新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎患兒血清維生素A水平與發(fā)生NEC的風(fēng)險性

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎患兒血清維生素A水平與發(fā)生NEC的風(fēng)險性〔摘要〕目的分析血清維生素A與新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）相關(guān)性，為臨床防治提供參考。方法2017年3月至2018年3月期間在我院新生兒科住院患兒中，選取其中的424人，測定其維生素A水平，其中患有NEC的患兒41例作為觀察組，住院的非NEC的患兒383例為對照組，比較兩組間血清維生素A的水平，比較兩組新生兒維生素A缺乏情況，單因素logistic回歸分析NEC影響因素。結(jié)果觀察組血清維生素A水平明顯低于對照組(P＜0.05),兩組患兒維生素A水平在正常、不足、缺乏等狀況的分布上比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示：血清維生素A水平、胎膜早破（大于3天）、呼吸機使用時間、用氧持續(xù)時間可能是NEC發(fā)生的影響因素（P＜0.05）。結(jié)論新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎患兒血清維生素A水平較非新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎患兒低；血清維生素A水平越低，越容易發(fā)生NEC；血清維生素A水平是發(fā)生NEC的風(fēng)險因素之一。〔關(guān)鍵詞〕新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎;維生素A;新生兒SerumvitaminAlevelsandriskofdevelopingNECinchildrenwithneonatalnecrotizingenterocolitisAbstract:ObjectiveThecorrelationbetweenserumvitaminAandneonatalnecrotizingenterocolitis(NEC)wasanalyzed.，providereferenceforclinicalpreventionandtreatment。MethodsSelectioninMarch2017toMarch2018,of424peopleinthehospital,thedeterminationofthelevelofvitaminA,41childrenwithNECcasesasobservationgroup,theNECofchildreninhospital383casesascontrolgroup,thecomparisonbetweenthetwogroupsthelevelsofserumvitaminA,comparedtwogroupsofneonatalvitaminAdeficiency,NECinfluencefactorofsinglefactorlogisticregressionanalysis.ResultsSerumvitaminAlevelofobservationgroupwasobviouslylowerthanthecontrolgroup(P<0.05),twogroupsofchildrenwithvitaminAlevelsinthenormal,insufficient,lackofconditionsonthedistributionofcomparativedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05),thesinglefactorlogisticregressionanalysisresultsshowedthattheserumlevelofvitaminA,prematureruptureofmembranes(>3days),durationofmechanicalventilation,withoxygenweretheriskfactorsofthedurationmaybeNEC(P<0.05).ConclusionsTheserumvitaminAlevelofneonatalnecrotizingenterocolitiswaslowerthanthatofnon-neonatalnecrotizingenterocolitis；ThelowertheserumvitaminAlevel,themorelikelytheoccurrenceofNEC；SerumvitaminAlevelsareAriskfactorforNECdevelopment.Keywords:Necrotizingenterocolitis;VitaminA；Thenewborn新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是一種常見的新生兒胃腸道疾病，系小腸結(jié)腸的廣泛或局限性壞死，臨床上以腹脹、嘔吐、便血為主要表現(xiàn)[1]，其特點是炎癥反應(yīng)迅速，主要累及回腸遠端和近端結(jié)腸[2]。其病因是多因素的，主要危險因素是早產(chǎn)、低出生體重、早期和快速喂養(yǎng)、引用高滲配方、紅細胞增多癥、臍靜脈插管、腸缺血/缺氧和胃腸道細菌定植[3]。平均死亡率為20-40%[4]。盡管早產(chǎn)兒的護理取得了進展，但NEC繼續(xù)給新生兒帶來沉重的負擔(dān)，但總體上沒有顯著下降其發(fā)病率和死亡率[5,6]。維生素A是維持人體正常生理功能所必須的一類低分子有機化合物，對視覺系統(tǒng)和上皮組織的發(fā)育非常重要[7]，同時，VA能夠促進正常代謝，抵抗感染，增強免疫力[8,9]。新生兒容易出現(xiàn)維生素A缺乏癥[10,11]。