制藥企業(yè)藥品的校準(zhǔn)與驗證（GSP課件）

校準(zhǔn)、檢定與驗證

一、驗證驗證基本釋義:經(jīng)過檢驗得到證實。驗證的通用原則指南(FDA1997年)定義:驗證是建立成文的證據(jù)，提供高度的保證，以證明一種特定的過程將恒定地生產(chǎn)出一種符合其預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。本書中驗證是指證明任何設(shè)施設(shè)備、操作規(guī)程(或方法)、監(jiān)測系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。即對關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備或系統(tǒng)的性能及使用方法進(jìn)行系列試驗、測試，以確定其適宜的操作標(biāo)準(zhǔn)、條件和方法。

二、檢定

檢定是指為評定計量器具計量特性，確定其是否符合法定要求所進(jìn)行的全部工作。

三、校準(zhǔn)

校準(zhǔn)是指在規(guī)定條件下，為確定計量器具示值誤差的一組操作。

按照國家計量法相關(guān)規(guī)定，對屬于國家強制檢定的計量器具應(yīng)當(dāng)依法強制檢定。藥品經(jīng)營企業(yè)需要強制檢定的計量器具主要包括稱量器具，液態(tài)溫度計等。對屬于國家非強制檢定的計量器具應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行校準(zhǔn)。溫濕度自動檢測相關(guān)設(shè)備屬于非強制檢定范圍，企業(yè)應(yīng)當(dāng)按年度組織進(jìn)行校準(zhǔn)。

企業(yè)應(yīng)按照國家有關(guān)規(guī)定，對計量器具，溫濕度監(jiān)測設(shè)備等定期進(jìn)行校準(zhǔn)或者檢定。有校準(zhǔn)、檢定管理制度或規(guī)程，明確有關(guān)校準(zhǔn)或檢定的周期（每年至少一次）。有專人負(fù)責(zé)計量器具，溫濕度監(jiān)測設(shè)備(溫濕度監(jiān)控探頭，溫度記錄儀，手持測溫儀等)等的定期校準(zhǔn)或檢定工作，確保計量，監(jiān)測的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，并建立相應(yīng)的管理檔案。干濕球溫濕度計，水銀式溫濕度計、各類臺秤等強制檢定的，必須有計量檢測機構(gòu)出具的檢定合格證（在有效期內(nèi)）。

有計量器具，溫濕度監(jiān)測設(shè)備等定期校準(zhǔn)和檢定的記錄，記錄的時間應(yīng)與制度規(guī)定的周期相符，用于校準(zhǔn)、檢定、驗證的標(biāo)準(zhǔn)器應(yīng)經(jīng)法定機構(gòu)檢定合格，未經(jīng)檢定合格的，其校準(zhǔn)、檢定、驗證結(jié)果應(yīng)視同無效。企業(yè)無計量或檢定專業(yè)人員，委托法定計量檢測機構(gòu)或其他具有校準(zhǔn)、檢定、驗證能力的單位的，應(yīng)嚴(yán)格審核其資質(zhì)，確保校準(zhǔn)、檢定、驗證不流行于形式。

藥品經(jīng)營企業(yè)需要檢定和校準(zhǔn)的設(shè)備包括：計量器具和溫濕度監(jiān)測設(shè)備。需要檢定的計量器具主要有溫濕度計，臺秤，天平等。

溫濕度監(jiān)測設(shè)備主要用于監(jiān)測庫房，儲存場所，運輸設(shè)備等環(huán)境的溫濕度計等，有藥品運輸中使用的便攜式溫濕度記錄儀。（便攜式溫濕度記錄儀）

【思考題】

藥品的校準(zhǔn)、檢定、和驗證和其他商品有什么區(qū)別？驗證文件及種類

一、驗證文件驗證文件是實施驗證的指導(dǎo)性文件，也是完成驗證，確立各種標(biāo)準(zhǔn)的客觀證據(jù)，企業(yè)應(yīng)根據(jù)GSP以及相關(guān)附錄的規(guī)定，制定相關(guān)驗證管理制度和規(guī)程，形成驗證控制文件。

