腫瘤放療聯(lián)合日達仙免疫治療

放療聯(lián)合日達仙免疫治療

目錄

抗腫瘤免疫概況放療對抗腫瘤免疫的影響日達仙免疫治療與放療的協(xié)同效應放療-日達仙免疫治療臨床獲益抗腫瘤免疫概況放療對抗腫瘤免疫的影響日達仙免疫治療與放療的協(xié)同效應放療-日達仙免疫治療臨床獲益腫瘤免疫循環(huán)及正負向調(diào)控免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細胞(尤其是樹突狀細胞DC)對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8+細胞毒性T細胞(CTL)和CD4+輔助T細胞的激活和增殖，并殺傷腫瘤細胞。1免疫刺激因子和抑制因子相互作用，控制腫瘤免疫周期的正向/負向調(diào)節(jié)2：MeleroI,etal.NatRevClinOncol.2014;11(9):509-24.ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.T細胞動員和激活T細胞遷移至腫瘤T細胞浸潤腫瘤識別腫瘤細胞殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞抗原釋放腫瘤抗原呈遞免疫刺激因子免疫抑制因子免疫平衡影響腫瘤結局清除Elimilation平衡Equilibration逃逸EscapeDunnGP,etal.NatImmunol.2002Nov;3(11):991-8.BlankensteinTetal(2012)NatureReviewsCancer12:307–313SchreiberT.H.etal(2010)Semin.Immunol.105-112PerforinIFN-α/β/γTRAILTNF-αFasLNKG2DIL-1IL-12IL-12IFN-γIL-10IL-23腫瘤免疫腫瘤休眠腫瘤進展免疫刺激因子免疫抑制因子A2a/A2bRCD39,CD73PD-1,CTLA-4,Tim3,LAG-3PD-L1,Galectin-1/3/9Stat3,Cox2,PGE2IL-23IL-10,TGFβIDO,TDO,Arg1腫瘤免疫編輯學說：免疫系統(tǒng)不但阻止腫瘤發(fā)展，還可對腫瘤細胞進行免疫重塑，免疫源性弱的細胞逃避機體的免疫監(jiān)控（免疫逃逸），涉及3種不同階段：腫瘤免疫逃逸的機制KimRetal.Immunology.2007(121):1-14.Mittaletal.CurrentOpinioninImmunology.2014(27):6–25.腫瘤細胞生長，血管新生，轉(zhuǎn)移腫瘤進展1.

腫瘤相關抗原和NKG2D配體丟失，MHC-I和鈣網(wǎng)蛋白(CRT)下調(diào)腫瘤細胞正常細胞腫瘤相關抗原（TAA）和NKG2D配體丟失，降低免疫原性；MHC-I分子和抗原加工處理關鍵分子表達下調(diào)或異常，造成T細胞對腫瘤識別能力降低；改變細胞凋亡信號通路，使免疫細胞誘導細胞凋亡機制失效或降低T細胞敏感性；2.

腫瘤細胞本身變化*涉及的通路與因子見備注腫瘤細胞釋放VEGF，TGF-β多種免疫抑制因子；腫瘤細胞高表達導致淋巴細胞失能死亡的配體分子（如：PD-1）；上調(diào)抑制性受體（如：細胞毒T淋巴細胞抗原-4，CTLA-4）；腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和髓系抑制性細胞（MDSC），利用過表達免疫抑制因子和分子，削弱T細胞的功能或致其凋亡。腫瘤免疫逃逸的機制腫瘤細胞生長，血管新生，轉(zhuǎn)移腫瘤進展腫瘤相關抗原和NKG2D配體丟失，MHC-I和鈣網(wǎng)蛋白(CRT)下調(diào)腫瘤細胞正常細胞腫瘤微環(huán)境變化KimRetal.Immunology.2007(121):1-14.Mittaletal.CurrentOpinioninImmunology.2014(27):6–25.123*涉及的通路與因子見備注消除腫瘤細胞逃逸，提高抗腫瘤免疫反應

