
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文檔簡介
注射用蔗糖Zhusheyongzhetang【性狀】本品為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性的松散粉末。比旋度取本品,精密稱定,加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.1g的溶液,依法測定(中國藥典2020年版四部通則0621),比旋度為﹢66.3°至﹢67.0°。【鑒別】(1)取本品,加0.05mol/L硫酸溶液,煮沸后,用0.1mol/L氫氧化鈉溶液中和,再加堿性酒石酸銅試液,加熱即生成氧化亞銅的紅色沉淀。(2)本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與蔗糖對照品的圖譜一致(中國藥典2020年版四部通則0402)?!緳z查】電導(dǎo)率準(zhǔn)確稱取本品31.3g,置100ml容量瓶中,用新沸放冷后的去離子水溶解并稀釋至刻度,用電導(dǎo)率儀測定該溶液電導(dǎo)率,記錄為C1,同時測定新沸放冷后的去離子水的電導(dǎo)率,記錄為C2。采用下列公式計算電導(dǎo)率,20℃下電導(dǎo)率應(yīng)不得過10μs·cm-1。電導(dǎo)率=C1-(0.35×C2)溶液的澄清度取本品適量,加水溶解并稀釋制成1ml中約含500mg的溶液,依法檢查(中國藥典2020年版四部通則0902第一法),溶液應(yīng)澄清;如顯渾濁,與1號濁度標(biāo)準(zhǔn)液(中國藥典2020年版四部通則0901第一法)比較,不得更濃。亞硫酸鹽(以二氧化硫計)照離子色譜法(中國藥典2020年版通則0513)測定。供試品溶液取樣品1g,精密稱定,用1%的甲醛溶液溶解并定容至5ml。對照品溶液精密稱取無水亞硫酸鈉10mg,置100ml量瓶中,加1%甲醛溶液溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取2ml,置100ml量瓶中,加1%甲醛溶液稀釋至刻度,搖勻,即得。系統(tǒng)適用性溶液精密稱取無水亞硫酸鈉10mg,置10ml量瓶中,加1%的甲醛溶液溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為亞硫酸鈉儲備液;精密稱取無水硫酸鈉10mg,置10ml量瓶中,加溶劑溶解并稀釋至刻度,搖勻作為硫酸鈉儲備液;分別精密量取亞硫酸鈉儲備液和硫酸鈉儲備液各0.2ml,置同一100ml量瓶中,加1%甲醛溶液稀釋至刻度,搖勻即得。色譜條件采用IonPacAS11-HC陰離子分析柱并配加IonPacAG11-HC保護(hù)柱;柱溫為25℃;以8.0mmol/L的NaOH作為淋洗液,流速1.0mL/min;檢測器為電導(dǎo)檢測器,檢測器溫度30℃,抑制器:自動再生抑制模式,抑制電流20mA;進(jìn)樣量:25μl。系統(tǒng)適用性要求系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中,亞硫酸根峰與硫酸根峰之間的分離度應(yīng)符合要求。測定法精密量取系統(tǒng)適用性溶液、供試品溶液、對照溶液各25μl,分別注入液相色譜儀。限度按外標(biāo)法以峰面積計算,亞硫酸鹽(以二氧化硫計)不得過0.0005%。干燥失重取本品2.0g,在105℃下干燥3小時,干燥失重不得過0.1%(中國藥典2020年版四部通則0831)。熾灼殘渣取本品2.0g,依法檢查(中國藥典2020年版四部通則0841),遺留殘渣不得過0.1%。重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(《中國藥典》2020年版四部通則0821第二法),含重金屬不得過百萬分之一。細(xì)菌內(nèi)毒素依法檢查(《中國藥典》2020年版四部通則1143),應(yīng)小于0.3EU/mg微生物限度照《中國藥典》2020年版四部通則1105和通則1106。