GMP環(huán)境下液相色譜儀管理風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別和控制

MIRABLEGMP環(huán)境下液相色譜儀管理風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別和控制馬義嶺邁本醫(yī)藥科技

總經(jīng)理/上海允咨

首席顧問(wèn)ISPE

C&Q講師北京化工大學(xué)

&沈陽(yáng)藥科大學(xué)

顧問(wèn)教授允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)國(guó)內(nèi)外法規(guī)中的液相色譜法和應(yīng)用趨勢(shì)1從警告信看GMP環(huán)境下液相色譜設(shè)備管理的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)2基于風(fēng)險(xiǎn)的液相色譜儀管理要素3OMCL液相色譜儀驗(yàn)證指南應(yīng)用案例4允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)高效液相色譜系統(tǒng)如何工作？流動(dòng)相-泵-進(jìn)樣器-色譜柱-檢測(cè)器-色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng)3/75讀書(shū)會(huì)允咨讀允咨 書(shū)會(huì)咨讀書(shū)會(huì) 允高效液相色譜法在藥典中的應(yīng)用表3-8

<<中國(guó)藥典>>2015

年版HPLC

方法收載情況一部(藥材及中成藥部分)品種收載的HPLC

方法有689

種(占27%)二部(化學(xué)藥品部分)收載HPLC法的品種最多(

占74%)4/98三部(生物和l

品部分)收載HPLC

法的品種較多(占49%）4/75允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允書(shū)會(huì)

咨讀《中國(guó)藥典》2020年版 第四部第四部凡例通用技術(shù)要求通則0500

色譜法0512

高效液相色譜法指導(dǎo)原則藥用輔料通則0500系列項(xiàng)下色譜法相關(guān)通則11個(gè)；5/98HPLC法用于藥品鑒別、雜質(zhì)檢查、溶??度、釋放度、含量均勻度及含量測(cè)定等。5/75允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允書(shū)會(huì)

咨讀《中國(guó)藥典》2020年版 第四部0512 高效液相色譜法1 . 對(duì)儀器的一般要求和色譜條件高效液相色譜儀由高壓輸液泵、進(jìn)樣器、色譜柱、檢測(cè)器、積分儀或數(shù)據(jù)處理系

統(tǒng)組成。色譜柱內(nèi)徑一般為2.1-4.6nm，

填充劑粒徑約為2-10Mm。超高效液相色譜儀是耐超高壓、小進(jìn)樣量、低死體積、高靈敏度檢測(cè)的高效液相色譜儀。6/756/98允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)審計(jì)和FDA警告信中常見(jiàn)的缺陷連接到?jīng)]有服務(wù)器的計(jì)算機(jī)獨(dú)立設(shè)備，缺乏控制、審計(jì)追蹤以及防止分析人員或其他人員刪除數(shù)據(jù)等完整數(shù)據(jù)保留的能力未適當(dāng)選擇全部的必要功能計(jì)算機(jī)或存儲(chǔ)設(shè)備配置不當(dāng)，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)復(fù)制或偽造缺乏質(zhì)量部門(mén)監(jiān)督驗(yàn)證錯(cuò)誤儀器：7/75允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)數(shù)據(jù)處理未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證數(shù)據(jù)計(jì)算未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證不符合Part