(1)驗證計劃，按照企業(yè)制定的驗證管理制度，根據(jù)業(yè)務(wù)經(jīng)營模式和規(guī)模使用的相關(guān)設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng)的具體情況，按年度制定驗證計劃，驗證組織嚴(yán)格按計劃確定的范圍，時間，項目開展實施工作。1.驗證控制文件的種類（1）制度規(guī)范文件冷鏈驗證管理制度冷鏈人員培訓(xùn)管理制度冷鏈計量器具校準(zhǔn)規(guī)范，冷鏈溫度偏差處理規(guī)定等。(2)方案流程文件記錄年度驗證計劃，冷庫驗證測試方案及報告，冷藏車驗證測試方案及報告，冷藏箱驗證測試方案及報告，能驗證偏差整改方案及報告等。2.驗證控制文件的內(nèi)容

(2)驗證方案，驗證方案包括待驗證系統(tǒng)和設(shè)備的檢驗，組織分工驗證目的范圍可接受標(biāo)準(zhǔn)采樣方案。驗證步驟，實施計劃以及帶天記錄等內(nèi)容驗證方案的起草是設(shè)計檢查及試驗方案的過程，因此，它是實施驗證的工作依據(jù)也是重要的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)驗證的每個階段都應(yīng)有各自的驗證方案，根據(jù)每一項驗證工作的具體內(nèi)容及要求，分別制定，包括驗證的實施人員對象，目標(biāo)測試項目驗證設(shè)備及系統(tǒng)描述，測點布置時間控制數(shù)據(jù)采集要求以及實施驗證的相關(guān)基礎(chǔ)條件驗證方案，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過批準(zhǔn)方可實施。(3)驗證記錄，記錄個項目測點的數(shù)據(jù)，所有記錄應(yīng)真實，完整，有效，連續(xù)可追溯，并按規(guī)定保存。

(4)驗證報告驗證完成后，應(yīng)當(dāng)出具驗證報告，包括驗證過程中采集的數(shù)據(jù)匯總個測試項目數(shù)據(jù)分析圖表個測試項目結(jié)果分析，驗證，實施人員驗證結(jié)果，總體評價等，驗證報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)過審核和批準(zhǔn)。

（6）糾正和預(yù)防措施，根據(jù)驗證結(jié)果，對可能存在的問題，制定有效的預(yù)防措施，有效防止各種影響藥品質(zhì)量安全的因素造成的風(fēng)險。驗證文件應(yīng)單獨建立檔案，根據(jù)驗證結(jié)果制定驗證后相關(guān)設(shè)施設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。（5）偏差調(diào)查和處理所有偏差必須得到有效處理，出現(xiàn)偏差時，必須找出偏差產(chǎn)生的原因，并及時解決在驗證過程中，應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證測定的實際情況，對可能存在的實施設(shè)備運行和時使用不，符合要求的系統(tǒng)參數(shù)設(shè)定的不合理情況等偏差處理進(jìn)行調(diào)整和糾正，使相關(guān)設(shè)施設(shè)備及系統(tǒng)的運行狀況符合規(guī)定的要求和標(biāo)準(zhǔn)。

