶缺失，加強(qiáng)麻醉藥作用，以減少麻醉藥用量。②失眠：對(duì)焦慮性失眠尤佳，為首選藥鎮(zhèn)靜催眠藥73.抗驚厥、抗癲癇：較大劑量的地西泮具有抗驚厥作用。Uses：①驚厥：破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱、藥物中毒引起者。②癲癇：靜注地西泮為控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥鎮(zhèn)靜催眠藥84.中樞性肌松：作用較強(qiáng)，可降低肌張力，但不影響正常活動(dòng)，此作用有助于增強(qiáng)全麻藥的肌松效果。Uses：中樞病變(腦血管意外、脊髓損傷等)或局部病變(關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損等)所致的肌強(qiáng)直、肌痙攣。鎮(zhèn)靜催眠藥12不良反應(yīng)安全范圍大，毒性小。1.常見副作用：嗜睡、頭昏、乏力、記憶力下降等，也可引起早醒、易激動(dòng)、步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)等，從而影響技巧動(dòng)作與駕駛安全。老年、從事危險(xiǎn)工作者慎用。2.耐受性與依賴性：久用可致，產(chǎn)生耐受性和依賴性(戒斷癥狀為：興奮不安、焦慮、失眠、精神失常等)。故宜短期、間斷性使用。鎮(zhèn)靜催眠藥133.毒性反應(yīng)：過量或靜注過快可致急性中毒：運(yùn)動(dòng)失調(diào)、語(yǔ)言不清、肌無力、昏迷、呼吸、循環(huán)抑制等。但致死者少見。中毒時(shí)可用特效解毒藥氟馬西尼(苯二氮卓受體阻斷藥)解救。常用苯二氮卓類藥物Tab.鎮(zhèn)靜催眠藥14(二)巴比妥類（barbiturates)是巴比妥酸(丙二酸與脲的縮合物)的衍生物。其鎮(zhèn)靜催眠的用途現(xiàn)已被苯二氮卓類取代。13OCH(R1)H(R2)脲丙二酸C24O=CNHHNOC56巴比妥酸鎮(zhèn)靜催眠藥16Effectsanduses對(duì)全身組織均有抑制，以對(duì)CNS作用最強(qiáng)。其對(duì)CNS的作用有明顯的量-效性。1.鎮(zhèn)靜(1/3催眠量)：可緩解焦慮、緊張、煩躁、恐懼等癥狀。此劑量時(shí)也可產(chǎn)生抗焦慮作用。Uses:全麻前給藥：以解除病人對(duì)手術(shù)的緊張、恐懼，并增強(qiáng)麻醉藥作用。鎮(zhèn)靜：鎮(zhèn)靜催眠藥172.催眠(催眠量)：可縮短快動(dòng)眼睡眠→易致反跳→依賴性。停藥后可用于失眠(已被苯二氮卓類取代)3.抗驚厥(＞催眠量)：作用強(qiáng)，但過量易致呼吸抑制?？捎糜冢盒焊邿帷⑵苽L(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎、藥物等引起的驚厥。常用苯巴比妥鈉肌注；危急者可用異戊巴比妥鈉。鎮(zhèn)靜催眠藥184.抗癲癇(小量)：

