遺傳性腎小球疾病

遺傳性腎小球疾病遺傳性腎小球疾病遺傳性腎小球疾病病例2021/5/1822021/5/1832021/5/1842021/5/185遺傳性腎小球疾病是一組具有基因突變背景，主要累及腎小球的疾病。除累及腎臟外，常伴身體其他器官受累。狹義的遺傳性腎炎指Alport綜合征(AS)，廣義的還包括Fabry病、先天性腎病綜合征、薄基膜腎病，指甲一髕骨綜合征，部分或全身脂肪發(fā)育不良等遺傳性腎小球疾病。

Chapter1概念2021/5/186以腎小球足細(xì)胞病變?yōu)橹鞯南忍煨阅I病綜合征、以及以腎小球基底膜病變?yōu)橹鞯倪z傳性疾?。ˋlport綜合征和薄基底膜腎?。?。先天性腎病綜合征:先天性腎病綜合征指生后3個(gè)月內(nèi)發(fā)病的腎病綜合征.本病預(yù)后差。大多于6月-1歲內(nèi)死于并發(fā)感染，如能存活至2-3歲常死于尿毒癥。故應(yīng)力爭(zhēng)產(chǎn)前明確診斷以考慮是否終止妊娠.2021/5/187Alport綜合征Alport綜合征又稱遺傳性腎炎、家族性腎炎、遺傳性進(jìn)行性腎炎。其臨床表現(xiàn)由Alport等於1927年首先描述，發(fā)現(xiàn)在一家族三代人中許多人出現(xiàn)血尿，感音性耳聾、進(jìn)行性腎衰，部分并伴眼部的病變。1961年Williamson等正式將本癥候群稱之為Alport綜合征。又稱耳、眼、腎綜合征。2021/5/188AS患者Ⅳ型膠原a鏈分布特點(diǎn)AS是一基底膜病，Ⅳ型膠原是構(gòu)成基底膜的主要成分。Ⅳ型膠原是由三條a鏈構(gòu)成的一個(gè)三螺旋分子，由中央螺旋區(qū)、氨基端73區(qū)及羧基端膨大的非膠原區(qū)(NCI)區(qū)三部分組成，兩個(gè)Ⅳ型膠原分子以端端連接或端側(cè)吻合及四個(gè)Ⅳ型膠原分子以側(cè)側(cè)吻合方式組成一個(gè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成基底膜的支架。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)6種不同a鏈，分別稱al～a6通過特異的免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，除al、a2鏈廣泛分布于所有基底膜外，a3～a6鏈均呈局限性分布。GBM上a3～a6鏈均有沉積，而表皮基底膜(EBM)上只有a5、a6鏈沉著。2021/5/189雖然目前尚無(wú)人群中確發(fā)病率的報(bào)道，但該病并不是一個(gè)罕見病。資料顯示人群發(fā)生Alport綜合征的基岡頻率為1：5000～10000，終末期腎病中Alport綜合征占0.2%～5%，約占兒童慢性腎衰竭患者的3%，占各年齡段接受腎移植患者的0.6%～2.3%，但是在持續(xù)性血尿患者，尤其是在患兒中，Alport綜合征占11～27%。2021/5/1810AS發(fā)病機(jī)制對(duì)于基因突變?nèi)绾我餉S，目前還不清楚。研究者推測(cè)可能是由于基因突變導(dǎo)致a鏈生成異常，以致破壞Ⅳ型膠原分子的形成，從而改變了基底膜的結(jié)構(gòu)，影響到腎小球?yàn)V過率及晶體內(nèi)張力，以致腎功能下降及晶體變形。2021/5/1811S耳病變發(fā)病機(jī)制國(guó)外研究者運(yùn)用腦干聽力激發(fā)試驗(yàn)將病變定位于耳蝸。Ⅳ型膠原a鏈分布研究顯示耳蝸螺旋韌帶、螺旋嵴、基底膜等部位有a3、4、5(Ⅳ)鏈分布。所以不同a鏈相關(guān)編碼基因突變同樣可導(dǎo)致耳蝸病變，引起聽力下降。