有報道提出補充維生素A還可以減少早產(chǎn)兒的其他常見并發(fā)癥，包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)和腦室內(nèi)出血(IVH)[12-17]。維生素A水平與新生兒相關(guān)疾病是當(dāng)今研究的熱點，其缺乏是患某些疾病的獨立危險因素。住院新生兒基礎(chǔ)VA的水平如何，是否與NEC的發(fā)病相關(guān)，現(xiàn)將檢測分析結(jié)果報告如下。1資料與方法1.1一般資料2017年3月至2018年3月期間在我院新生兒科住院患兒中，選取其中的424人，把患有NEC的患兒41例作為觀察組，其余的非NEC的患兒383例為對照組，先天性腸道畸形、遺傳代謝病、先天性心臟病復(fù)雜畸形、住院期間死亡，以及父母不同意參與本研究者予以排除。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后開始實施。患兒家屬均簽署維生素A測定知情同意書。1.2實驗方法1.標(biāo)本采取:入選患兒記錄其胎齡（天）、出生體重、性別、分娩方式、Apgar評分、母親是否有胎膜早破（大于3天）、是否應(yīng)用呼吸機輔助呼吸及天數(shù)、是否用氧及天數(shù)，標(biāo)本采集首次取血均在補充維生素A之前、入院24小時內(nèi)進行。所有受試者取靜脈血2ml，標(biāo)本由專業(yè)檢驗配送人員收取，測定工作在北京和合醫(yī)學(xué)檢驗所進行。2.診斷方法：NEC根據(jù)臨床和X線表現(xiàn)進行診斷，并按改良的Bell-NEC分級標(biāo)準(zhǔn)?！秾嵱眯律鷥簩W(xué)》第4版診斷標(biāo)準(zhǔn)。以下4項具備2項可考慮診斷：1.腹脹；2.便血；3.嗜睡、呼吸暫停、肌張力低下；4.腸壁積氣；輔以影像學(xué)，NECⅠ期表現(xiàn)為輕微的腸管擴張或腸梗阻；NECⅡA期表現(xiàn)較明顯的腸道擴張、腸梗阻和腸壁積氣；NECⅡB期表現(xiàn)為門靜脈積氣和（或）腹水；NECⅢ期表現(xiàn)為發(fā)現(xiàn)氣腹。診斷為NEC的41例患兒均給予禁食水、胃腸減壓、抗生素等治療，必要時機械通氣以及液體或血液制品擴容等支持治療。每12小時復(fù)查一次腹部X線片，逐漸減少拍片頻率，直到抗生素治療停止。腹部X線片由同一放射科醫(yī)師閱讀并出具檢查報告。1.3統(tǒng)計采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；單因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2結(jié)果2.1一般資料在納入研究的424例患兒中，均以早產(chǎn)兒配方奶或普通嬰兒配方奶開奶，兩天后改為母乳喂養(yǎng)。41例NEC患兒發(fā)病天數(shù)的中位數(shù)為6.7天，在NEC中，26例（63%）為BellI期，12例（29%）BellII期，3例（7%）發(fā)展為III期轉(zhuǎn)入兒外科手術(shù)治療后存活。在新生兒一般資料中（表1）可見，兩組在胎齡、出生體重、分娩方式、性別、Apgar評分等差異不顯著（P>0.05），在維生素A水平、有無胎膜早破（大于3天）、呼吸機使用時間及用氧時間差異顯著（P<0.05）。見表1.表1.非NEC組與NEC組各指標(biāo)比較項目非NEC組（n=383）NEC組（n=41）t/X2P胎齡（?x±s，天）251.34±20.30247.24±24.881.2010.230出生體重（?x±s，g）2548.70±728.802310.24±812.801.9690.078分娩方式[n(%)]順產(chǎn)229(92.3%)19(7.7%)2.6300.105剖腹產(chǎn)156(87.6%)22(12.4%)性別[n(%)]女167(90.8%)17(9.2%)0.0550.814男218(90.1%)24(9.9%)有無胎膜早破大于3天[n(%)]無364(92.6%)29(7.4%)29.4040.000有21(63.6%)12(36.4%)Apgar評分（?x±s）1min9.91±0.439.78±0.651.2570.2165min9.96±0.239.90±0.301.2090.23310min10.12±1.149.93±0.261.0690.285血清維生素A濃度（?x±s，mg/L）0.17±0.060.15±0.062.2360.026呼吸機使用時間（?x±s，天）0.41±0.2011.07±2.27-2.9680.014用氧時間（?x±s，天）0.64±0.1681.39±3.69-3.2510.0082.2兩組不同維生素A水平分布情況血清維生素A＜0.2mg/L為缺乏，0.2-0.3mg/L為不足，＞0.3為正常［18］，非NEC組與NEC組血清維生素A水平在缺乏、不足、正常等狀況的分布上比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），血清VA水平越低，NEC發(fā)病率越高，血清VA水平與NEC發(fā)病率呈負相關(guān)。見表2。表2兩組新生兒不同血清維生素A水平分布比較[n（%）]組別n血清維生素（mg/L）正常＞0.3不足0.2-0.3缺乏＜0.2非NEC組38343(11.2%)109(28.5%)231(60.3%)NEC組410(0.0%)13(31.7%)28(68.3%)Z值5.125P值0.0422.3NEC相關(guān)危險因素分析單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，本組NEC相關(guān)的主要危險因素為：血清維生素A水平、胎膜早破大于3天、呼吸機輔助通氣時間和用氧持續(xù)時間。見表3.