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文檔簡介
目
錄Contents三、診斷流程一、概述二、病因和篩查復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的定義
(Recurrent
Pregnancy
Loss,RPL)2002
ACOG妊娠15周內(nèi)的連續(xù)性自然流產(chǎn)≥2次2006
ESHRE妊娠20周內(nèi)的連續(xù)性自然流產(chǎn)≥3次2011
RCOG妊娠24周內(nèi)的連續(xù)性自然流產(chǎn)≥3次2012
ASRM自然流產(chǎn)≥2次(超聲或病理證實的臨床妊娠)2017年
ESHRE妊娠24周內(nèi)自然流產(chǎn)≥2次(不強(qiáng)調(diào)連續(xù)性,包括生化妊娠,排除異位妊娠和葡萄胎)2016年
我國3次或3次以上、妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)自然流產(chǎn):妊娠過程失敗、胚胎死亡,胚胎及附屬物排出,排出物<1000g,孕周<28周復(fù)發(fā)性流產(chǎn):各個國家和地區(qū)對RPL的定義不盡相同流產(chǎn)的流行病學(xué)散發(fā)的流產(chǎn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)1次流產(chǎn)2次自然流產(chǎn)3次自然流產(chǎn)10-15%5%(
≥2次)1%(≥3次)下次妊娠自然流產(chǎn)率
15%17-31%25-36%女性早期自然流產(chǎn)的概率(ASRM):20-30歲(9-17%)、35歲(20%)、40歲(40%)、45歲(80%)預(yù)測流產(chǎn)最重要的指標(biāo)是:母親的年齡和妊娠史Diagnosticfactorsidentifiedin1020womenwithtwoversusthreeormorerecurrentpregnancylosses.FertilSteril
2010;93:1234.PracticeCommittee.Recurrentpregnancyloss.FertilSteril
2012.健康女性發(fā)生一次流產(chǎn)是相對常見的散發(fā)事件,不應(yīng)進(jìn)行廣泛評估,一次流產(chǎn)后再次妊娠的流產(chǎn)率并未增加連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)(包括IVF的生化妊娠)即應(yīng)重視并予評估,因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險與3次者相近。[專家觀點或推薦]遺傳因素血栓前狀態(tài)解剖因素內(nèi)分泌因素感染因素免疫因素其它復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因[專家觀點或推薦]——流行病學(xué)因素病史采集:年齡、體重指數(shù)、月經(jīng)婚育史、宮腔操作史、有無溢乳、多毛、先天性畸形或染色體核型異常的病史,家族史,環(huán)境毒素的暴露采集先前所有妊娠的孕齡和特征,并依照時間順序描述既往流產(chǎn)情況,包括發(fā)生流產(chǎn)時的孕周、有無誘因及特殊伴隨癥狀、流產(chǎn)胚胎有無畸形及是否進(jìn)行過染色體核型分析等01020304解剖因素血栓前狀態(tài)遺傳因素內(nèi)分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字解剖因素發(fā)生率ASRM:在人群當(dāng)中發(fā)生率4.3%(2.7-16.7%),在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性中的發(fā)生率為12.6%(1.8-37.6%)RCOG:在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性中的發(fā)生率為1.8-37.6%流產(chǎn)時間:晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)包括:子宮畸形、Asherman綜合征、宮頸機(jī)能不全、子宮肌瘤等正??v膈子宮解剖因素——子宮畸形雙角子宮雙子宮解剖因素——子宮畸形弓形子宮單角子宮解剖因素——子宮畸形解剖因素——宮腔粘連解剖因素——子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉解剖因素——宮頸機(jī)能不全中期妊娠時,在沒有臨床宮縮和/或臨產(chǎn)的情況下,宮頸無法維持妊娠2014美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會2016中國學(xué)者2019年SOGC妊娠后,在達(dá)到足月妊娠前宮頸展平、變薄、宮頸管擴(kuò)張、變寬的臨床狀態(tài),最終導(dǎo)致中期妊娠流產(chǎn)或早產(chǎn)McDonald
