異甘草酸鎂在肝臟炎癥治療中的應(yīng)用

異甘草酸鎂在肝臟炎癥治療中的應(yīng)用提綱各型肝病的危害及其與炎癥的關(guān)系異甘草酸鎂注射液在肝臟炎癥治療中的地位與作用異甘草酸鎂注射液醫(yī)保限定---限“肝功能衰竭和無(wú)法口服甘草酸制劑患者”第一部分各型肝病的危害及其與炎癥的關(guān)系隨著炎癥加重，肝臟疾病最終可進(jìn)展為肝硬化和肝癌2慢性肝病最終會(huì)進(jìn)展為肝硬化和肝癌5年發(fā)生率12-25%5年發(fā)生率6-15%5年發(fā)生率20-30%肝癌正常肝臟肝衰竭王宇明.中華肝臟病雜志.2011;19(1):76-77.AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(s1):s3-25.肝硬化肝臟炎癥肝纖維化肝病發(fā)展進(jìn)程4DILI占藥物不良反應(yīng)6%約占黃疸住院病人中的2%～5%“急性肝炎”住院病人中10%老年肝病中可達(dá)20%以上歐美國(guó)家急性肝衰竭50%以上是藥物引起的，其中36%為非甾體類消炎藥引起。是藥物上市后被撤回的最常見(jiàn)原因。

警示：接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生DILI藥物性肝損傷是導(dǎo)致肝衰竭重要因素MeierY,etal.EurJClinPharmacol.2005;61(2):135-43.5肝臟手術(shù)后炎癥反應(yīng)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥肝切除或損傷后的肝細(xì)胞相表現(xiàn)為凋亡、壞死和炎癥反應(yīng)1，過(guò)度的炎癥反應(yīng)易導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥——急性性肝衰竭21.LueddeT,etal.EurCytokineNetw.2002;13(4):377-383.2.YuZ,etal.ChineseJournalofPracticalSurgery.2004;24(2):124-125.肝切除嚴(yán)重的并發(fā)癥——急性肝衰竭，甚至導(dǎo)致病人死亡炎癥反應(yīng)凋亡壞死肝臟肝臟炎癥是肝病進(jìn)展的病理基礎(chǔ)，是各種肝病的共同通路7大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)7細(xì)胞變性氣球樣變毛玻璃樣變性嗜酸性變細(xì)胞壞死點(diǎn)狀壞死碎片狀壞死大片狀壞死橋接壞死假小葉形成肝細(xì)胞沿未破壞的網(wǎng)狀支架進(jìn)行，可恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)網(wǎng)狀支架塌陷，肝細(xì)胞再生形成不規(guī)則的結(jié)節(jié)狀肝臟炎癥是肝病進(jìn)展的病理基礎(chǔ)，是各種肝病的共同通路抗炎是肝病治療的基礎(chǔ)，可阻止肝病進(jìn)展/預(yù)防肝纖維化肝硬化5陳巧媛,韓代書(shū).Toll樣受體在肝臟疾病中的功能[J].中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào),2011;33(8):922-929.YeeSB,GaneyPE,RothRA.TheroleofKupffercellsandTNF-alphainmonocrotalineandbacteriallipopolysaccharide-inducedliverinjury.ToxicolSci.2003Jan;71(1):124-32.炎癥介質(zhì)（注：僅標(biāo)出主要路徑）肝臟炎癥的發(fā)生機(jī)制磷脂酶A2炎癥反應(yīng)是一個(gè)多因素多細(xì)胞多通路多層次進(jìn)行性的復(fù)雜的病理生理反應(yīng)。炎癥反應(yīng)的通路：誘導(dǎo)物

感受細(xì)胞

炎癥介質(zhì)

靶細(xì)胞。多種激素、體液因子(炎癥介質(zhì)、促炎或抗炎因子)以及細(xì)胞黏附分子等參與了炎癥調(diào)控，它們之間有相互促進(jìn)或拮抗的關(guān)系，共同構(gòu)成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。正確認(rèn)識(shí)“抗炎”在肝病治療中的地位病因治療間接抗炎“抗炎”是核心是基礎(chǔ)控制炎癥阻止肝病進(jìn)展肝臟炎癥是肝病進(jìn)展的病理基礎(chǔ)，是各種肝病的共同通路纖維化肝硬化抗纖維化治療

病因治療至關(guān)重要，但不能取代“抗炎”