取本品10g,加pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液至100ml,溶解,混勻,制成1:10供試液。需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù),取1:10供試液1ml/皿(平皿法-傾注法),依法檢查;大腸埃希菌,取1:10供試液10ml,接種至100ml胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基中,依法檢查。每1g供試品中,需氧菌總數(shù)不得過102cfu,霉菌和酵母菌總數(shù)不得過10cfu,不得檢出大腸埃希菌?!绢悇e】藥用輔料,凍干保護(hù)劑等?!举A藏】密封、避光,在干燥處保存。
注射用蔗糖質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明1.概況蔗糖作為重要的藥品輔料,在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛。藥用蔗糖按照應(yīng)用方向可以分為注射級蔗糖和口服級蔗糖。注射級蔗糖是由葡萄糖和果糖通過異構(gòu)體羥基縮合而形成的非還原性二糖,具有較高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度,對阻止蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的改變、凍干處理過程中及貯藏期內(nèi)蛋白質(zhì)多肽鏈的伸展及聚集有明顯作用。注射級蔗糖作為凍干保護(hù)劑,廣泛地應(yīng)用于包括康希諾重組新冠疫苗(5型腺病毒載體)、ModernamRNA新冠疫苗等各類納米制劑以及蛋白生物制品中。在單克隆抗體配方中,蔗糖作為張力調(diào)節(jié)劑,在注射或滴注藥物時通過平衡滲透壓可以減小患者的疼痛感。根據(jù)國家藥品評審中心數(shù)據(jù),截止至2023年,國內(nèi)還沒有公司完成注射級蔗糖的登記備案工作,國內(nèi)的注射級蔗糖完全依賴進(jìn)口,被來自美國、歐洲等地的國際公司壟斷。在當(dāng)前國際形勢錯綜復(fù)雜、新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革風(fēng)起云涌、競爭更趨激烈的背景下,針對這一薄弱環(huán)節(jié),對注射級蔗糖產(chǎn)品開發(fā)關(guān)鍵核心技術(shù)攻關(guān),加快解決產(chǎn)品壟斷的難題已刻不容緩。目前,我國每年注射級蔗糖的需求量在1000噸以上,涵蓋新冠病毒疫苗、皮內(nèi)注射用卡介苗、乙型腦炎減毒活疫苗等各類生物制品。因此,建立注射級蔗糖的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),推動企業(yè)積極參與注射級蔗糖的研發(fā),將有著十分重要的意義。本項目收集了3批注射用蔗糖樣品,樣品詳細(xì)信息見表1。表1樣品信息表序號生產(chǎn)企業(yè)批號1中糧崇左糖業(yè)有限公司2305022中糧崇左糖業(yè)有限公司2305043中糧崇左糖業(yè)有限公司2305052.標(biāo)準(zhǔn)制定說明2.1【性狀】2.1.1外觀本品3批樣品均為無色結(jié)晶。2.1.2比旋度比旋度為物質(zhì)的常數(shù),在一定程度上可反應(yīng)樣品的純度,故擬定了該項,擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文。3批樣品按擬定方法檢驗,結(jié)果見表2。表2比旋度測定結(jié)果序號生產(chǎn)企業(yè)批號比旋度1中糧崇左糖業(yè)有限公司230502+66.3°2中糧崇左糖業(yè)有限公司230504+66.5°3中糧崇左糖業(yè)有限公司230505+66.6°2.2【鑒別】(1)化學(xué)鑒別擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文。本品3批,按擬定方法檢驗,均呈正反應(yīng)。