2021/5/1812AS眼病發(fā)病機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)晶體囊壁、Descennet膜(支持角膜內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜)和內(nèi)界膜(支持視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞的基底膜)上均有Ⅳ型膠原a3、4、5(Ⅳ)鏈沉積，故可以一個(gè)機(jī)制來(lái)解釋眼和腎臟的病變。2021/5/1813AS是由于編碼腎小球基膜的主要膠原成分—Ⅳ型膠原基因突變而產(chǎn)生的疾病?；蛲蛔兊陌l(fā)生率約為1／5000～1／10000。80％～85％患者表現(xiàn)為x連鎖顯性遺傳(XLAS)。其次為常染色體隱性遺傳(ARAS)，極少數(shù)患者表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳(ADAS)。

2021/5/1814遺傳方式性連鎖顯性遺傳(XD)性連鎖顯性遺傳最常見，約占80％。由于致病基因在x染色體上，故遺傳與性別有關(guān)。家系中女性患者多于男性患者，在病情上男重于女，但也有極少數(shù)女性XD—AS患者發(fā)展為腎功能衰竭。2021/5/1815X連鎖AS伴彌漫性平滑肌瘤(AS—DL)AS—DL是AS的變異型。2021/5/1816常染色體顯性遺傳(AD)AD約占As患者的10％～15％。由于致病基因在常染色體上，故遺傳與性別無(wú)關(guān)?；颊卟∏檩p重也與性別無(wú)關(guān)。2021/5/1817常染色體隱性遺傳(AR)1981年以后才有此遺傳方式的報(bào)道，但很少。具有臨床癥狀的患者常為近親婚配的子女，為隔代遺傳，男女病情均較重。常染色體隱性遺傳AS是由于位于2號(hào)染色體的Ⅳ型膠原a3或a4鏈的基因COL4A3或COL4A4發(fā)生突變所導(dǎo)致的。2021/5/1818臨床及病理表現(xiàn)1.尿檢異常血尿是本病最早最常見的特征性表現(xiàn)，發(fā)生率為100％；大多為腎小球性血尿，多在6歲時(shí)發(fā)生，最早新生兒就可出現(xiàn)，表現(xiàn)為鏡下或肉眼血尿，初為間歇性發(fā)作，后呈持續(xù)性并逐漸加重。2021/5/1819x連鎖顯性遺傳型Alport綜合征男性患者均會(huì)出現(xiàn)蛋白尿，隨年齡增長(zhǎng)或血尿出現(xiàn)而表現(xiàn)為持續(xù)蛋白尿，甚至出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿。蛋白尿發(fā)生率為40～50％，蛋白尿大多在l0歲時(shí)開始出現(xiàn)，常隨病情而加重，有30～40％病人可發(fā)生腎病綜合征。2021/5/18202.腎功能不全大多數(shù)AS者發(fā)生腎功能不全，其中XD—AS患者往往男性病人重，發(fā)生腎衰較早，常在20～30歲進(jìn)入終末期腎衰，大多在40歲前死于尿毒癥，而女性病人發(fā)病較晚，病情較輕，大部分病人往往僅有尿常規(guī)變化，而腎功能損害輕微或進(jìn)展極其緩慢。其余遺傳方式所致的AS則男女間無(wú)明顯差別。2021/5/18213.耳聾Alport綜合征患者聽力障礙表現(xiàn)為感音神經(jīng)性耳聾（sensorineuralhearingloss），發(fā)生于耳蝸部位。耳聾為進(jìn)行性，兩側(cè)不完全對(duì)稱，初為高頻區(qū)聽力下降，須借助聽力計(jì)（audiometry）診斷，漸及全音域，甚至影響日常的對(duì)話交流。x連鎖顯性遺傳型Alport綜合征男性發(fā)生耳聾的幾率高于女性，發(fā)生年齡也較女性早。輕者需用測(cè)聽器檢出，重者可完全失去聽覺，聽力多于6～10歲開始減退呈進(jìn)行性加重，男性多見。2021/5/18224.眼病發(fā)生率為10％～20％，前圓錐形晶狀體及黃斑周圍點(diǎn)狀和斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜赤道部視網(wǎng)膜病變。具有診斷意義的眼部病變。前圓錐形晶狀體表現(xiàn)為晶狀體中央部突向前囊，患者表現(xiàn)為進(jìn)行性近視，甚至導(dǎo)致前極性白內(nèi)障或前囊自發(fā)穿孔。2021/5/18235．彌漫性平滑肌瘤（diffuseleiomyomatosis）某些青少年型Alport綜合征家系或患者伴有顯著的平滑肌肥大，食管、氣管和女性生殖道（如陰蒂、大陰唇及子宮等）為常見受累部位，并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，如吞咽困難、呼吸困難等。Alport綜合征伴彌漫性平滑肌瘤者均為x連鎖顯性遺傳型，但雜合子的女性很早即已表現(xiàn)平滑肌肥大，此現(xiàn)象的具體發(fā)生機(jī)制尚不明確。2021/5/18246.血液系統(tǒng)異常橢圓形紅細(xì)胞增多癥、巨血小板、血小板異常伴白細(xì)胞包涵體等2021/5/18257.病理表現(xiàn)光鏡改變AS腎組織的光鏡無(wú)特異性，表現(xiàn)多樣。疾病早期或5歲以前，腎小球和腎血管基本正常，僅可發(fā)現(xiàn)胚胎腎小球。5歲以上患者可出現(xiàn)系膜和毛細(xì)血管袢改變，小管間質(zhì)病變往往同時(shí)存在，約40％腎組織標(biāo)本可有間質(zhì)泡沫細(xì)胞，此改變不具診斷意義，但若發(fā)現(xiàn)間質(zhì)泡沫細(xì)胞，應(yīng)注意有無(wú)AS可能，需作進(jìn)一步檢查，特別是臨床上無(wú)腎病綜合征表現(xiàn)者。2021/5/1826免疫熒光檢查免疫熒光（IF）大多為陰性，這從一方面提示AS的發(fā)病與免疫機(jī)制關(guān)系不大。少數(shù)標(biāo)本系膜區(qū)、毛細(xì)血管壁可有IgA、IgG、IgM、C3、C4等局灶節(jié)段顆粒樣沉積。IF可有助于AS與IgA腎病和其它免疫介導(dǎo)的腎小球疾病相鑒別。2021/5/1827電鏡改變電鏡改變也是多種多樣的.