11或未確認(rèn)軟件升級(jí)后與舊文件不兼容不正確的網(wǎng)絡(luò)映射會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)傳輸丟失云系統(tǒng)未驗(yàn)證數(shù)據(jù)傳輸和數(shù)據(jù)丟失商用軟件：審計(jì)和FDA警告信中常見(jiàn)的缺陷8/75允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)NMPA《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》9/75第二十一條采用電子記錄的計(jì)算機(jī)（化）系統(tǒng)至少應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足以下功能要求：（一）保證記錄時(shí)間與系統(tǒng)時(shí)間的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和一致性；（二）能夠顯示電子記錄的所有數(shù)據(jù)，生成的數(shù)據(jù)可以閱讀并能夠打?。唬ㄈ┫到y(tǒng)生成的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期備份，備份與恢復(fù)流程必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，數(shù)據(jù)的備份與刪除應(yīng)有相應(yīng)記錄；（四）系統(tǒng)變更、升級(jí)或退役，應(yīng)當(dāng)采取措施保證原系統(tǒng)數(shù)據(jù)在規(guī)定的保存期限內(nèi)能夠進(jìn)行查閱與追溯。第二十二條電子記錄應(yīng)當(dāng)實(shí)現(xiàn)操作權(quán)限與用戶(hù)登錄管理，至少包括：（一）建立操作與系統(tǒng)管理的不同權(quán)限，業(yè)務(wù)流程負(fù)責(zé)人的用戶(hù)權(quán)限應(yīng)當(dāng)與承擔(dān)的職責(zé)相匹配，不得賦予其系統(tǒng)（包括操作系統(tǒng)、應(yīng)用程序、數(shù)據(jù)庫(kù)等）管理員的權(quán)限；（二）具備用戶(hù)權(quán)限設(shè)置與分配功能，能夠?qū)?quán)限修改進(jìn)行跟蹤與查詢(xún)；（三）確保登錄用戶(hù)的唯一性與可追溯性，當(dāng)采用電子簽名時(shí)，應(yīng)當(dāng)符合《中華人民共和國(guó)電子簽名法》的相關(guān)規(guī)定；（四）應(yīng)當(dāng)記錄對(duì)系統(tǒng)操作的相關(guān)信息，至少包括操作者、操作時(shí)間、操作過(guò)程、操作原因；數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、修改、刪除、再處理、重新命名、轉(zhuǎn)移；對(duì)計(jì)算機(jī)（化）系統(tǒng)的設(shè)置、配置、參數(shù)及時(shí)間戳的變更或修改。2020年6月24日發(fā)布2020年12月1日實(shí)施允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)色譜儀器合規(guī)管理的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和關(guān)注點(diǎn)10/75驗(yàn)證儀器性能符合測(cè)試要求維護(hù)儀器持續(xù)符合性校準(zhǔn)儀器準(zhǔn)確精密符合測(cè)試要求數(shù)據(jù)完整性檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的ALCOA變更儀器的持續(xù)符合性電子數(shù)據(jù)管理檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的ALCOA允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)允咨讀書(shū)會(huì)校準(zhǔn)變更數(shù)據(jù)完整性會(huì)確認(rèn)和驗(yàn)證維護(hù)11/7511/75允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)確定樣品分析的準(zhǔn)確性質(zhì)量控制檢驗(yàn)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)確定系統(tǒng)運(yùn)行能夠達(dá)到預(yù)期目標(biāo)證明分析方法能夠達(dá)到分析目的分析方法驗(yàn)證證明儀器滿(mǎn)足預(yù)期用途分析儀器確認(rèn)12/7511/75USP<1058>-

數(shù)據(jù)質(zhì)量影響因素金字塔分析儀器確認(rèn)的重要性允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)USP

42 《1058》AnalyticalInstrument

Qualification分析儀器確認(rèn)ISPE

GAMP

GPGARisk-BasedApproachtoGxP

CompliantLaboratory

ComputerizedSystems(Second

Edition)基于風(fēng)險(xiǎn)的GxP實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)OMCL Qualificationof

Equipment–CoreDocument

設(shè)備確認(rèn)核心文件分析儀器確認(rèn)相關(guān)指南13/75允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)軟件驗(yàn)證14/7514/75A 計(jì)算機(jī)服務(wù)器和/或虛擬系統(tǒng)的確認(rèn)要素：證實(shí)服務(wù)器滿(mǎn)足使用，并且能夠支持軟件運(yùn)行的環(huán)境符合相關(guān)法規(guī)為系統(tǒng)分配一個(gè)唯一的標(biāo)識(shí)號(hào)將服務(wù)器安裝在安全的環(huán)境中限制對(duì)服務(wù)器物理位置的訪(fǎng)問(wèn)記錄操作系統(tǒng)詳細(xì)信息和版本號(hào)確認(rèn)服務(wù)器滿(mǎn)足預(yù)期用途及其防止誤用的控制措施映射網(wǎng)絡(luò)并執(zhí)行功能測(cè)試定義更新應(yīng)用程序、操作系統(tǒng)和殺毒軟件的周期適當(dāng)?shù)乜刂七h(yuǎn)程訪(fǎng)問(wèn)(例如，維護(hù)或系統(tǒng)升級(jí))允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)軟件驗(yàn)證15/7514/75B