(2)紅外鑒別擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文。本品3批的紅外光譜圖均與蔗糖對照品的圖譜一致。典型圖譜見圖1、圖2。圖1蔗糖對照品紅外典型圖譜圖2注射用蔗糖樣品(批號:230502)紅外典型圖譜2.3【檢查】2.3.1電導(dǎo)率蔗糖本身不導(dǎo)電,其水溶液的電導(dǎo)率與本品中所含的水溶性鹽類雜質(zhì)離子密切相關(guān)。對其水溶液中電導(dǎo)率的檢測結(jié)果也可側(cè)面反映樣品中包含的雜質(zhì)情況。擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文。3批樣品按擬定方法檢驗,測定結(jié)果見表3。表3電導(dǎo)率測定結(jié)果序號生產(chǎn)企業(yè)批號電導(dǎo)率(μs·cm-1)1中糧崇左糖業(yè)有限公司23050212中糧崇左糖業(yè)有限公司23050423中糧崇左糖業(yè)有限公司23050512.3.2溶液的澄清度溶液澄清度可在一定程度上反映了樣品的純度,故擬定了檢查項,擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文。3批樣品按擬定方法檢驗,結(jié)果均符合規(guī)定。2.3.3亞硫酸鹽(以二氧化硫計)傳統(tǒng)的制糖工藝均會用到二氧化硫進(jìn)行漂洗等,從而造成成品糖殘留二氧化硫。二氧化硫具有還原性,可能會影響制劑中主要活性成分的穩(wěn)定性。因此擬定了亞硫酸鹽的檢測項目,擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文,并對該方法進(jìn)行了驗證。2.3.3.1色譜條件柱溫:25℃;以8.0mmol/L的NaOH作為淋洗液,流速1.0mL/min;檢測器為電導(dǎo)檢測器,檢測器溫度30℃,抑制器:自動再生抑制模式,抑制電流20mA;進(jìn)樣量:25μl。2.3.3.2溶液配制(1)系統(tǒng)適用性溶液:精密稱取無水亞硫酸鈉10mg,置10ml量瓶中,加溶劑溶解并稀釋至刻度,搖勻作為亞硫酸鈉儲備液;精密稱取無水硫酸鈉10mg,置10ml量瓶中,加溶劑溶解并稀釋至刻度,搖勻作為硫酸鈉儲備液;分別精密量取亞硫酸鈉儲備液和硫酸鈉儲備液0.2ml,置同一個100ml量瓶中,加1%甲醛溶液稀釋至刻度,搖勻即得。(2)供試品溶液取樣品1g,精密稱定,用1%甲醛溶液并定容至5ml。。(3)線性系列溶液的制備:精密量取亞硫酸鈉儲備液1ml,置10ml量瓶中,加溶劑稀釋至刻度,搖勻作為線性儲備液;分別精密量取線性儲備液0.025ml、0.05ml、0.1ml、0.2ml、0.4ml、0.5ml、1ml,分別置10ml量瓶中,加1%甲醛溶液稀釋至刻度,搖勻作為線性1~7系列溶液。(4)精密度溶液:取線性4溶液即得。(5)檢測限和定量限溶液:精密量取線性1溶液5ml,置10ml量瓶,加溶劑稀釋至刻度,作為檢測限溶液;取線性1作為定量限溶液。(6)回收系列溶液的制備:分別精密量取6份供試品1g,分別置5ml量瓶中,加1%甲醛溶液溶解,分別精密加入線性儲備液0.1ml,加1%甲醛溶液稀釋至刻度,搖勻作為回收1~6系列溶液。(7)樣品穩(wěn)定性溶液:即回收1溶液。2.3.3.3系統(tǒng)適用性實驗結(jié)果系統(tǒng)適用性溶液中各組分色譜峰的保留時間、理論塔板數(shù)及分離度見表4、圖3~6。表4系統(tǒng)適用性實驗結(jié)果組分名稱理論塔板數(shù)分離度亞硫酸根6149/硫酸根69242.2圖3空白溶劑(1%甲醛)圖譜圖4亞硫酸鈉對照圖譜圖5硫酸鈉對照圖譜圖6系統(tǒng)適用性圖譜2.3.3.4線性試驗結(jié)果以濃度為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo)繪制曲線,亞硫酸根在0.1385μg/ml~5.35385μg/ml濃度范圍內(nèi),線性方程為y=0.0409x-0.0052,r=0.9991,線性關(guān)系良好。