二、驗證種類根據(jù)相關(guān)設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng)的使用狀況，進(jìn)行使用前驗證，專項驗證，定期驗證及停用時間超過規(guī)定時限的驗證。1.使用前驗證使用前驗證是指相關(guān)設(shè)施設(shè)備及系統(tǒng)在新投入使用前和改造后對設(shè)計或預(yù)定的關(guān)鍵參數(shù)條件及性能進(jìn)行測試，并確認(rèn)設(shè)施設(shè)備及系統(tǒng)再確定實際的關(guān)鍵測參數(shù)及性能符合設(shè)計方案和規(guī)定的使用條件和標(biāo)準(zhǔn)后方可投入使用。使用前驗證，包括設(shè)計確認(rèn)，安裝確認(rèn)，運行確認(rèn)和性能確認(rèn)等。（1）設(shè)計確認(rèn)是選擇與設(shè)定目標(biāo)一致，符合預(yù)期要求的供應(yīng)商和服務(wù)提供。工程承包商。（2）安裝確認(rèn)確認(rèn)是否符合安裝要求，包括說明書，社工圖紙等文件是否完整，緊固件是否牢靠安裝與圖紙是否一致，供電是否符合標(biāo)準(zhǔn)等。（3）運行確認(rèn)是確認(rèn)系統(tǒng)空載試運行是否符合標(biāo)準(zhǔn)。包括各種關(guān)鍵報警點的確認(rèn)，除濕，除霜過程的確認(rèn)，故障安全模式的確認(rèn)主要和備用機組輪流工作的確認(rèn)。（4）性能確認(rèn)是模擬實際的使用情況，冷藏車箱，保溫箱進(jìn)行動態(tài)條件下實際運輸?shù)尿炞C過程中，采集監(jiān)測數(shù)據(jù)，以判斷能否滿足使用要求，包括儲存環(huán)境，空載最大負(fù)債，立體溫度分布測試，尋找波動大的冷點和熱點進(jìn)行監(jiān)控，應(yīng)急計劃的驗證，開關(guān)門溫度分布驗證等。冬夏極端條件下應(yīng)各做一次。2.專項驗證（有因驗證）專項驗證是指設(shè)施設(shè)備及系統(tǒng)變，改變超出設(shè)定的條件和用途，或發(fā)生設(shè)備嚴(yán)重運行異?；蚬收蠒r針對所調(diào)整和改變的情況進(jìn)行的驗證，以確定其性能及參數(shù)符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)。3.定期驗證定期驗證是指根據(jù)相關(guān)設(shè)施設(shè)備及系統(tǒng)的具體情況，定期進(jìn)行的驗證，確認(rèn)處于正常使用及運行的相關(guān)設(shè)施設(shè)備及系統(tǒng)的參數(shù)漂移，設(shè)備損耗異常變化趨勢等情況，定期驗證。時隔時間不應(yīng)當(dāng)超過一年。4.停用時間超過規(guī)定時限的驗證根據(jù)相關(guān)設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng)的設(shè)計參數(shù)，以及通過驗證確認(rèn)的使用條件，分別確認(rèn)各類設(shè)施設(shè)備及系統(tǒng)最大的停用時間限度，超過規(guī)定的最大時停用，實現(xiàn)后需重新投入使用前應(yīng)當(dāng)重新進(jìn)行驗證，如時驗證合格的師資，設(shè)施設(shè)備停用超過三個月，因環(huán)境規(guī)格，材料裝載方式，裝載量等影響溫度的因素發(fā)生變化，或因設(shè)備維修后部分參數(shù)發(fā)生變更，均應(yīng)在驗證基于風(fēng)險評估結(jié)果來確認(rèn)再驗證的合理性。

【思考題】

使用前驗證都包含什么內(nèi)容？驗證要求一、驗證測點的布局根據(jù)驗證的對象及項目的具體情況,合理布局驗證測點。(1)在驗證對象內(nèi)一次性同步布點,確保測點數(shù)據(jù)的同步、有效;(2)在各類設(shè)備中應(yīng)當(dāng)進(jìn)行均勻性布點和特殊項目及特殊位置專門布點:

(3)每個庫房中均勻性布點數(shù)量不得少于9個,倉間各角及中心位置均應(yīng)當(dāng)布置測點,每兩個測點的水平面間距不得大于5米,垂直間距不得超過2米:(4)庫房每個作業(yè)出入口及風(fēng)機出風(fēng)口至少布置5個測點,庫房中每組貨架或建筑死角(包括房柱)的風(fēng)向死角位置至少應(yīng)當(dāng)布置3個測點:

冷藏車

冷藏箱

保溫箱

(5)每個冷藏車廂體內(nèi)均勻性布點數(shù)量不得少于9個,每增加20立方米增加9個測點,不足20立方米的按20立方

米計算；(6)每個冷藏箱或保溫箱的測點數(shù)量不得少于5個。

2.連續(xù)驗證時間的確定企業(yè)應(yīng)當(dāng)在驗證標(biāo)準(zhǔn)中確定適宜的連續(xù)驗證時間,以保證驗證數(shù)據(jù)的充分、有效、連續(xù)。(1)庫房溫度分布均衡性驗證,在庫房各項參數(shù)及使用條件符合規(guī)定的要求并達(dá)到運行平衡后,數(shù)據(jù)連續(xù)采集時間不得少于48小時；