苯巴比妥可選擇性抗癲癇。常用于：癲癇大發(fā)作或持續(xù)狀態(tài)(靜注)。5.麻醉(接進(jìn)中毒量)：

硫噴妥鈉作用快，持續(xù)時(shí)間短。其它藥顯效慢，劑量難控制，一般不用。

鎮(zhèn)靜催眠藥21Adverseeffects1.后遺效應(yīng)：用藥后次晨有頭暈、困倦、精神不振、定向障礙等，中、短效類較輕。從事危險(xiǎn)工作者應(yīng)注意。2.耐受性：久用所致耐受性(藥酶誘導(dǎo)、神經(jīng)耐受)；3.依賴性(反跳)，戒斷癥狀：失眠、焦慮、震顫、驚厥。成癮性＞苯二氮卓類，應(yīng)嚴(yán)格控制，避免長(zhǎng)期使用，必要時(shí)宜與其它藥交替使用。鎮(zhèn)靜催眠藥224.急性中毒：催眠量10倍或靜注過速、過量。表現(xiàn)：昏迷、呼抑、反射消失、BP↓，死于呼衰。預(yù)防：控制劑量及靜注速度，肝、腎功不全者慎用，肺功不全、顱腦損傷、呼吸中樞受抑，支氣管哮喘者禁用。治療：1）排毒：高錳酸鉀洗胃、Na2SO4導(dǎo)瀉(不用MgSO4)；輸液并堿化體液及尿液、利尿，必要時(shí)血透。鎮(zhèn)靜催眠藥232）維持呼吸：清潔呼吸道、人工呼吸、吸氧，中樞興奮藥3）其它：升壓、保溫、防感染、防腦水腫。Druginteraction：苯巴比妥可誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身及其它藥的代謝，合用時(shí)應(yīng)注意劑量的調(diào)整。(三)其它鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛(chloralhydrate)；佐匹克隆(zopiclone)；唑吡坦(zolpiden)；扎來普隆(zaleplon)Tab.第3節(jié)抗癲癇藥發(fā)病機(jī)制：局部病灶→異常高頻放電→向周圍腦區(qū)擴(kuò)散→受累腦區(qū)廣泛興奮、功能短暫失調(diào)(發(fā)作)。特點(diǎn)：突然性、短暫性和反復(fù)性。幾種最常見的癲癇：Tab.Fig.Tab.抗癲癇藥4Ⅱ.DrugsusedusuallyRepresentativedrug苯妥英鈉（phenytoinsodium,大侖?。㏄hysiologicaldispositionAbsorption:

oral:slowandirregular,Tmax3~12h,toreachCss(10~20

g/ml)need6~10d.

Distribution:plasmaproteinbindingrate:85%~90%Elimination:mainlymetabolizedinliver(60%~70%);t1/26-24hwhenC<10

g/ml;t1/2willbeextendedwhenC>10

g/ml;theCthereisalargeindividualvariation.Effectsanduses1.抗癲癇：強(qiáng)，為大發(fā)作的首選藥，靜注也可用于持續(xù)狀態(tài)，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局限性發(fā)作亦有效，但對(duì)小發(fā)作無效。穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜阻止放電的擴(kuò)散抗癲癇藥5抗癲癇藥62.抗外周神經(jīng)痛：對(duì)三叉神經(jīng)痛效好，對(duì)坐骨神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛亦有一定療效。3.抗心律失常：對(duì)強(qiáng)心甙中毒所致者效好(為首選藥)，也可用于其它室性過速性心律失常。Adverseeffects1.一般反應(yīng)：1）局部刺激：不宜肌注、皮下注（堿性強(qiáng)），靜注可致靜脈炎，宜慢<50mg/mim；口服

惡心、嘔吐等，宜飯后服；久用牙齦增生（隨唾液排出，刺激結(jié)締組織所致)，停藥3～6個(gè)月可消失。抗癲癇藥72）久服引起葉酸吸收及代謝障礙→巨幼紅細(xì)胞性貧血。原因?yàn)橐种贫淙~酸還原酶，必要時(shí)補(bǔ)充四氫葉酸鈣。2.過敏：皮疹、粒細(xì)胞減少、再障、肝壞死等，長(zhǎng)期用需定期查血象、肝功，發(fā)現(xiàn)異常，停藥。3.中毒：血濃>20