表3NEC單因素回歸結(jié)果變量BOR95%CIP胎齡總天數(shù)0.0261.0260.994～1.0590.112出生體重（g）-0.0010.9990.998～1.0000.106性別（男）0.2701.3100.637～2.6940.463Apager第1分鐘0.2781.3210.363～4.7980.673Apager第5分鐘-0.4760.6210.053～7.2520.704Apager第10分鐘-0.5960.5510.060～5.0810.599是否胎膜早破（是）1.8306.2372.630～14.791＜0.001分娩方式（剖腹產(chǎn)）0.5841.7940.891～3.6130.102生后24hVA濃度-6.9100.0010.000～0.3890.023呼吸機輔助通氣時間（天）0.7122.0391.009～4.1200.047用氧時間（天）-0.3990.6710.453～0.9940.0473討論新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是一種嚴(yán)重的新生兒腸道疾病。近年來，隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，極早、超早產(chǎn)兒存活率的上升，NEC發(fā)生率有上升趨勢。NEC的發(fā)病機制復(fù)雜且伴有多因素，一般來說，NEC是由新生兒不成熟的腸道屏障和免疫系統(tǒng)引起的細菌入侵和過度炎癥引起的[19]，乳基質(zhì)、微生物和未成熟宿主免疫系統(tǒng)之間的作用是NEC發(fā)病機制的關(guān)鍵，其最終表現(xiàn)為出血-缺血性壞死[20-25]。維生素A對免疫系統(tǒng)的維持、抗感染能力的增強的非常重要的。維生素A被稱為抗感染維生素，國內(nèi)有研究表明其在維持腸道粘膜上皮屏障功能的完整性、調(diào)節(jié)粘膜免疫反應(yīng)以及抗感染中起到重要的作用[26]。維生素A缺乏會導(dǎo)致免疫器官（胸腺、脾臟、淋巴結(jié)）萎縮，B細胞及NK細胞、T細胞及亞群的功能下降，不僅破壞黏膜屏障，更重要的是使局部特異性免疫反應(yīng)遭到破壞，改變胃腸道中的菌群平衡，降低腸道粘膜免疫力，使致病性抗原趁機而入，從而導(dǎo)致NEC的發(fā)生[27]。CassaniB[28]等研究表明維生素A可以增強機體的非特異性免疫。本研究結(jié)果顯示，住院新生兒血清維生素A水平普遍較低，林良明[29]等報道我國六歲以下兒童維生素A缺乏率為11.70%，本研究中住院新生兒維生素A總體缺乏率達70.75%，NEC患兒維生素A缺乏率更高，其缺乏程度之高不容忽視。維生素A參與新生兒尤其是早產(chǎn)兒生后諸多疾病如呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、貧血、腦室內(nèi)出血等的發(fā)病過程，因此早期發(fā)現(xiàn)維生素A缺乏并積極補充維生素A對提高早產(chǎn)兒的救治成功率、減少并發(fā)癥和提高生存質(zhì)量具有重大意義［30-31］。本研究證實，NEC組與非NEC組不僅在維生素A水平上差異顯著，在有無胎膜早破（>3天）、呼吸機使用時間及用氧時間上差異顯著，這些因素都是誘發(fā)NEC的高危因素。胎膜早破時間長，存在宮內(nèi)感染的風(fēng)險，感染本身可導(dǎo)致NEC的發(fā)生，即便腸道并無直接感染，也會繼發(fā)炎癥反應(yīng)，腸道細菌定植后，細菌附著腸上皮上，引起內(nèi)源性炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致NEC。呼吸機使用時間長、用氧時間長的患兒，肺部發(fā)育狀況相對較差，呼吸機可以輔助通氣，支持呼吸，同時也會造成患兒胸內(nèi)壓增高、回心血量的減少，加重心臟負荷，消化系統(tǒng)也會受到一定的影響，此類患兒腸道缺血缺氧的可能性大，從而誘發(fā)NEC的發(fā)生。本研究中41例NEC患兒中血清維生素A缺乏率較非NEC組缺乏率高，證實患兒血清維生素A水平越低，發(fā)生NEC的風(fēng)險越大，血清維生素A水平與NEC發(fā)病率呈負相關(guān)。與顧志勇等[32]的研究表明維生素A濃度低的比維生素A濃度高的易患感染性疾病。與丁媛慧[33]、劉林[34]研究的維生素A缺乏增加感染的風(fēng)險，與孫吉萍等[35]研究的維生素A水平狀況與敗血癥密切相關(guān)[7,8]研究結(jié)果一致。國外報道[35-36]的維生素A缺乏增加感染性疾病的發(fā)生率，影響早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量。同時RossAC等報道NEC患兒體內(nèi)維生素A水平明顯低于健康兒。本研究證明血清維生素A水平是NEC發(fā)生的獨立危險因素之一。新生兒應(yīng)適量補充維生素A可降低NEC的發(fā)生風(fēng)險，另外有助于NEC的治療，但用于預(yù)防和治療NEC的劑量及給藥方式尚未有大樣本臨床試驗數(shù)據(jù)的支持，還需要我們進一步研究和探討。參考文獻：[1]邵曉梅，葉鴻瑁，丘小汕，《實用新生兒學(xué)》[M]，人民衛(wèi)生出版社，2011,1（4）.[2]RossAC,ChenQ,MaY.VitaminAandretinoicacidintheregulationofB-celldevelopmentandantibodyproduction[J].VitamHorm,2011,86:103-126.[3]ClaudEC,WalkerWA.Hypothesis:inappropriatecolonizationoftheprematureintestinecancauseneonatalnecrotizingenterocolitis[J].FASEBJ2001;15:1398–403.[4]FitzgibbonsSC,ChingY,YuD,CarpenterJ,KennyM,WeldonCetal.Mortalityofnecrotizingenterocolitisexpressedbybirthweightcategories[J].JPediatrSurg2009;44:1072–1075.