儀器操作的商用現(xiàn)成軟件驗(yàn)證(COTS)確認(rèn)要素：在預(yù)期使用的現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境下進(jìn)行驗(yàn)證；驗(yàn)證包括驗(yàn)證和/或?qū)徍斯?yīng)商在交付軟件之前進(jìn)行了充分的測(cè)試。供應(yīng)商在供貨前已經(jīng)進(jìn)行了充分的測(cè)試軟件在分析、數(shù)據(jù)獲取、處理、報(bào)告、跟蹤和安全方面的預(yù)期功能軟件名稱(chēng)、配置和版本號(hào)審計(jì)追蹤功能用于計(jì)算的算法的邏輯/基礎(chǔ)(例如，USP尾隨、ASTM峰值軟件常用的統(tǒng)計(jì)計(jì)算(如均值、標(biāo)準(zhǔn)差、%相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差)，以及人工計(jì)算的復(fù)雜統(tǒng)計(jì)(如殘差、回歸、斜率)，并與軟件值進(jìn)行比較計(jì)算機(jī)、服務(wù)器和兩者之間的接口的數(shù)據(jù)傳輸檢查允會(huì)允書(shū)

咨讀書(shū)會(huì)

咨讀允咨會(huì)

讀書(shū)色譜儀器的數(shù)據(jù)完整性管理2020年

4月WHO

TRS1025 藥物制劑規(guī)范附件4：良好色譜規(guī)范16/75<良好色譜規(guī)范>

由WHO的專(zhuān)家委員會(huì)，2020年在WHO官方網(wǎng)站發(fā)布TRS

1025（藥物制劑規(guī)范）作為附件4發(fā)布。是主要針對(duì)QC實(shí)驗(yàn)室色譜分析相關(guān)方法和數(shù)據(jù)管理的指南目的是為了使檢測(cè)結(jié)果符合ALCOA+原則。WHO

TRS

1025 Annex4

良好色譜規(guī)范允咨讀書(shū)會(huì)17/75允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)WHO《良好色譜規(guī)范》03

CHROMATOGRAPHIC

SYSTEMS色譜系統(tǒng)色譜系統(tǒng)應(yīng)符合法規(guī)和

GXP要求。其中應(yīng)包括例如確保根據(jù)ALCOA+原則獲得、處理和

存貯數(shù)據(jù)。供應(yīng)商的選擇和供應(yīng)商確認(rèn)應(yīng)確保硬件和軟件適合其既定用途。購(gòu)買(mǎi)方和供應(yīng)商之間應(yīng)有有效協(xié)議說(shuō)明雙方職責(zé)，以及售后服務(wù)內(nèi)容。所選擇、安裝和確認(rèn)的色譜系統(tǒng)應(yīng)適合于其既定用途。放置系統(tǒng)的系統(tǒng)應(yīng)適合支持其性能。其中包括例如該區(qū)域溫度和相對(duì)濕度的控制。色譜儀器的數(shù)據(jù)完整性管理允咨讀書(shū)會(huì)18/75允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)WHO《良好色譜規(guī)范》05 Access

and

privileges

訪(fǎng)問(wèn)與權(quán)限應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）規(guī)定色譜系統(tǒng)用戶(hù)組和用戶(hù)的創(chuàng)建與刪除，寫(xiě)明配置給每個(gè)