1978年首次描述尚無統(tǒng)一定義,主要基于臨床診斷,發(fā)病率1%宮頸解剖結(jié)構(gòu)或功能異常,導(dǎo)致在足月妊娠前出現(xiàn)進(jìn)行性、無痛性宮頸縮短、擴(kuò)張、展平及漏斗狀宮頸,妊娠中晚期無法維持妊娠[專家觀點或推薦]——解剖結(jié)構(gòu)因素我國/RCOG:建議對所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流產(chǎn)史者進(jìn)行盆腔超聲檢查,以明確有無子宮畸形、子宮肌瘤或子宮腺肌癥等。對懷疑子宮結(jié)構(gòu)異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲明確。形態(tài)畸形的檢查方法:超聲檢查,子宮輸卵管碘油造影、子宮聲學(xué)造影、宮腔鏡、腹腔鏡、核磁共振、三維超聲優(yōu)勢劣勢超聲檢查(三維超聲)提供子宮內(nèi)外輪廓信息,診斷縱膈子宮、腎臟畸形、妊娠時判斷宮頸機(jī)能不全、胎兒活力不能判斷盆腔粘連情況子宮聲學(xué)造影無放射性,提供子宮外表面、宮壁和宮腔內(nèi)部輪廓的信息、判斷輸卵管通暢度、鑒別縱隔子宮和雙角子宮盆腔粘連的判斷子宮輸卵管造影提供輸卵管通暢度的信息不能評估子宮的外層輪廓,不能可靠區(qū)分縱隔和雙角子宮宮腔鏡檢查診斷宮腔內(nèi)畸形的“金標(biāo)準(zhǔn)”
,檢查治療同時進(jìn)行成本高、侵入性操作,不能可靠區(qū)分縱膈子宮和雙角子宮,不能了解子宮外部輪廓磁共振檢查診斷生殖道異常的“金標(biāo)準(zhǔn)”,顯示子宮內(nèi)外輪廓,測量宮角間的直徑,鑒別縱膈子宮和雙角子宮成本較高,不能判斷盆腔粘連情況解剖結(jié)構(gòu)因素——推薦檢查宮頸機(jī)能不全:孕24周前經(jīng)陰道超聲檢查宮頸長度≤25mm,可做出宮頸機(jī)能不全的診斷,宮頸長度隨時間推移變短更有意義對于非妊娠女性,任何檢查均無法診斷或排除宮頸機(jī)能不全。使用擴(kuò)張器、球囊或?qū)m腔鏡對評估宮頸機(jī)能沒有幫助。宮頸機(jī)能不全的診斷通常僅限于單胎妊娠,因為多胎妊娠的中期胎兒丟失通常和宮頸無力無關(guān)。01020304解剖因素血栓前狀態(tài)遺傳因素內(nèi)分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字血栓前狀態(tài)又稱易栓癥,指血液成分發(fā)生某些病理變化,使得血液呈高凝狀態(tài),從而易于形成血栓的一種病理狀態(tài),分為遺傳性易栓癥與獲得性易栓癥導(dǎo)致流產(chǎn)機(jī)理不清,可能是妊娠期高凝狀態(tài)→局部微血栓形成→胎盤部分梗死→胚胎或胎兒缺血缺氧→流產(chǎn)?早產(chǎn)?宮內(nèi)生長受限、子癇前期?胎盤早剝等。血栓前狀態(tài)先天性血栓前狀態(tài):凝血酶原基因突變和V因子的基因突變最常見(50-60%),蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、抗凝血酶缺陷獲得性血栓前狀態(tài):引起血液高凝狀態(tài)的疾病,如抗磷脂綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥等1.15%1.49%2.25%0.2%-0.5%0.2%-0.4%0.03%-0.21%02%-3%04%-7%0%2%4%6%8%10%12%發(fā)生率中國人群西方人群蛋白C缺陷蛋白S缺陷抗凝血酶缺陷凝血酶原 凝血因子G20210A突變
V