圖7標(biāo)準(zhǔn)曲線2.3.3.5進(jìn)樣精密度試驗結(jié)果取線性4溶液,重復(fù)進(jìn)樣6次(見表6),峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.6%,符合方法學(xué)的要求。表6精密度結(jié)果進(jìn)樣次數(shù)123456峰面積0.047090.046470.046380.045320.044360.044212.3.3.6準(zhǔn)確度試驗結(jié)果表7準(zhǔn)確度試驗結(jié)果水平原有量(μg)測得量(μg)加入量(μg)回收率(%)每份回收率(%)平均回收率(%)RSD(%)100%0.00005.26094.9631105.99899.91693.36.00.00004.657193.8330.00004.731495.33192.6810.00004.468490.0310.00004.523991.15090.1990.00004.429589.2490.00004.301986.67788.8460.00004.517291.0150.00004.295386.64387.7730.00004.417389.0030.00005.0799102.353100.3850.00004.884698.417亞硫酸根測定的平均回收率93.3%,RSD為6.0%,準(zhǔn)確度符合方法學(xué)的要求。2.3.3.7穩(wěn)定性試驗結(jié)果表8穩(wěn)定性結(jié)果進(jìn)樣時間0h4h13h33h37hRSD(%)峰面積0.047440.045460.045530.046470.043713.0亞硫酸根在37小時內(nèi)測定結(jié)果穩(wěn)定,樣品穩(wěn)定性符合方法學(xué)的要求。2.3.3.8檢測限和定量限結(jié)果取檢測限和定量限溶液,按亞硫酸根色譜峰信噪比計算定量限、檢測限,結(jié)果見表9。表9檢測限和定量限結(jié)果名稱溶液濃度(以二氧化硫計)(μg/ml)信噪比測定結(jié)果(μg/ml)(%)檢測限0.06925.80.03580.00002定量限0.138514.60.09490.00005檢測限、定量限均遠(yuǎn)小于限度(0.0005%),符合方法學(xué)要求。3批樣品按擬定方法檢驗,結(jié)果均符合規(guī)定(見表10)。測定結(jié)果見表10。表10亞硫酸鹽測定結(jié)果序號生產(chǎn)企業(yè)批號亞硫酸鹽(以二氧化硫計)(%)1中糧崇左糖業(yè)有限公司230502未檢出(檢測限0.00002%)2中糧崇左糖業(yè)有限公司230504未檢出(檢測限0.00002%)3中糧崇左糖業(yè)有限公司230505未檢出(檢測限0.00002)2.3.4干燥失重蔗糖水分含量過高時,會產(chǎn)生結(jié)塊現(xiàn)象,影響質(zhì)量,因此擬訂了干燥失重的檢測方法。擬定方法如正文,3批樣品按擬定方法檢驗,結(jié)果見表11。表11干燥失重測定結(jié)果序號生產(chǎn)企業(yè)批號干燥失重1中糧崇左糖業(yè)有限公司2305020.1%2中糧崇左糖業(yè)有限公司2305040.1%3中糧崇左糖業(yè)有限公司2305050.3%(不符合規(guī)定)2.3.5熾灼殘渣擬定方法如正文,3批按擬定方法檢驗,均符合規(guī)定(見表12)。表12熾灼殘渣測定結(jié)果序號生產(chǎn)企業(yè)批號熾灼殘渣(%)1中糧崇左糖業(yè)有限公司2305020.032中糧崇左糖業(yè)有限公司2305040.063中糧崇左糖業(yè)有限公司2305050.082.3.6重金屬蔗糖在種植和生產(chǎn)過程中有可能會引入重金屬雜質(zhì)污染,因此擬訂重金屬檢查項,擬定方法見標(biāo)準(zhǔn)正文。3批樣品按擬定方法檢驗,均符合規(guī)定。2.3.7細(xì)菌內(nèi)毒素植物來源的蔗糖在制備過程中,革蘭氏陰性菌細(xì)胞壞死或者破壞之后釋放出內(nèi)毒素。內(nèi)毒素是革
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