乙肝相關(guān)性腎病的免疫發(fā)病機(jī)制

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎（腎小球上皮細(xì)胞?。┒≡翰繌堣炊x：乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎(HBV-GN)是腎小球上皮細(xì)胞病，為慢性乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的免疫復(fù)合物性腎小球疾病，以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，可伴有鏡下血尿，部分病人可發(fā)展至腎功能不全和尿毒癥。流行病學(xué)它是我國兒童常見的繼發(fā)性腎小球疾病，也是兒童膜性腎病的主要病因，隨著免疫功能的發(fā)育和健全，部分病人可自發(fā)緩解。成人也可發(fā)病，但很少自發(fā)緩解，預(yù)后較兒童為差。病因與發(fā)病機(jī)制：1.由于循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎小球造成免疫損傷：HBV感染人體后依次在血清中產(chǎn)生抗HBc、抗HBs，在血液中形成免疫復(fù)合物，沉積于毛細(xì)血管袢，激活補(bǔ)體造成免疫損傷。由于它們形成的免疫復(fù)合物很難穿透基底膜進(jìn)入上皮下，而是沉積于內(nèi)皮下及系膜區(qū)引起膜增生性腎炎或系膜增生性腎炎。2.乙肝病毒三個(gè)主要的抗原(HBsAg、HBcAg、HBeAg)在腎小球毛細(xì)血管壁或系膜區(qū)均有沉積。免疫復(fù)合物IGg，IGM，IGA，C3等各種免疫球蛋白沉積在腎臟的系膜區(qū)或上皮細(xì)胞下，通過補(bǔ)體釋放炎性介質(zhì)，吸引炎性細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞和足細(xì)胞活化，進(jìn)一步釋放炎性介質(zhì)和發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致腎小球硬化和間質(zhì)纖維化。這是乙肝相關(guān)性腎炎主要的發(fā)病機(jī)制。Ⅰ目前研究提示HBV相關(guān)性腎炎患者存在T細(xì)胞亞群失衡，CD4+細(xì)胞有下降的趨勢，CD8+細(xì)胞增多，CD4+/CD8+比例下降，CD4+/CD8+與腎組織的損傷呈正相關(guān)，與24小時(shí)尿蛋白定量呈負(fù)相關(guān)。病理改變：以膜性腎?。∕N）為特征，膜增生性腎小球腎炎也是常見的病理改變，其次是系膜增生性腎小球腎炎，局灶節(jié)段性系膜增生或局灶節(jié)段硬化性腎小球腎炎及ⅠgA腎病等。本病主要是乙肝病毒抗原沉積于腎小球。免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)，在腎小球毛細(xì)血管袢及系膜區(qū)，可見HBsAg,IgG,C3的沉積。電鏡檢查HBV相關(guān)性腎炎有時(shí)可發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒，提示本病與病毒感染有關(guān)。臨床特點(diǎn)：