g/ml時(shí)→眩暈、頭痛、小腦綜合征(眼球震顫、共濟(jì)失調(diào))；>40

g/ml可致精神異常、嚴(yán)重昏睡、昏迷，停藥可消失。應(yīng)控制劑量，最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)?？拱d癇藥84.其它：1）誘導(dǎo)藥酶，加速維D代謝，久用可致低血鈣，宜加用維D。2）靜注過快，可致低血壓，心肌抑制。3）反跳現(xiàn)象：久用后突然停藥，可致癲癇加重或誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，減量、停藥宜慢。4）動(dòng)物致畸：孕婦慎用Summary一、鎮(zhèn)靜催眠藥包括：苯二氮卓類、巴比妥類、其它類基本特點(diǎn)：①均能CNS，故不宜過量；②均有依賴性，故不宜長(zhǎng)期使用；③均有抗焦慮作用。代表藥：苯二氮卓類，具有抗焦慮作用、鎮(zhèn)靜催眠作用、抗驚厥抗癲癇作用有、中樞性肌松作用。特點(diǎn)是抗焦慮作用突出，安全性好(安全范圍大，依賴性較小，大量也不產(chǎn)生麻醉作用)。臨床應(yīng)用廣泛。巴比妥類及水合氯醛可產(chǎn)生麻醉作用。Summary2二、抗癲癇藥代表藥：苯妥英鈉，通過抑制鈉、鈣內(nèi)流和鉀外流；抑制鈣調(diào)素激酶，從而抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放；增強(qiáng)GABA作用而穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞及心肌細(xì)胞膜。具有抗癲癇、抗中樞性痛癥、抗室性心律失常作用。但安全范圍較小，用時(shí)應(yīng)監(jiān)控血藥濃度。常見癲癇的臨床選藥：Tab.Questions1.whyhavebeenbecomethemostfrequentlyusedsedative-hypnoticsbenzodiazepinesnow?

2.Arethereanydifferentineffectsandusesbetweenbenzodiazepinesandbarbiturates?PreparationLessons

forNextClassChapter14DrugsUsedfor

PsychiatricDisorders(抗精神失常藥)生理睡眠1睡眠與覺醒是大腦的兩種正常功能狀態(tài)。睡眠是主動(dòng)抑制過程。1.睡眠時(shí)相：非快動(dòng)眼睡眠(NREMS)1期80~120min2期3期4期

快動(dòng)眼睡眠(RENS)：多見夢(mèng)境20～30min慢波睡眠(SWS)易發(fā)夜驚、夜游生理睡眠22.睡眠過程：非快動(dòng)眼睡眠快動(dòng)眼睡眠覺醒每次睡眠兩個(gè)時(shí)相交替約3~4次；兩個(gè)時(shí)相時(shí)間比為4：13.生理意義：非快動(dòng)眼睡眠：促進(jìn)體力恢復(fù)；促進(jìn)生長(zhǎng)?？靹?dòng)眼睡眠：促進(jìn)智力恢復(fù)；促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育Back苯二氮卓類的代謝氯氮卓I）去甲氯氮卓*（I）地莫西泮*（L）地西泮（L）去甲地西泮*（L）奧沙西泮*（I）氟西泮羥乙基氟西泮（S）去烷基氟西泮（L）結(jié)合物腎排泄三唑侖（S）-羥代謝物（S）*=活性代謝物S=t1/2﹤6hI=t1/26-24hL=t1/2﹥24hBack排出常用苯二氮卓類藥物類別藥物主要特點(diǎn)長(zhǎng)效中效短效地西泮氟西泮阿普唑侖勞拉西泮硝西泮氯硝西泮三唑侖艾司唑侖作用全面，常用。催眠作用強(qiáng)而持久，不易產(chǎn)生耐受性?？菇箲]兼抗抑郁抗焦慮作用較強(qiáng)，常作麻醉前用藥。催眠、抗癲癇作用好?？贵@厥、抗癲癇作用好。催眠作用強(qiáng)而短，宿醉反應(yīng)少，依賴性較強(qiáng)。偶可致激惹和攻擊行為。我國(guó)已將其列為一類精神藥品。水溶性，作用強(qiáng)而短，常取代地西泮用于麻醉前。BackGABAA-R模型組成GABAA-R的亞單位有16種：6種型；3種型；3種型；、、和各1種。每個(gè)GABAA-R由其中的5個(gè)亞單位組成，其中1個(gè)，1個(gè)，1個(gè)為BZ結(jié)合位點(diǎn)的基本需要。苯二氮卓的結(jié)合位點(diǎn)有BZ1(1)和BZ2兩種亞型：小腦主要為BZ1亞型；大腦皮層有兩種亞型；脊髓只有BZ2亞型。