用戶(hù)的相關(guān)權(quán)限。應(yīng)保存記錄。.應(yīng)維護(hù)一份用戶(hù)組和用戶(hù)最新清單。每個(gè)組內(nèi)的用戶(hù)應(yīng)有適當(dāng)資質(zhì)可承擔(dān)指定的職責(zé)和權(quán)限。必要時(shí)，為用戶(hù)組或用戶(hù)授予的權(quán)限應(yīng)有理由支持。書(shū)面程序中所反映的用戶(hù)組、用戶(hù)及其權(quán)限應(yīng)與電子設(shè)置的權(quán)限相一致。管理者訪(fǎng)問(wèn)權(quán)限不應(yīng)授予系統(tǒng)的其它用戶(hù)色譜儀器的數(shù)據(jù)完整性管理允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)用戶(hù)權(quán)限示例

–

管理類(lèi)

(1)紅綠藍(lán)管理員存檔并移除樣品/項(xiàng)目存檔查看審計(jì)追蹤系統(tǒng)審計(jì)記錄存檔清除/還原離線(xiàn)系統(tǒng)審計(jì)追蹤清除/還原離線(xiàn)項(xiàng)目/樣品檔案還原自動(dòng)歸檔的項(xiàng)目淺復(fù)制粘貼鎖定通道解鎖通道修改自定義字段創(chuàng)建自定義字段刪除自定義字段鎖定自定義字段解鎖自定義字段修改缺省字符串創(chuàng)建缺省字符串刪除缺省字符串修改樣品板類(lèi)型創(chuàng)建樣品板類(lèi)型刪除樣品板類(lèi)型修改系統(tǒng)策略修改任何項(xiàng)目備份項(xiàng)目危險(xiǎn)性允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)創(chuàng)建項(xiàng)目在根節(jié)點(diǎn)創(chuàng)建項(xiàng)目刪除項(xiàng)目還原項(xiàng)目改變父項(xiàng)目鎖定項(xiàng)目解鎖項(xiàng)目改變項(xiàng)目所有者改變項(xiàng)目配額創(chuàng)建項(xiàng)目路徑改變項(xiàng)目路徑指定項(xiàng)目路徑查看多重項(xiàng)目修改用戶(hù)為用戶(hù)指定用戶(hù)類(lèi)型創(chuàng)建用戶(hù)刪除用戶(hù)修改用戶(hù)類(lèi)型創(chuàng)建用戶(hù)類(lèi)型刪除用戶(hù)類(lèi)型修改用戶(hù)組創(chuàng)建用戶(hù)組刪除用戶(hù)組允許

FAT

項(xiàng)目淺副本在

'查看'

中查看

'定量峰'

字段允許在

'查看'

中校正和定量修改自定義時(shí)區(qū)列表運(yùn)行

Empower

AQT用戶(hù)權(quán)限示例

–

管理類(lèi)

(2)紅綠藍(lán)危險(xiǎn)性允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)OMCL

Network歐洲官方藥物控制實(shí)驗(yàn)室聯(lián)盟簡(jiǎn)介在歐洲，各國(guó)官方藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室（OfficialMedicineControl

Laboratory，OMCL）是獨(dú)立于藥品生產(chǎn)企業(yè)的一個(gè)公共機(jī)構(gòu)，只為藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)活動(dòng)，包括藥品注冊(cè)審批檢驗(yàn)和上市后質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)，以保護(hù)病人和動(dòng)物的健康。歐盟委員會(huì)和歐洲理事會(huì)于1994年5月26日發(fā)起成立歐洲官方藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室聯(lián)盟

（Official

Medicines

Control

Laboratories

Network，OMCL

Network），將歐盟各國(guó)的官方藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室形成一個(gè)合作組織，該聯(lián)盟的英文簡(jiǎn)稱(chēng)也叫GEON（theGeneralEuropeanOMCL