[5]HunterCJ,UppermanJS,FordHR,CameriniV.Understandingthesusceptibilityoftheprematureinfanttonecrotizingenterocolitis(NEC)[J].PediatrRes2008;63(2):117–123.[6]NeuJ,WalkerWA.Necrotizingenterocolitis[J].NEnglJMed2011;364(3):255–264.[7]WHO.GlobalprevalenceofvitaminAdeficiencyinpopulationsatrisk1995e2005.WHOGlobalDatabaseonVitaminADeficiency.Geneva:WorldHealthOrganization;2009.[8]CassaniB,VillablancaEJ,DeCalistoJ,etal.VitaminAandimmuneregulation:roleofretinoicacidingut-associateddendriticcelleducation,immuneprotectionandtolerance[J].MolAspectsMed2012;33:63e76.[9]HondaK,LittmanDR.Themicrobiotainadaptiveimmunehomeostasisanddisease[J].Nature2016;535:75e84.[10]BlackRE,VictoraCG,WalkerSP,etal.Maternalandchildundernutritionandoverweightinlow-incomeandmiddle-incomecountries[J].Lancet2013;382:427e451.[11]WangH,WangD,OuyangY,etal.DoChineseChildrenGetEnoughMicronutrients[J]?Nutrients2017;9.[12]TolbaAM,HewedyFM,al-SenaidyAM,etal.Neonates’vitaminAstatusinrelationtobirthweight,gestationalage,andsex[J].JTropPediatr1998;44:174–177.[13]MassaroD,MassaroG.Retinoids,alveolusformation,andalveolardeficiency.AmJRespirCellMolBiol2003;28:271–27419.YuenDE,StratfordAF.VitaminAactivationoftransforminggrowthfactor-beta1enhancesporcineileumwoundhealinginvitro[J].PediatrRes2004;55:935–939.[14]deWaardJW,WobbesT,vanderLindenCJ,etal.Retinolmaypromotefluorouracil-suppressedhealingofexperimentalintestinalanastomoses[J].ArchSurg1995;130:959–965.[15]PapagaroufalisC,MegreliC,HagjigeorgiC,etal.AtrialofvitaminAsupplementationforthepreventionofintraventricularhemorrhageinverylowbirthweightneonates[J].PerinatMed1991;19:382–387.[16]MactierH,WeaverLT.VitaminAandpreterminfants:whatweknow,whatwedon’tknow,andwhatweneedtoknow[J].ArchDisChildFetalNeonatalEd2005;90:103–108.[17]WardleSP,HughesA,ChenS,etal.RandomisedcontrolledtrialoforalvitaminAsupplementationinpreterminfantstopreventchroniclungdisease[J].ArchDisChild2001;84:9–13.[18]胡亞美，江載芳．諸福棠實用兒科學(xué)[Ｍ］.7版．北京：人民衛(wèi)生出版社.2002:515-518.[19]WeitkampJH,KoyamaT,RockMT,etal.Necrotisingenterocolitisischaracterisedbydisruptedimmuneregulationanddiminishedmucosalregulatory(FOXP3)/effector(CD4,CD8)Tcellratios[20]SharmaR,TepasJJ.Microecology,intestinalepithelialbarrierandnecrotizingenterocolitis[J].PediatrSurgInt2010;26:11–21.[21]SharmaR,HudakML.Aclinicalperspectiveofnecrotizingenterocolitispast,present,andfuture[J].ClinPerinatol2013;40:27–51.[22]DePlaenIG.Inflammatorysignalinginnecrotizingenterocolitis[J].ClinPerinatol2013;40:109–124[23]FerrettiE,TremblayE,ThibaultMP,etal.Thenitricoxidesyntha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