Back巴比妥藥物分類

類別藥物油/水分配系數(shù)顯效(h)維持(h)消除長(zhǎng)效中效短效超短苯巴比妥(魯米那)戊巴比妥異戊巴比妥(阿米妥)司可巴比妥(速可眠)硫賁妥33942525800.5~10.25~0.50.25~0.50.25靜注立即6~83~63~62~30.25約30%原形經(jīng)腎主經(jīng)肝主經(jīng)肝主經(jīng)肝先再分布，再全經(jīng)肝Back其它鎮(zhèn)靜催眠藥藥物主要特點(diǎn)水合氯醛佐匹克隆唑吡坦扎來普隆可采用口服及直腸給藥，有催眠及抗驚厥作用，不縮短FWS，胃腸刺激作用較強(qiáng)。適于頑固性失眠及控制驚厥。通過激動(dòng)BZ-R而產(chǎn)生與BZ相似的作用，不明顯影響記憶功能，可延長(zhǎng)SWS，而較少影響FWS。具有高效、低毒、依賴性小的特點(diǎn)。選擇性作用于BZ1亞型，有明顯鎮(zhèn)靜催眠作用，而無肌松及抗癲癇作用；不破壞睡眠周期，用于各種失眠。同唑吡坦，對(duì)認(rèn)知功能無影響，適于成人及老年人失眠的短時(shí)治療。Back其它鎮(zhèn)靜催眠藥2上述藥因不良反應(yīng)多而重，現(xiàn)已少用。藥物主要特點(diǎn)羥嗪(安泰樂)甲丙氨酯(眠爾通)甲喹酮(安眠酮)格魯米特(導(dǎo)眠能)具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗組胺、抗膽堿作用。主用于神經(jīng)官能癥、失眠癥、過敏性疾病。似苯二氮卓類，作用較弱，也縮短REM，僅用于嚴(yán)重失眠，伴焦慮、緊張的神經(jīng)官能癥。具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、外周性鎮(zhèn)咳和抗組胺作用。催眠作用較強(qiáng)，主用于頑固性失眠，也可用于神經(jīng)官能癥。似巴比妥類，主用于失眠、焦慮癥，大量時(shí)可阻斷M－R。Back癲癇的病理圖示發(fā)作Back病灶異常放電其它腦區(qū)抗癲癇藥(一)擴(kuò)散癲癇的臨床類型全身性發(fā)作部份性發(fā)作1.大發(fā)作(強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作)2.小發(fā)作(失神性發(fā)作)3.不典型小發(fā)作4.強(qiáng)直發(fā)作5.肌陣攣發(fā)作6.無張力發(fā)作單純部分性發(fā)作(局限性發(fā)作)1.運(yùn)動(dòng)性發(fā)作2.感覺性發(fā)作3.植物神經(jīng)性發(fā)作4.精神性發(fā)作未能分型的發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作1.意識(shí)障礙起病者(精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作)2.繼發(fā)于單純部分性發(fā)作的意識(shí)障礙者1.新生兒錯(cuò)亂性發(fā)作2.嬰兒痙攣3.良性中央?yún)^(qū)癲癇4.偏側(cè)性發(fā)作5.間腦癲癇Back最常見的幾種癲癇類型類型主要臨床表現(xiàn)1.大發(fā)作2.癲癇持續(xù)狀態(tài)3.小發(fā)作4.精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作5.局限性發(fā)作