是腫瘤免疫治療的框架策略（免疫監(jiān)視學說）SompayracL.HowtheImmuneSystemWorks.4thed.Oxford,UK:BlackwellPublishing;2012.TopferK,etal.JBiomedBiotech.2011;1-19.HaymakerC,etal.OncolImmunol.2012;1(5):735-738.FliesDB,etal.YaleJBiolMed.2011;84:409-421.RileyJL.ImmunolRev.2009;229(1):114-125.腫瘤免疫逃逸增強腫瘤抗原呈遞消除腫瘤細胞對于T細胞介導的細胞殺傷的抵抗性消除腫瘤細胞介導的對T細胞的“攻擊”解除T細胞抑制或無能狀態(tài)消除Treg等的免疫抑制因素抗腫瘤免疫概況放療對抗腫瘤免疫的影響日達仙免疫治療與放療的協(xié)同效應放療-日達仙免疫治療臨床獲益放療誘導的抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)ReyndersK,DeRuysscherD.ProgTumorRes.2015Sep;42:67-78.腫瘤（表達少量腫瘤相關抗原(TAA)）瀕臨死亡的腫瘤細胞（大量表達TAA+釋放HSP-TAA）原發(fā)腫瘤部位Th1細胞因子Th2細胞因子激活APCAPC遷移到DLN引流淋巴結（DLN）T細胞暴露T細胞激活腫瘤特異性T細胞（CD8+CTL）腫瘤特異性殺傷放療的免疫抑制作用殺傷照射野或循環(huán)中的淋巴細胞；抑制骨髓起源細胞的產(chǎn)生（原始免疫細胞）；減少抗腫瘤腫瘤因子如IFN-r，IL-2，IL-4的分泌；增加腫瘤微環(huán)境中Treg（釋放免疫抑制細胞因子、抑制效應T細胞的功能）數(shù)量；增加抑制性細胞因子如TGF的分泌；增加侵襲相關性的趨化因子如SDF-1、CXCL8的表達王小方，郭小毛。ChinaOncology.2014；24（5）；392-6.放療放療的免疫增強作用放療改變腫瘤細胞表型，促進腫瘤抗原擴增、改變和表達ReyndersK,DeRuysscherD.ProgTumorRes.2015Sep;42:67-78.對腫瘤細胞的免疫效應作用增強腫瘤細胞的抗原性提高MHCI表達增加腫瘤細胞的抗原性，更多的被免疫系統(tǒng)識別增強腫瘤細胞對免疫殺傷的敏感性上調(diào)Fas/CD95和ICAM-I，增加對效應T細胞的敏感性放療的免疫增強作用放療能改變細胞因子類型，誘導T細胞應答I型IFN↑交叉激活腫瘤浸潤性樹突狀細胞CD8+T細胞募集激活腫瘤細胞殺傷ReyndersK,DeRuysscherD.ProgTumorRes.2015Sep;42:67-78.放療放療的免疫增強作用放療能誘導免疫原性細胞死亡（ICD）壞死自噬壞死內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激CRT轉(zhuǎn)運HMGB1釋放ATP釋放(死亡受體)(死亡配體)CRT:鈣網(wǎng)蛋白;HSP:熱休克蛋白;ATP:三磷酸腺苷;HMGB1:高遷移率族蛋白B1DAMPs:危險相關分子模式放療導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和細胞壞死或凋亡，釋放DAMPs，從而導致抗原吞噬以及激活DC上的Toll樣受體，最終誘導ICD。HMBG1和HSP：促炎信號ATP：findme信號CRT：eatme信號Fas/FasL通路和自噬也與ICD相關。ICD促進腫瘤抗原呈遞，有效激活CD4+和CD8+

T細胞。ICD是放療可誘導長效的抗腫瘤免疫反應的一個重要原因。ReyndersK,DeRuysscherD.ProgTumorRes.2015Sep;42:67-78.放療遠位效應放療除了引起照射野中的DNA鏈斷裂，造成DNA損傷，引起腫瘤細胞死亡，達到局部控制外，在腫瘤局部放療時放射野外遠處轉(zhuǎn)移病灶也出現(xiàn)了縮小。1,2由放療激活機體免疫應答引起。1在多個瘤種中發(fā)現(xiàn)，包括黑色素瘤、肝細胞癌、腎癌、急性淋巴性白血病、惡性淋巴瘤等。2于金明，滕菲菲。ChinJClinOncol.2014;41(9);547-550.DererA,etal.FrontImmunol.2015Oct8;6:505.抗腫瘤免疫概況放療對抗腫瘤免疫的影響日達仙免疫治療與放療的協(xié)同效應放療-日達仙免疫治療臨床獲益放療誘導并增強TLR介導的抗腫瘤免疫效應MarabelleA,etal.SeminRadiatOncol.2015Jan;25(1):34-9.放療放療腫瘤細胞鈣網(wǎng)蛋白Treg消除T細胞介導抗腫瘤免疫反應抗原呈遞吞噬作用巨噬細胞內(nèi)源性TLR配體的釋放腫瘤細胞胸腺肽α1多效性抗腫瘤作用與TLR通路18免疫調(diào)節(jié)TLR信號通路是Tα1的關鍵通路Tα1作用于樹突狀細胞和前體T細胞上的TLR9和TLR2，刺激細胞內(nèi)信號傳導通路，并導致：增加自然殺傷細胞（NK）活性輔助性T細胞（Th或CD4+）向Th1亞型轉(zhuǎn)化增加Th1型細胞因子如IL-2和IFN-γ的表達增加細胞毒性T細胞（Tc1和CD8+）的水平促進DCs的活化激活IDO影響DC在平衡抗原特異性Th/Treg細胞動員過程的作用Romanietal.Ann.N.Y.Acad.Sci.1269–1270(2012)5–10