Network）。1995年，聯(lián)盟的秘書(shū)處開(kāi)始設(shè)在歐洲藥品健康管理局（European

Directorate

for

the

Quality

of

Medicines，EDQM），由EDQM負(fù)責(zé)GEON的組織管理和日常工作。官方藥物控制實(shí)驗(yàn)室，負(fù)責(zé)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗(yàn)、對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品21/7521/98允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨會(huì)

讀書(shū)儀器確認(rèn)核心文件-簡(jiǎn)介最新版本文件于2018.09.01開(kāi)始執(zhí)行，目的是在OMCL聯(lián)盟中統(tǒng)一解釋和應(yīng)用ISO/IEC

17025要求；滿(mǎn)足ISO/IEC

17025的要求：實(shí)驗(yàn)室應(yīng)能配置正確開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)所需的設(shè)備。特別是，應(yīng)制定、審查和調(diào)整校準(zhǔn)計(jì)劃，包括中間檢查，以保持對(duì)校準(zhǔn)狀態(tài)的信心。四個(gè)級(jí)別的設(shè)備確認(rèn)本文件包含了通用介紹及對(duì)一級(jí)和二級(jí)確認(rèn)，可以適用于所有類(lèi)型的儀器；三級(jí)和四級(jí)確認(rèn)要求包含在單獨(dú)的儀器相關(guān)附件中；如果設(shè)備確認(rèn)是由制造商或外部服務(wù)供應(yīng)商完成的，OMCL有責(zé)任確保其符合本指南和設(shè)備專(zhuān)用附件中規(guī)定的要求可以使用其他來(lái)源的儀器、材料和試劑，只要它們符合這些文件中規(guī)定的必要標(biāo)準(zhǔn)，并在其22具/98

體活動(dòng)框架內(nèi)適當(dāng)滿(mǎn)足有關(guān)實(shí)驗(yàn)室的需要。22/75允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)核心文件-第一級(jí)

儀器和供應(yīng)商的選擇23/75允咨讀書(shū)會(huì)24/75允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)核心文件-第二級(jí)

安裝和放行使用當(dāng)接收到儀器時(shí)，OMCL應(yīng)檢查其狀況和訂單的執(zhí)行情況，并監(jiān)控在選定環(huán)境中的安裝過(guò)程。這包括啟動(dòng)檢查和滿(mǎn)足（至少）三級(jí)要求的全面確認(rèn)（通常由供應(yīng)商進(jìn)行）。放行使用應(yīng)由有資質(zhì)人員授權(quán)，以驗(yàn)證設(shè)備符合要求。此決定可能基于供應(yīng)商提供的文件。表二給出了記錄儀器安裝和使用放行以及所作決定的示例清單。允咨讀書(shū)會(huì)25/75允咨讀書(shū)會(huì)允咨讀書(shū)會(huì)第三級(jí)

定期和主動(dòng)的儀器檢查當(dāng)儀器安裝或移動(dòng)到新環(huán)境中，或在重大維修或維護(hù)操作后，應(yīng)根據(jù)規(guī)定的程序進(jìn)行一系列校準(zhǔn)/檢查，以保持對(duì)設(shè)備性能的信心。除非設(shè)備專(zhuān)用附件中有規(guī)定，否則定期檢查的頻率應(yīng)基于預(yù)定義的標(biāo)準(zhǔn)并記錄在案；如果進(jìn)行了調(diào)整，則應(yīng)提供合理的科學(xué)理由并記錄在案。第四級(jí) 在用儀器檢查在儀器的日常使用過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)規(guī)定的程序（如特定分析方法、歐洲藥典通則、專(zhuān)論或生產(chǎn)注冊(cè)文件）進(jìn)行一系列校準(zhǔn)/檢查，以保持對(duì)設(shè)備性能和符合系統(tǒng)適用性標(biāo)準(zhǔn)的信心。在OMCLs執(zhí)行常規(guī)測(cè)試（例如疫苗和血液制品的批放行）的情況下，控制圖的使用可以提供關(guān)于設(shè)備性能的補(bǔ)充信息，在這種情況下也可以使用這些信息。26/75允咨讀書(shū)會(huì)讀

允