病因治療間接控制炎癥方能阻止肝病進(jìn)展

并非所有肝病均有有效的病因治療手段

病因控制不代表肝臟炎癥解除

纖維化的始動(dòng)因素是炎癥

纖維化肝硬化時(shí)仍有炎癥存在

“抗炎”不應(yīng)該被認(rèn)為是肝病的輔助治療手段

“抗炎”是針對(duì)肝損傷機(jī)制的治療

“抗炎”是肝病治療的核心/基礎(chǔ)關(guān)鍵在于深入探討肝臟炎癥的發(fā)生機(jī)制，選好靶點(diǎn)，研發(fā)有效“抗炎”藥物單純病因治療并不能完全阻止炎癥進(jìn)展單純抗病毒治療并不能及時(shí)、直接和充分控制肝臟炎癥反應(yīng)（包括ALT增高的問(wèn)題），炎癥一直存在;某些肝病尚不能對(duì)因治療、需要對(duì)癥治療炎癥中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì),肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)專家委員會(huì).中華肝臟病雜志.2014;22(1):95-104.10長(zhǎng)期進(jìn)行肝臟炎癥治療可以降低肝硬化和肝癌的發(fā)生，延緩肝硬化和肝癌發(fā)生研究顯示，采用長(zhǎng)期抗炎保肝治療有效降低肝硬化和肝癌進(jìn)展肝癌發(fā)生率(%)在長(zhǎng)期采用復(fù)方甘草酸苷治療的178名患者中，與100名患者的對(duì)照組相比，肝硬化發(fā)生率頻繁減少(28vs40%，在13年的時(shí)候

，P<0.002)。長(zhǎng)期使用甘草酸最顯著的優(yōu)點(diǎn)是減少肝癌發(fā)生率KumadaH.Oncology.2002;62Suppl1:94-100.年SNMC(+)SNMC(－)肝臟炎癥治療可有效改善肝功能指標(biāo)，提升存活率TangH,etal.BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch.2007;40:637-1646.存活率%甘草酸有效降低ALT、AST水平，改善肝功能，提升存活率脂多糖注射后天數(shù)甘草酸PBS假手術(shù)組*：P＜0.01（假手術(shù)組與PB組相比）；**：P＜0.01（PBS組于甘草酸組相比）；PBS：磷酸鹽緩沖生理鹽水對(duì)24只大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、甘草酸組和生理鹽水組，研究甘草酸能否改善部分肝切除術(shù)后內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肝損傷脂多糖注射后時(shí)間(h)假手術(shù)組PBS組甘草酸組血清AST水平U/L血清ALT水平U/L脂多糖注射后時(shí)間(h)因此：治療各種肝病必須解決炎癥問(wèn)題

在病因治療的基礎(chǔ)上，有效使用抗炎保肝藥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展

第二部分異甘草酸鎂注射液在肝臟炎癥治療中的地位與作用異甘草酸鎂注射液：是各大指南/共識(shí)公認(rèn)的肝臟炎癥治療藥物《藥物性肝損傷診治指南》2015《酒精性肝病診療指南》2010《中國(guó)脂肪肝防治指南》2015《慢性乙型肝炎防治指南》2010《血液病藥物性肝損傷規(guī)范化治療專家共識(shí)》2016《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》2007甘草酸《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》2013《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)》2014《肝切除圍手術(shù)期管理專家共識(shí)》2017《抗結(jié)核藥所致藥物肝損傷診斷與處理專家建議》2013《精準(zhǔn)肝切除術(shù)專家共識(shí)》2017《酒精性肝病防治指南》2018《非酒精性脂肪性肝病防治指南》2018《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》2017甘草酸制劑在肝病臨床治療中的地位和原則

甘草酸制劑治療肝臟疾病已有70余年歷史；甘草酸制劑是在病因治療基礎(chǔ)上的綜合治療的一部分，只要存在肝臟炎癥表現(xiàn)（即ALT、AST異常）即可應(yīng)用。鑒于甘草酸制劑品種繁多，劑型各異，具體應(yīng)用的劑量和用法應(yīng)以各自藥物說(shuō)明書(shū)標(biāo)注為準(zhǔn)。根據(jù)不同肝病的特點(diǎn)，應(yīng)用療程可長(zhǎng)可短，具體停藥標(biāo)準(zhǔn)建議以肝臟炎癥消失，即ALT、AST恢復(fù)正常再鞏固應(yīng)用4～12周并逐漸減量為妥。對(duì)于藥物性肝損傷，參照我國(guó)首部藥物性肝損傷診治指南和專家意見(jiàn)甘草酸制劑安全性較好，但也應(yīng)關(guān)注其不良反應(yīng)，應(yīng)嚴(yán)格參照藥物說(shuō)明書(shū)上的禁忌證和注意事項(xiàng)并定期監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)。甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)異甘草酸鎂：國(guó)家一類新藥（1.3&1.6）2005年獲“慢性病毒性肝病。肝功能異?！弊?cè)適應(yīng)癥”（1.3）2014年增獲“急性藥物性肝損傷”適應(yīng)癥（1.6）異甘草酸鎂-唯一明確抗炎機(jī)制的肝臟炎癥治療藥物分類作用機(jī)制抗炎類抗炎：抗抑制炎癥因子、免疫性因子免疫調(diào)節(jié)：刺激單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、誘生γ-干擾素，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性可抗過(guò)敏、抑制鈣離子內(nèi)流甘草酸類制劑發(fā)展到了第四代，代表藥物異甘草酸鎂注射液（天晴甘美）非抗炎類修復(fù)肝細(xì)胞膜類與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相結(jié)合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動(dòng)性，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞再生代表藥物多烯磷脂酰膽堿解毒類參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)代表藥物為GSH（還原型谷胱甘肽）、硫普羅寧抗氧化類抗脂質(zhì)過(guò)氧化，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對(duì)多種損傷因素的抵抗力代表藥物為水飛薊素類利膽類促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到退黃，降酶的作用代表藥物為熊去氧膽酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸黎規(guī)豐,張周英,楊成密,等.常見(jiàn)保肝藥的分類及作用.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥2012;7(26):236-238王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):76-77.異甘草酸鎂鎂離子甘草酸各類肝病治療藥物作用靶點(diǎn)谷胱甘肽烯磷脂酰膽堿19異甘草酸鎂抗炎機(jī)制明確鐘才云.

