中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用(最后版)

中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱

患者抗菌藥物臨床應用學員陳艷平概述臨床表現(xiàn)患者評估抗菌藥物的合理使用集落刺激因子的應用小結主要內容相關定義中性粒細胞缺乏：外周血中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)＜0.5×l09/L，或預計48d后ANC＜0.5×l09/L嚴重中性粒細胞缺乏：ANC＜0.1×l09/L發(fā)熱：單次口腔溫度測定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過1h避免測定直腸溫度(和直腸檢查),以防止定植于腸道的微生物進入周圍黏膜和軟組織概述引起粒細胞減少的原因按粒細胞動力學可分為四大類：一.骨髓損傷使嗜中性粒細胞減少藥物抗腫瘤藥物、消炎止痛藥、抗菌藥、抗甲狀腺藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥等；放射線及化學物質（如苯及其衍生物）；免疫介導的骨髓損傷：風濕病或自身免疫疾病；骨髓被異常細胞浸潤：癌腫骨髓轉移、白血病等；粒細胞成熟障礙：葉酸或維生素12缺乏、急性非淋巴細胞性白血病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等；感染：傷寒、布魯菌病、粟粒結核、肝炎、HIV等二.周圍循環(huán)粒細胞分布異常三.血管外粒細胞需求增加，消耗加速：利用增多（如嚴重細菌、真菌、病毒或立克次體感染，過敏性疾患）；破壞增多（如脾亢）四.混合因素：上述三類白細胞減少發(fā)生的機理在臨床上?；旌洗嬖?，宜注意分析病因及發(fā)病機制臨床表現(xiàn)粒細胞缺乏幾乎均發(fā)生嚴重感染，表現(xiàn)為起病急驟、突然畏寒、高熱、周身不適感染癥狀常不典型，常見的感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮膚軟組織和血流。消化道感染發(fā)生率增加與黏膜屏障受損有關，越來越受到重視。有10%～25%患者出現(xiàn)血流感染，大多數(shù)為有長期或嚴重中性粒細胞缺乏的患者感染極易迅速播散發(fā)展為敗血癥感染的發(fā)生、嚴重程度及臨床過程與中性粒細胞缺乏的程度和持續(xù)時間相關患者評估一.評估目的確定病人是否能安全地在院外治療，治療方式是口服還是靜脈給藥幫助醫(yī)生預測患者的病情轉歸、并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率等評價有無萬古霉素使用指針

二.評估方法MASCC評分體系IDSA評分體系高危患者（任何一項）嚴重中性粒細胞缺乏(ANC＜0.1×l09/L)或預計中性粒細胞缺乏持續(xù)＞7d。肝功能不全（轉氨酶水平＞5倍正常上限）或腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）。有以下任一種臨床合并癥(包括但并不限于）①血流動力學不穩(wěn)定；②口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難；③胃腸道癥狀；④新發(fā)的神經系統(tǒng)改變或精神癥狀；⑤血管內導管感染；⑥新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病低?；颊撸褐行粤＜毎狈︻A計在7d內消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定。注意：不符合上述低危標準的患者在臨床上均應按照高?；颊咧改线M行治療抗菌藥物的合理使用經驗性治療抗菌藥物的調整劑量與療程治療失敗的原因預防合理使用抗菌藥物初始經驗性治療1級：基于高水平證據(jù)，NCCN有統(tǒng)一共識

2A級：基于較低水平證據(jù)，NCCN有統(tǒng)一共識

2B級：基于低水平證據(jù)，NCCN無統(tǒng)一共識

3級：存在較大爭議抗菌藥物品種選擇碳青霉烯（亞胺培南、美羅培南）一線單用經驗性治療：有效率為78.5%-80.8%和70%

銅綠假單胞菌耐藥率30.5%和25.2%

不動桿菌屬（鮑曼占86.8%）耐藥率50%和52.4%

腸桿菌科耐藥率小于2%

產碳青霉烯酶克雷伯菌屬和銅綠假單胞菌屬—-選用多粘菌素、替加環(huán)素碳青霉烯類使用頻率高的區(qū)域或醫(yī)療機構注意耐藥菌及抗生素輪替抗菌藥物品種選擇頭孢吡肟一線單用經驗性治療（1級）：銅綠假單胞菌敏感率71%

不動桿菌屬（鮑曼占86.8%）耐藥率50%和52.4%

腸桿菌科及非發(fā)酵革蘭陰性桿菌敏感率70.8%和54.5%

有證據(jù)表明治療30d死亡率比其他b內酰胺類藥物高，但最新由FDA組織的Meta分析不支持該結論。頭孢他啶一線單用經驗性治療（2B級）：原因——國內過度使用，耐藥嚴重

兩藥比較：國內治療FN有效率為67.2%和56.9%；FDA批準頭孢吡肟用于FN經驗性單藥治療藥物，優(yōu)勢在于對染色體介導的b內酰胺酶低親和力及更強的體外抗革蘭氏陽性菌（對甲氧西林敏感的葡萄球菌、草綠色鏈球菌和肺炎鏈球菌）