(2)冷藏車溫度分布均衡性實驗,應(yīng)當(dāng)在冷藏車達(dá)到規(guī)定的溫度并運行穩(wěn)定后,根據(jù)最遠(yuǎn)的配送距離所需要的有效時間連續(xù)采集數(shù)據(jù):(3)冷藏箱或保溫箱在經(jīng)過預(yù)冷并滿載裝箱完畢后,按照最遠(yuǎn)的配送時間連續(xù)采集數(shù)據(jù)。

3.其他要求(1)驗證使用的溫濕度傳感器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過校準(zhǔn)或檢定,校準(zhǔn)或檢定報告書復(fù)印件應(yīng)當(dāng)作為驗證報告的必要附件。驗證使用的系統(tǒng)溫濕度測量設(shè)備的最大允許誤差應(yīng)當(dāng)符合以下要求:①測量范圍在0-40℃之間,溫度的最大允許誤差為±0.1℃。②測量范圍在-25-0℃之間,溫度的最大允許誤差為±0.5℃。③相對濕度的最大允許誤差為±1%RH。

(2)所有驗證數(shù)據(jù)應(yīng)連續(xù)、真實、完整、有效,無篡改,可追溯,并按規(guī)定保存。

(3)驗證應(yīng)有結(jié)論,驗證數(shù)據(jù)應(yīng)科學(xué)可靠。驗證與實際操作相結(jié)合,驗證周期應(yīng)當(dāng)至少做兩次驗證(極端外部環(huán)境的高溫和低溫條件下),每次驗證應(yīng)做3次連續(xù)測試,如不能獲得穩(wěn)定連續(xù)的合格數(shù)據(jù),應(yīng)重新調(diào)整驗證方案,進(jìn)行再驗證。對驗證偏差數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行分析和評估。所有偏差必須得到有效處理,出現(xiàn)偏差時(與可接受標(biāo)準(zhǔn)不符),必須找出偏差產(chǎn)生的原因并及時解決。

【思考題】驗證數(shù)據(jù)怎樣才能減少偏差，把誤差降低？驗證項目

制定驗證方案時，根據(jù)驗證的設(shè)施設(shè)備和監(jiān)測系統(tǒng)的具體情況及驗證目的，確定相應(yīng)的驗證項目。一、藥品儲存庫房或倉間需驗證的內(nèi)容驗證的內(nèi)容:①溫度分布特性的測試與分析,分析超過規(guī)定的溫度限度的位置或區(qū)域,確定適宜藥品存放的安全位置及區(qū)域；②溫控設(shè)施運行參數(shù)及使用狀況測試；③溫控系統(tǒng)配置的溫度監(jiān)測點參數(shù)及安裝位置確認(rèn)；

④根據(jù)操作實際狀況測定開門作業(yè)對庫房溫度分布及變化的影響；⑤斷電狀況測試實驗,確定設(shè)備故障或外部供電中斷的狀況下倉庫保溫情況及變化趨勢分析；⑥每年應(yīng)當(dāng)至少做兩次本地區(qū)極端外部環(huán)境的高溫和低溫條件下,保溫效果驗證；⑦庫房新投入使用前或改造后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行空載驗證,定期驗證時應(yīng)當(dāng)做滿載測試驗證。儲藏室二、冷藏車驗證的內(nèi)容驗證測試的內(nèi)容:①空車驗證制冷時間,溫度分布均勻性;滿車驗證載貨后溫度分布均勻性,根據(jù)藥品運輸?shù)臏囟群蜁r間要求,對每臺冷藏車作溫度分布驗證,測出車內(nèi)的溫度最高、最低點。分析超過規(guī)定的溫度限度的位置或區(qū)域,確定適宜藥品存放安全位置及區(qū)域；②溫控設(shè)施運行參數(shù)及使用狀況測試；

③溫控系統(tǒng)配置的溫度監(jiān)測點參數(shù)及安裝位置確認(rèn)；④根據(jù)操作實際狀況測定開門裝卸貨時間對車廂溫度分布及變化的影響；⑤斷電或停機狀況測試實驗,確定設(shè)備故障或外部供電中斷的狀況下車廂保溫情況及變化趨勢分析；⑥每年應(yīng)當(dāng)至少做兩次本地區(qū)極端外部環(huán)境的高溫和低溫條件下,保溫效果驗證；