Inflammtion，2015.Pro-inflammatorycytokines(TNFα,IL-1β,…)Viruses,Bacteria……InflammatoryresponseTLRs,TNFR,IL-1RIGIGIGp38,JNK,ERKMAPKIKKPGE,PGI,TBX2,LTB4COXLOXPLA2Cytokines(TNF-α,IL-1β,IL-6)Chemokines(IL-8)Enzymes(iNOS,COX-2,LOX,PLA2)AAAP-1IκBα/NF-κB(p65/p50)研究表明，異甘草酸鎂（α-甘草酸）劑量依賴性地顯著抑制由炎癥刺激誘導(dǎo)的PLA2/AA、NF-κB和MAPK/AP-1關(guān)鍵炎性反應(yīng)信號(hào)通路的活性三條主要炎癥反應(yīng)通路：

PLA2/AA信號(hào)通路

NF-κB信號(hào)通路

MAPK/AP-1信號(hào)通路

皇甫競(jìng)坤,等.中華臨床醫(yī)師雜志.2013;7(10):4200-4204.

異甘草酸鎂病毒性肝炎兩周降低ALT的幅度是復(fù)苷的1.55倍兩周后的復(fù)常天數(shù)是17天，低于復(fù)苷的22天急性藥物性肝損傷甘美一周降低ALT的幅度是硫普羅寧的2.1倍兩周，甘美治療總有效率為76%，硫普羅寧49%肝硬化甘美用藥一周ALT復(fù)常率是空白組的1.28倍手術(shù)相關(guān)肝損傷縮短肝切除手術(shù)患者平均住院天數(shù)近一天WuLX,etal.ThirteenthNationalConferenceofGeneralSurgery.2009;75-78異甘草酸鎂注射液治療藥物性肝損傷多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥對(duì)照Ⅲ期臨床研究茅益民,等.中華肝臟病雜志.2009;17(11):847-851.異甘草酸鎂：快速抗炎，恢復(fù)肝功能第三部分異甘草酸鎂注射液醫(yī)保限定

---限“肝功能衰竭和無(wú)法口服甘草酸制劑患者”針對(duì)于病歷審查推薦使用的病歷書(shū)寫(xiě)語(yǔ)句：內(nèi)科：因患者有重型肝炎（急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭等）疾病或癥狀，口服甘草酸制劑不能滿足臨床治療需求，故使用異甘草酸鎂注射液抗炎保肝。。。因患者意識(shí)障礙，無(wú)法口服甘草酸制劑，故。。。因患者處于昏迷狀態(tài)，無(wú)法口服甘草酸制劑，故。。。因患者無(wú)行為能力，無(wú)法口服甘草酸制劑，故。。。因患者有嚴(yán)重的口腔疾病，無(wú)法口服甘草酸制劑，故。。。因患者吞咽困難，無(wú)法口服甘草酸制劑，故。。。因患者納差，無(wú)法耐受口服甘草酸制劑，故。。。因患者胃腸道功能弱，無(wú)法耐受口服甘草酸制劑，故。。。因綜合考慮患者目前狀況，口服甘草酸制劑無(wú)法滿足臨床治療需求，故。。。針對(duì)于病歷審查推薦使用的病歷書(shū)寫(xiě)語(yǔ)句：內(nèi)科：因患者存在消化道出血，無(wú)法耐受口服甘草酸制劑，故使用異甘草酸鎂注射液200mg抗炎保肝。。。因患者有上消化道術(shù)后并發(fā)癥（胃腸吻合口炎、胃腸吻合口水腫/功能障礙、手術(shù)后幽門(mén)梗阻）等，無(wú)法口服甘草酸制劑，故使用。。。因患者有糜爛性胃炎、出血性胃炎等，無(wú)法耐受口服甘草酸制劑，故使用。。。因患者有消化性潰瘍，無(wú)法耐受口服甘草酸制劑，故使用。。。因患者有應(yīng)激