Leiden突變中國和西方人群不同類型遺傳性易栓癥的發(fā)生情況01020304解剖因素血栓前狀態(tài)遺傳因素內(nèi)分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字[專家觀點或推薦]——血栓前狀態(tài)凝血相關(guān)檢查(TT、APTT、PT、纖維蛋白原、D二聚體)相關(guān)自身抗體(ACA、抗β2糖蛋白)抗體及狼瘡抗凝物(LA)及同型半胱氨酸(Hcy)有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)還可以進(jìn)行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的檢測。RCOG:一項回顧性Meta分析顯示中期流產(chǎn)和遺傳性易栓癥密切相關(guān),推薦中孕流產(chǎn)女性篩查是否有凝血酶原基因、V因子的基因突變、蛋白S缺陷遺傳因素夫婦染色體異常:2-5%,約1/2為染色體平衡相互易位、1/4羅伯遜易位胚胎染色體異常:46-54%,最常見的RSA的原因,數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常隨著流產(chǎn)次數(shù)增加,胚胎染色體異常的可能性隨之降低流產(chǎn)發(fā)生越早,胚胎染色體異常的概率越高隨著女性年齡的增長,胚胎染色體異常的概率增加。[專家觀點或推薦]——遺傳因素夫婦雙方外周血的染色體核型分析,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦中染色體多態(tài)性的檢出率明顯高于正常人群,染色體多態(tài)性如何引起RPL,具體機(jī)制不清楚。流產(chǎn)物分析:染色體核型、低深度的全基因組測序技術(shù)(CNV-seq)、染色體微陣列分析(CMA)01020304解剖因素血栓前狀態(tài)遺傳因素內(nèi)分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字內(nèi)分泌因素包括:黃體功能不全、多囊卵巢綜合征(PCOS)、高泌乳素血癥(HPRL)、糖尿病、甲狀腺疾病、卵巢功能下降等糖尿病
——糖尿病控制不佳與早期(及晚期)妊娠丟失相關(guān)。一些研究已分析了妊娠早期血紅蛋白A1C值較高(尤其該值超過8%時)與流產(chǎn)和先天畸形發(fā)生率增加的聯(lián)系。胰島素抵抗——可能是妊娠丟失的因素RCOG/ARSM:糖尿病控制良好的女性流產(chǎn)風(fēng)險不會增加內(nèi)分泌因素RCOG:多囊卵巢綜合征
(PCOS)流產(chǎn)率可高達(dá)20%-40%,高于一般產(chǎn)科人群的基線流產(chǎn)率(10%-20%),可能與血清LH水平升高、睪酮和雄烯二酮濃度較高或胰島素抵抗有關(guān)、可能和性激素異常導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性較差有關(guān)內(nèi)分泌因素內(nèi)分泌因素卵巢儲備功能下降:卵巢儲備是指卵巢的功能能力,包括女性卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量推薦>35歲的女性,盡早進(jìn)行卵巢儲備功能的評估包括年齡、基礎(chǔ)性激素、抗苗勒氏管激素(AMH)、經(jīng)陰道超聲檢測基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)內(nèi)分泌因素有證據(jù)表明亞甲減女性、甲狀腺機(jī)能正常但TPO自身抗體陽性者,自然流產(chǎn)的風(fēng)險增高,該風(fēng)險是無TPO自身抗體的婦女的2-3倍。用甲狀腺激素替代治療后,自然流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(RR
0.48,95%CI
0.25-0.92)顯著降低。甲狀腺抗體是反映自身免疫性甲狀腺疾病的特異指標(biāo),可作為預(yù)測RPL的獨立指標(biāo)高催乳素血癥
—
循環(huán)中正常的催乳素水平可能對維持早期妊娠起重要作用。高泌乳素血癥導(dǎo)致流產(chǎn)可能是因為影響了HPO軸,從而影響卵泡生成和成熟、影響黃體功能。降低泌乳素水平的治療與妊娠成功率升高有關(guān)(86%
vs
52%)。黃體功能不足
—2015年ARSM發(fā)布的一項委員會意見總結(jié)稱,尚無臨床可操作的診斷標(biāo)準(zhǔn),且尚未證明黃體功能不全是不孕的一個獨立因素,不建議進(jìn)行黃體功能檢測。Associationbetweenthyroidautoantibodiesandmiscarriageandpretermbirth:meta-analysisofevidence.BMJ2011;