⑦車輛新投入使用前或改造后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行空載驗證,定期驗證時應(yīng)當(dāng)做滿載測試驗證；⑧運輸路徑及運輸最長時限驗證；⑨冷藏車制冷機組、發(fā)動機組運行情況,系統(tǒng)的運行可靠性和相關(guān)報警驗證等。三、被動制冷系統(tǒng)驗證(冷藏/保溫箱驗證)的內(nèi)容被動制冷系統(tǒng)是指用預(yù)先冷凍的冰盒或冰袋制冷加保溫絕緣包裝實現(xiàn)低溫條件驗證的內(nèi)容：①包裝系統(tǒng)的模擬環(huán)境驗證和實際運輸路徑驗證；②不同密度保溫箱保溫性能驗證。

③溫度實時監(jiān)測設(shè)備(溫度記錄儀)放置位置確認(rèn)；④蓄冷劑配置使用的條件測試,蓄冷劑放置方式不能直接接觸藥品,尤其是-20℃的深冰；⑤根據(jù)操作實際狀況測定開箱作業(yè)對箱體溫度分布及變化的影響；

⑥抗壓、抗摔、抗碰撞測試；⑦實際存在的極端外部環(huán)境的高溫和低溫條件下的保溫效果驗證。四.冰箱、冷柜的驗證

①根據(jù)藥品儲存的溫度要求作溫度分布驗證,測出溫度最高點和最低點；

②正常運行狀態(tài)下連續(xù)24小時的溫(濕)度自動記錄數(shù)據(jù)(記錄時間間隔不超過10分鐘)；

③應(yīng)急計劃(如斷電保溫時間等)的驗證等。

（以上驗證在冬夏極端條件下應(yīng)各做一次）五.溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)的驗證溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)的驗證應(yīng)根據(jù)GSP及其有關(guān)附錄規(guī)定進(jìn)行。

【思考題】

驗證項目進(jìn)行時需要注意哪些方面的問題？

驗證實施

一、計劃

驗證是一個細(xì)致而又繁雜的工作,驗證實施前要明確冷鏈設(shè)備驗證時間、驗證對象、驗證執(zhí)行人,界定驗證標(biāo)準(zhǔn)和程度,執(zhí)行部門和質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人復(fù)核、評價,質(zhì)量部負(fù)責(zé)人審批。

二、組織和人員完整健全的驗證組織有兩種形式:一種是常設(shè)機構(gòu),一種是兼職機構(gòu)。也可根據(jù)不同驗證對象,分別建立由各有關(guān)部門組成的驗證小組。常設(shè)機構(gòu)由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和各部門負(fù)責(zé)人聯(lián)合組成。涉及哪個項目驗證,就要組成由項目負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)的項目驗證部。

項目驗證部是一個臨時機構(gòu),可以隨著項目驗證的結(jié)束而解散。驗證組織機構(gòu)的主要職責(zé)有:①負(fù)責(zé)驗證管理的日常工作;②制定及修訂驗證操作規(guī)程;③年度驗證計劃的制訂及監(jiān)督;④驗證方案的起草或協(xié)調(diào);⑤驗證文檔管理。

三、方案驗證方案的內(nèi)容包括(1)概述；(2)驗證對象(設(shè)備、流程、系統(tǒng)、方法等)簡介,包括構(gòu)成、用途等；(3)驗證目的；(4)驗證內(nèi)容；(5)驗證項目；(6)驗證條件、參數(shù)(驗證工具)；(7)驗證測試方法；(8)測試結(jié)果可接收標(biāo)準(zhǔn)；

(9)測試數(shù)據(jù)結(jié)果；(10)執(zhí)行操作人員簽名(記錄、關(guān)鍵項目應(yīng)有復(fù)核)；(11)偏差說明及解決方法；(12)確定再驗證情況(設(shè)備維修、更換后;設(shè)備停用×月后再使用;×年后再驗證)。驗證方案必須經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人審批后方可實施。

四、實施準(zhǔn)備