Tα1激活TLR9，引起天然免疫和獲得性免疫應答Tα1作用于TLR9，刺激細胞內(nèi)信號傳導通路，增加NK細胞活性和IFN-γ的表達，促進Th1CD4+和CD8+T細胞反應。（圖中黑色線）由于Treg等的負向調(diào)節(jié)（圖中紅色線），降低了TLR9誘導的免疫活性，可通過聯(lián)合抑制Treg的治療，提高TLR9激動劑的療效。NK細胞、單核細胞、中性粒細胞增加IFN-γ增加細胞殺傷天然免疫反應（數(shù)小時至數(shù)天）獲得性免疫反應（數(shù)天至數(shù)周）輔助性，效應性和記憶T細胞成熟DC分化漿細胞IFN和

趨化因子①②③④④⑤KriegAM,etal.JClinInvest.2007May;117(5):1184-94.調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)*各步驟在備注中有描述21Tα1上調(diào)腫瘤細胞MHC-I的表達Guilianietal(2000)EuropeanJournalofImmunology30:778-786**P<0.05Indo=吲哚美辛(特異性NF-kB抑制劑)相對CAT活性（%于對照組）CAT:氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶激活NF-kB轉(zhuǎn)錄因子通路并在CAT報道基因的作用下提高MHC-I表達Tα1劑量依賴性增加腫瘤抗原的表達22Ann.N.Y.Acad.Sci.1269–1270(2012)11–18?2012NewYorkAcademyofSciences.對照組Tα1

50μg/mlTα1

100μg/ml抗腫瘤免疫概況放療對抗腫瘤免疫的影響日達仙免疫治療與放療的協(xié)同效應放療-日達仙免疫治療臨床獲益Tα1恢復NK細胞活性小鼠接受X-射線照射后5天，接種P338白血病細胞株Tα1處理后能維持NK細胞活性UmedaY,etal.CancerImmunolImmunother.1983;15(2):78-83.Tα1延長存活時間小鼠接受X-射線照射后5天，接種P338白血病細胞株Tα1處理后能延長存活時間組別預處理接種的腫瘤存活天數(shù)1生理鹽水P38812.1±0.32X射線生理鹽水全部存活3X射線P3885.7±4.44X射線+Tα14μg/kg/天,10天P38814.6±1.6*5X射線+Tα140μg/kg/天,10天P38813.7±1.8*UmedaY,etal.CancerImmunolImmunother.1983;15(2):78-83.*P<0.001,與組3對比

Tα1顯著提高放療患者的免疫功能，延長生存SchulofRS,etal.JBiolResponseMod.1985Apr;4(2):147-58.R(n=42)放療組I安慰劑組IITα1900μg/m2,2次/周組IIITα1900μg/m2/天，14天；然后每周兩次局部晚期NSCLC無法接受手術切除或無法做到根治切除KPS≥70之前未接受過化療或Tα1治療T細胞功能一項隨機雙盲對照研究評估胸腺肽α1在接受放療的肺癌患者中的療效Tα1顯著提高放療患者的免疫功能安慰劑組的患者，至放療后15周，T細胞功能沒有得到恢復；Tα1在負荷劑量下（組III），從11周開始能顯著改善因放療而降低的T細胞功能，并且改善維持至15周后；2次/周的Tα1（組II）能部分恢復T細胞功能。組II,Tα12次/周（BIW）組III,負荷劑量組I,安慰劑SchulofRS,etal.JBiolResponseMod.1985Apr;4(2):147-58.Tα1能顯著延長患者無復發(fā)生存時間無復發(fā)生存（比例）顯著延長無復發(fā)生存時間28（n=13）42例接受放療的局部晚期NSCLC患者，隨機分為三組：第一組（n=13）接受安慰劑一周兩次，第二組（n=15）接受Tα1900μg/m2，每周2次，第三組（n=13）接受Tα1900μg/m2/天，共14天，然后900μg/m2，每周2次維持治療。治療持續(xù)1年或至疾病進展。（n=28）SchulofRS,LloydMJ,ClearyPA,etal.JBiolResponseMod.1985;4(2):147-58.Tα1能顯著延長患者總生存時間顯著延長總生存時間29總生存（比例）42例接受放療的局部晚期NSCLC患者，隨機分為三組：第一組（n=13）接受安慰劑一周兩次，第二組（n=15）接受Tα1900μg/m2，每周2次，第三組（n=13）接受Tα1900μg/m2/天，共14天，然后900μg/m2，每周2次維持治療。治療持續(xù)1年或至疾病進展。SchulofRS,LloydMJ,ClearyPA,etal.JBiolResponseMod.1985;4(2):147-58.Tα1顯著提高放療患者的免疫功能，預防放射性肺炎，延長患者生存期

鄭曉，等。日達仙聯(lián)合放化療治療非小細胞肺癌療效分析。浙江醫(yī)學。2007;29(10):1059-61R(n=42)Tα1組(n=21)