突然意識(shí)喪失，全身抽搐，腦電圖為每秒15~40次高幅慢波，持續(xù)數(shù)分鐘。大發(fā)作頻繁發(fā)作，間歇很短，病人持續(xù)昏迷，危險(xiǎn)性大，需及時(shí)搶救。意識(shí)短時(shí)喪失，但不跌倒，雙目凝視，失神，無抽搐，腦電圖呈3次/秒，圓型波與高幅尖波相間，歷時(shí)數(shù)秒，以兒童多見。陣發(fā)性精神失常，伴無意識(shí)動(dòng)作，腦電圖呈4次/秒高幅方波，歷時(shí)數(shù)分~數(shù)天。僅大腦皮層局部受刺激。一側(cè)面部或肢體的感覺異常或肌肉抽搐，如抽搐發(fā)展至對(duì)側(cè)，則伴有意識(shí)喪失，尤如大發(fā)作。Back常用抗癲癇藥(Ⅰ)藥物作用機(jī)制用途主要不良反應(yīng)苯妥英鈉阻滯Na+通道；N、L型Ca+通道；抑制鈣調(diào)素激酶；抑制K+外流；間接增強(qiáng)GABA作用。大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局限性發(fā)作；中樞性痛癥；室性心律失常。胃腸反應(yīng),牙齦增生,粒細(xì)胞↓,再障,致畸卡馬西平阻滯Na+通道；增強(qiáng)GABA作用大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局限性發(fā)作；中樞性痛癥;躁郁癥;尿崩癥頭昏,共濟(jì)失調(diào),剝脫性皮炎,再障,多動(dòng)苯巴比妥撲米酮擬GABA作用;抑制Ach,NA,谷氨酸等釋放;阻滯鈉、鈣通道大發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作；鎮(zhèn)靜催眠；抗驚厥乙琥胺抑制T型鈣通道,鈉鉀ATP酶，GABA轉(zhuǎn)氨酶

小發(fā)作眩暈,嗜睡,胃腸反應(yīng),粒細(xì)胞↓,再障常用抗癲癇藥(Ⅱ)藥物作用機(jī)制用途主要不良反應(yīng)丙戊酸鈉阻滯Na+通道,抑制GABA代謝酶各型癲癇胃腸反應(yīng),肝臟損害,共濟(jì)失調(diào),致畸地西泮氯硝西泮增強(qiáng)GABA的作用癲癇持續(xù)狀態(tài)不典型小發(fā)作,失神小發(fā)作,肌陣攣發(fā)作氟桂利嗪阻滯T型和L型鈣通道；阻滯鈉通道各型癲癇(尤其對(duì)局限性發(fā)作和大發(fā)作療效較好)困倦，體重增加抗癇靈升高腦內(nèi)5-HT含量各型癲癇(尤其是大發(fā)作)拉莫三嗪阻滯鈉通道難治性癲癇的輔助用藥胃腸反應(yīng)；神經(jīng)系反應(yīng)；DIC托吡酯阻滯鈉通道；增強(qiáng)GABA作用；抑制谷氨酸的作用難治性癲癇的輔助用藥；局限性發(fā)作；大發(fā)作神經(jīng)系反應(yīng)；動(dòng)物致畸加巴噴丁影響GABA代謝精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、局限性發(fā)作神經(jīng)系反應(yīng)Back抗癲癇藥的作用藥物癲癇類型與選藥強(qiáng)直陣攣性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作失神性發(fā)作單純部分性發(fā)作肌陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)苯妥英鈉苯巴比妥撲米酮卡馬西平丙戊酸鈉乙琥胺加巴噴丁拉莫三嗪氯硝西泮地西泮+﹡+﹡+++++++﹡++++﹡++++++++(靜注)+(靜注)+﹡(靜注)Back9、要學(xué)生