兒童患者多在2—12歲發(fā)病，平均年齡為6歲，男童顯著多于女童，可高達(dá)90%。臨床大多表現(xiàn)腎病綜合征(73%)，有一些表現(xiàn)為非腎病范圍蛋白尿和鏡下血尿。肉眼血尿、高血壓和腎功能不全較少。大多無肝臟病癥狀，有近半數(shù)患兒丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高。約半數(shù)患者C3降低，下降程度較輕，部分患者可出現(xiàn)補(bǔ)體C4的降低，可能與活動性肝炎時(shí)肝臟合成補(bǔ)體不足有關(guān)。臨床表現(xiàn)腎臟表現(xiàn)HBV相關(guān)性腎炎臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為腎病綜合征或腎炎綜合征。起病多隱匿緩慢，有不同程度水腫和疲乏無力。幾乎所有的患者均可出現(xiàn)鏡下血尿或蛋白尿，部分患者以腎病綜合征起病，部分有大量腹水。40%有血壓升高，20%腎功能不全。腎外表現(xiàn)大多數(shù)患者肝功能正常，部分患者可合并慢性遷延性肝炎、慢性活動性肝炎、肝硬化甚至重型肝炎而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。幾乎全部患者血乙型肝炎病毒表面抗原陽性，60%--80%病例乙型肝炎病毒e抗原陽性。部分患者可有肝功能異常及轉(zhuǎn)氨酶升高。極少數(shù)可出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥和冷球蛋白血癥。臨床過程HBV相關(guān)膜性腎病50%可自發(fā)緩解，當(dāng)血清乙型肝炎病毒e抗原轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA拷貝數(shù)下降時(shí)，尿和肝功能異常也相繼改善。在成人中，HBV相關(guān)性腎炎是一種慢性進(jìn)展性疾病，尤其是HBV相關(guān)膜增生性腎小球腎炎可逐漸發(fā)展為腎功能不全，最終導(dǎo)致慢性腎衰竭。HBV相關(guān)性腎炎的預(yù)后與病理類型有關(guān)，HBV相關(guān)膜性腎病患者明顯好于HBV相關(guān)膜增生性腎小球腎炎患者。影響腎功能進(jìn)展的臨床因素包括大量蛋白尿、高血壓、發(fā)病時(shí)即有血肌酐升高等。診斷標(biāo)準(zhǔn)：確診仍依賴腎活檢，診斷依據(jù)如下：1．血清乙肝病毒標(biāo)志物陽性：大多數(shù)為HBsAg、HBeAg和HBcAb同時(shí)陽性(俗稱大三陽)，少數(shù)為HBsAg、HBeAb和HBcAb同時(shí)陽性(俗稱小三陽)，個(gè)別血清HBsAg陰性但HBV-DNA陽性。2．患腎病或腎炎并除外其他腎小球疾?。捍蠖鄶?shù)表現(xiàn)為腎病綜合征，少數(shù)表現(xiàn)為蛋白尿和血尿。3．腎小球中有1種或多種HBV抗原沉積：大多有HBsAg、HBcAg或HBeAg在腎小球沉積。4．腎臟病理改變：絕大多數(shù)為膜性腎炎，少數(shù)為膜增生性腎炎和系膜增生性腎炎。確診標(biāo)準(zhǔn)為：①同時(shí)具備上述第l、2和3條依據(jù)；②同時(shí)具備上述第l、2條依據(jù)，并且第4條依據(jù)中為膜性腎??；③個(gè)別患者具備上述第2和3條依據(jù)，血清乙肝病毒標(biāo)志物陰性也可確診。免疫發(fā)病機(jī)制溯源各類并發(fā)癥腎衰竭免疫力低下腎纖維化（瘢痕期）纖維化期（炎癥期）腎臟免疫過激反應(yīng)免疫紊亂消化和吸收不良/脾胃不和情緒失常，過勞或過逸

環(huán)境變化，飲食不合理疾病治療：1988年的HBV-GN治療指南主張按照原發(fā)性的膜性腎病和膜增殖性腎炎治療，即用糖皮質(zhì)激素治療HBV-GN，但療效一直有爭議，治療的關(guān)鍵是清除HBV;推薦干擾素(interferon，IFN)和阿糖腺苷等藥物抗病毒治療，并提出“不宜應(yīng)用免疫抑制劑”，此后大量證據(jù)表明抗病毒治療對HBV-GN有效，甚至對無肝功能損害，和/或肝活檢也正常的HBV-GN患者也有效。一般治療：避免疲勞，感染，適當(dāng)營養(yǎng)，定期醫(yī)療隨診，腎病綜合征患者可給予低鹽、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，給予利尿劑或靜脈補(bǔ)充白蛋白等非特異治療。嚴(yán)重腎功能不全者控制蛋白攝入并給與保腎治療和抗病毒治療。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）可改善蛋白尿并保護(hù)腎功能，如無低血壓建議加用。抗乙肝病毒治療抗乙肝病毒治療包括α干擾素和核苷類藥物（拉米夫定、恩替卡韋等）抗病毒藥物聯(lián)合治療也在探索中。需要強(qiáng)調(diào)的是HBV-GN抗病毒治療后腎病的改善需要一個(gè)較長的時(shí)間，快的3-6月，慢的甚至要1年左右才開始起效，因此必須要做好長期治療的準(zhǔn)備。免疫治療六步法免疫診斷免疫清除免疫阻斷免疫耐受免疫調(diào)節(jié)免疫保護(hù)①特殊診斷理念和技術(shù)②分不同病種的，成體系的診斷③體現(xiàn)我院特色的①全新的治療理念，用血液凈化技術(shù)作為治療技術(shù)②獨(dú)特的技術(shù)引領(lǐng)下的全新療法③全新的設(shè)備和方法①全新的機(jī)理指導(dǎo)下的全新治本技術(shù)②全新的藥物使用思路①意想不到的治療效果②程序化的治療方式①突顯了中醫(yī)的治療地位，充分發(fā)揮了中藥作用（即：中醫(yī)清除能力的體驗(yàn)）②真正實(shí)現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合的雙創(chuàng)新①全新的內(nèi)服藥新嘗試。益氣養(yǎng)血藥物的大提速②干細(xì)胞的全面使用實(shí)現(xiàn)了腎臟功能重建免疫診斷：目的是為了找到損害腎臟的特異性有毒有害免疫元素。乙肝感染患者可出現(xiàn)補(bǔ)體C3、C4的降低，也可檢出多種抗體如抗核抗體（ANA）、SSA、SSB等，免疫熒光檢查都可以出現(xiàn)“滿堂亮”現(xiàn)象?；颊叽嬖赥細(xì)胞亞群失衡，CD4+T細(xì)胞減少，而CD8+T細(xì)胞增多，CD4+/CD8+下降，CD4+T細(xì)胞的減少會使特異性抗體產(chǎn)生不足。免疫清除：免疫吸附和血漿置換清除血液中循環(huán)的抗原抗體免疫復(fù)合物，清除游離的HBV及其抗原成分,以免造成HBV在體內(nèi)持續(xù)存在,不斷地感染細(xì)胞，從而達(dá)到凈化血液的目的。免疫阻斷：在充分抗病毒的基礎(chǔ)上，我們目前在臨床上應(yīng)用的云克、苦參堿、巴利昔單抗、利妥昔單抗等治療，目的是阻斷腎臟內(nèi)過激的免疫炎癥反應(yīng)。云克云克能不斷清除人體自由基，防止免疫復(fù)合物形成，抑制免疫調(diào)節(jié)因子白介素1的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)人體免疫功能。并且沒有非甾體抗炎藥的胃腸道反應(yīng)，肝腎功能損害，骨髓抑制等嚴(yán)重副作用。大多數(shù)患者能夠安全應(yīng)用和耐受，并且能夠堅(jiān)持治療。用法：成人：5mg加入0.9%的氯化鈉注射液20ml中靜脈緩慢推注。