聯(lián)合用藥目的：擴大抗菌譜；協(xié)同作用；延緩耐藥菌株經典方案：

氨基糖苷類+抗假單胞菌青霉素（±酶抑制劑）氨基糖苷類+頭孢他啶、頭孢吡肟氨基糖苷類+亞胺培南、美羅培南（研究數(shù)量有限）備選方案：環(huán)丙沙星+β內酰胺類或氨基糖苷類、聯(lián)合萬古霉素情況①嚴重的、有明顯臨床癥狀的血管置管相關性感染

②有確切的粘膜損傷，并對青霉素耐藥的草綠色鏈球菌高度易感

③多次血培養(yǎng)結果都為G+菌者

④培養(yǎng)出有β-內酰胺酶耐藥性的肺炎球菌或耐甲氧西林的金葡菌⑤有高血壓或其他心血管事件證據(jù)者⑥接受了預防性的環(huán)丙沙星治療的患者(注意：治療開始后2-3天應重新進行評估，如果不能找到確切的G+菌，則應停止經驗性地使用萬古霉素)兩種β內酰胺類（常為拉氧頭孢或頭孢菌素加抗假單胞菌青霉素類）——經驗有限、不推薦常規(guī)使用后續(xù)抗感染治療抗菌藥物的調整初始使用碳青霉烯類抗菌藥物療效不佳者，除了考慮真菌和耐藥革蘭陽性球菌感染以外，還要考慮對碳青霉烯耐藥的革蘭陰性細菌（包括非發(fā)酵菌）感染的可能性，可以選用抗非發(fā)酵菌效果較好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦應用廣譜抗菌藥物治療4～7d后仍有持續(xù)或反復發(fā)熱的高危患者建議經驗性抗真菌治療抗真菌治療經驗性抗真菌

高風險患者如果沒有使用真菌預防，初始治療常只需覆蓋念珠菌。如果已經使用氟康唑預防，應考慮覆蓋耐藥念珠菌（光滑、克柔）及霉菌，可選兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬凈。搶先治療血清學檢驗或胸部CT呈陽性后進行的抗真菌治療稱為真菌搶先治療。胸部CT上出現(xiàn)光暈癥是侵襲性曲霉菌感染的證據(jù)。G試驗及GM試驗。劑量及療程考慮藥物體內分布，確定合適的給藥方式、劑量初始治療應予靜脈給藥，以確保療效重癥感染（敗血癥）和抗菌藥物不易達到的部位的感染(中樞神經系統(tǒng)感染等),抗菌藥物劑量宜大根據(jù)PK/PD相結合的原則確定給藥次數(shù)療程因病情不同而異，無明顯病灶的細菌感染至少用至體溫正常、癥狀消退后72-96h，中性粒細胞絕對計數(shù)≥0.5×l09/L預防途徑:抑制體內原有病原體的激活,減少患者從周圍環(huán)境獲得感染的可能性對于高?；颊?預計粒細胞減少（缺乏）持續(xù)時間>7d者，可以預防性全身應用抗菌藥物（包括細菌和真菌）,通常采用喹諾酮類藥物預防細菌感染理想的預防用藥可以減少發(fā)熱的發(fā)作和菌血癥的發(fā)生,同時沒有明顯增加細菌的耐藥性

(不管是指南還是實際的臨床實踐,目前國內都采用喹諾酮類藥物來預防)治療失敗的原因感染部位抗菌藥物濃度不夠;感染部位未切開引流、有壞死組織等;非感染性發(fā)熱;對抗菌藥物耐藥;出現(xiàn)混合感染等集落刺激因子的應用由于中性粒細胞計數(shù)和粒細胞減少的持續(xù)時間是影響感染的發(fā)生和決定療效的重要因素,因此，粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的應用非常普遍；薈萃分析顯示:預防性應用G-CSF可以減低粒細胞缺乏患者感染的風險，降低感染相關死亡率，但不改變患者的無病生存和總生存；在發(fā)熱期間使用，可以輕微縮短粒細胞減少持續(xù)時間,但發(fā)熱持續(xù)時間和死亡率沒有差異；不建議粒細胞缺乏出現(xiàn)發(fā)熱時常規(guī)使用G-CSF小結推薦對發(fā)熱伴中性粒細胞缺乏的患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后盡早應用經驗性抗菌藥物的治療高危患者需要住院治療，靜脈應用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物對于低?；颊撸涑跏贾委熆梢越邮芸诜蜢o脈注射經驗性抗菌藥物治療在中性粒細胞缺乏期間，關于何時、如何作出調整抗菌藥物覆蓋的決定，應根據(jù)危險分層、確診感染的病原菌和患者對初始治療的反應等因素進行綜合判斷適當?shù)目咕幬飸掷m(xù)用于至少整個中性粒細胞缺乏期間，如臨床需要，用藥時間可適當