342:d2616.Progesteroneprofilesinlutealphasedefectcyclesandoutcomeofprogesteronetreatmentinpatientswithrecurrentspontaneousabortion.AmJObstet
Gynecol1988;
158:225.內(nèi)分泌因素[專家觀點或推薦]——內(nèi)分泌因素推薦卵巢功能的評估:女性激素6項(月經(jīng)第2-3天)、抗苗勒氏管激素(AMH)、月經(jīng)第2-3天竇卵泡計數(shù)推薦檢查甲功及抗甲狀腺抗體,包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)糖尿病篩查
——僅限于有本病臨床癥狀的婦女,只有控制不佳的糖尿病與自然流產(chǎn)相關(guān)不推薦檢測黃體酮水平:單次或多次血清黃體酮水平不能預(yù)測將來的妊娠結(jié)局不推薦子宮內(nèi)膜活檢:黃體功能不足診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”?高質(zhì)量的證據(jù)表明這一檢測不能預(yù)測生育狀況。01020304解剖因素血栓前狀態(tài)遺傳因素內(nèi)分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字感染因素罕見感染會引起散發(fā)性妊娠丟失,但尚不清楚感染和RPL之間的關(guān)系引起RSA有關(guān)的感染需要滿足以下:持續(xù)存在于生殖道、不能被檢測、引起亞臨床癥狀影響女性。李斯特菌、剛地弓形蟲、巨細(xì)胞病毒、皰疹和風(fēng)疹病毒均不符合這些標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)菌性陰道病可能是中孕流產(chǎn)、早產(chǎn)的高危因素,對早孕流產(chǎn)的影響尚有爭議[專家觀點或推薦]——感染因素不推薦常規(guī)查TORCH不推薦常規(guī)宮頸衣原體或支原體培養(yǎng)、細(xì)菌性陰道病評估,對于無癥狀的RSA女性沒有幫助01020304解剖因素血栓前狀態(tài)遺傳因素內(nèi)分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字免疫因素自身免疫型RPL組織非特異性自身抗體:抗磷脂抗體、抗核抗體組織特異性自身抗體:抗精子抗體、抗甲狀腺抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體陽性同種免疫型RPL固有免疫因素:NK細(xì)胞數(shù)量及活力升高、巨噬細(xì)胞功能異常、樹突狀細(xì)胞功能異常、補(bǔ)體系統(tǒng)異常獲得性免疫因素:封閉抗體缺乏、Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞免疫失衡最重要的可治療的RSA病因5-20%的RSA患者可檢出抗磷脂抗體臨床表現(xiàn)包括動靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板減少等。抗磷脂綜合征(APS)發(fā)病機(jī)制:激活母胎界面補(bǔ)體通路→形成局部炎癥反應(yīng)→在子宮胎盤血管中形成血栓常見的APL包括:抗心磷脂抗體(ACLIgG或IgM型)、抗β2糖蛋白(GP)抗體(IgG或IgM型)
,以及狼瘡抗凝物質(zhì)(LA)。APS的診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)APS的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和實驗室檢查,還必須排除其他自身免疫病和感染、腫瘤等疾病引起的血栓,至今國際上無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)-
當(dāng)存在下列至少1項臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項實驗室標(biāo)準(zhǔn)時,可診斷為APSLimper惡性APS(CAPS)是最M.etal.NethJMed.2019
A極端的APS變異,
CAPS患者常出現(xiàn)多器官血栓形成,進(jìn)pr;77(3):98-108.展迅速,死亡率高APS的分類標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)實驗室標(biāo)準(zhǔn)1.