苦參堿

苦參堿具有對多種病毒（HBV），細(xì)菌有顯著的抑制作用。絲裂霉素樣的細(xì)胞毒作用，能抑制細(xì)胞合成周期S期，對癌細(xì)胞，正常細(xì)胞均有抑制作用，是一抗癌藥和免疫抑制藥?？鄥⑦€有利尿作用。用于各種肝炎，包括慢性乙型肝炎。用法：成人：150mg加入10%葡萄糖注射液500ml中靜脈點(diǎn)滴，一日一次，兩周一療程。兒童：一般80mg加入10%葡萄糖注射液250ml中靜脈點(diǎn)滴。一日一次，兩周一療程。利妥昔單抗利妥昔單抗是一種嵌合型鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫B淋巴細(xì)胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合，并引發(fā)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞毒性。用法：成人：500mg加入500ml的氯化鈉注射液中緩慢靜點(diǎn)，所用時(shí)間大約6-7小時(shí)左右。兒童：35Kg以下兒童，視病情而定。巴利昔單抗巴利昔單抗是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體。它能定向拮抗白細(xì)胞介素-2（IL-2）的受體α鏈（CD25抗原），CD25抗原在抗原的激發(fā)反應(yīng)中，表達(dá)于T-淋巴細(xì)胞表面。激活的T-淋巴細(xì)胞對IL-2具極高的親和力，巴利昔單抗則能特異地與激活的T-淋巴細(xì)胞上的CD25抗原結(jié)合，從而阻斷T-淋巴細(xì)胞與IL-2結(jié)合，亦即阻斷了使T-細(xì)胞增殖的信息，從而達(dá)到治療的目的。巴利昔單抗巴利昔單抗主要是針對T細(xì)胞免疫，血藥濃度超過0.2ug/ml時(shí)，就能完全穩(wěn)定的阻斷IL---2受體。本藥不會導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放或骨髓抑制。用法：成人：20mg加入0.9%氯化鈉注射液100ml中緩慢靜點(diǎn)。兒童：10mg加入0.9%氯化鈉注射液100ml中緩慢靜點(diǎn)。免疫耐受：免疫阻斷治療后，雖然因免疫反應(yīng)導(dǎo)致的組織炎癥損傷和細(xì)胞損害已經(jīng)被阻止，但是，已經(jīng)損壞的固有細(xì)胞和沉積在腎組織的免疫復(fù)合物還沒有被清除。針對這種情況，我們就設(shè)計(jì)出了三條治療思路：定期復(fù)查、定期評估、定期進(jìn)行阻斷治療。免疫耐受療法是通過持續(xù)性抑制過激免疫反應(yīng)的辦法，達(dá)到腎區(qū)組織和人體免疫復(fù)合物共存的目的。免疫調(diào)節(jié)：免疫調(diào)節(jié)就是雙向調(diào)節(jié)思路，一是通過以活血化瘀為主的中醫(yī)三聯(lián)立體療法來清除免疫復(fù)合物，尤其是我院特有的微化中藥治療。二是通過中藥制劑中益氣養(yǎng)血