血管血栓形a.
≥1次任何組織器官中動脈、靜血液或血漿中出現(xiàn)如下物質(zhì),且至少發(fā)現(xiàn)2次,每次間隔至少12周:LACIgG/IgM類aCL抗體(滴度>99的百分位數(shù))IgG/IgM類抗β2-GP1抗體(滴度>99的百分位數(shù))成脈或小血管血栓形成(有影像學(xué)或組織學(xué)等客觀證據(jù))a.
≥3次不明原因的連續(xù)孕10周以前自然流產(chǎn)b.
孕10周后不可解釋的形態(tài)學(xué)正2.
病態(tài)妊娠常的胎兒死亡c.
形態(tài)正常胎兒因子癇或嚴(yán)重先兆子癇或胎盤功能不全而在34周前早產(chǎn)[專家觀點或推薦]——免疫因素抗磷脂抗體的篩查,包括ACA、LA及抗β2GP1抗體。檢測時機(jī):初始檢測建議在發(fā)生臨床事件后不久進(jìn)行,確診性試驗在至少12周后進(jìn)行陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)是指間隔12周或以上出現(xiàn)2次及以上的LA陽性,或ACA、抗β2GP1抗體滴度>40MPLU,或滴度>實驗室第99百分位數(shù)。鑒別診斷:還應(yīng)檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA
抗體、抗干燥綜合征(SS)A抗體等,以排除SLE、RA等自身免疫疾病。[專家觀點或推薦]——免疫因素RCOG的觀點:無明確證據(jù)支持以下假說夫妻人類白細(xì)胞抗原不相容女方白細(xì)胞毒性抗體缺乏女方封閉抗體缺乏不應(yīng)對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)夫婦行常規(guī)免疫檢測RCOG的觀點:外周血NK細(xì)胞與母胎界面NK細(xì)胞(uNK)形態(tài)、功能不同,uNK細(xì)胞和RSA的關(guān)系仍在探索外周血NK細(xì)胞不能替代uNK細(xì)胞,不應(yīng)對RSA反復(fù)常規(guī)查外周血NK細(xì)胞[專家觀點或推薦]——免疫因素我國:有條件者可行封閉抗體檢查及外周血中NK細(xì)胞的數(shù)量和(或)活性檢查??咕涌贵w、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與RSA的關(guān)系,目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù),不建議常規(guī)篩查。01020304解剖因素血栓前狀態(tài)遺傳因素內(nèi)分泌因素050607感染因素免疫因素其它點擊此處添加文字其它因素男性因素:目前認(rèn)為精液檢查(精子數(shù)量、活力、形態(tài))不能預(yù)測RSA,異常的精子DNA碎片見于高齡或異常的環(huán)境因素(高熱、毒物、精索靜脈曲張等),流產(chǎn)和精子DNA碎片之間的關(guān)系存在爭議,但確實觀察到在RSA女性的配偶中精子DNA碎片率更高,父親高齡可能是流產(chǎn)的一個危險因素。個人習(xí)慣:女性吸煙、咖啡因過量攝入、酗酒增加偶發(fā)流產(chǎn)的風(fēng)險。其它:沒有高質(zhì)量的證據(jù)表明RPL與職業(yè)因素、低水平暴露于化學(xué)物質(zhì)(砷、苯胺染料、苯、環(huán)氧乙烷、甲醛、殺蟲劑、鉛、水銀、鎘等)有關(guān)[專家觀點或推薦]——其它因素臨床醫(yī)師不應(yīng)忽視上述其他不良因素對妊娠的影響,在流
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