特征性的病理改變只有在電子顯微鏡下才可以觀察到，典型病變?yōu)槟I小球基底膜出現(xiàn)廣泛的增厚，變薄以及致密層分裂的病變。2021/5/1828隨著對(duì)AS認(rèn)識(shí)的逐漸深入，關(guān)于該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)也經(jīng)歷了幾個(gè)階段。

1.自1927年Alport描述并命名本病始，其后40年始終以“血尿+耳聾+腎衰竭家族史”這一臨床綜合征標(biāo)準(zhǔn)診斷本病。2.20世紀(jì)70年代電子顯微鏡技術(shù)的應(yīng)用揭示了本病GBM具有典型的超微結(jié)構(gòu)改變，即GBM呈極不規(guī)則外觀，GBM彌漫性增厚或增厚與變薄相間，致密層劈裂、分層、籃網(wǎng)狀改變。在此基礎(chǔ)上，Hinter等提出了診斷AS的4條標(biāo)準(zhǔn)，即血尿或慢性腎衰竭或二者均有的患者，如果符合下列4項(xiàng)中的3項(xiàng)便可診斷：(1)血尿或慢性腎衰竭家族史；(2)腎活檢電鏡檢查有典型改變；(3)進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾；(4)眼部改變。然而，研究表明：有45％～55％的AS患者有耳聾，眼部異常的發(fā)生率僅為30％-40％，因此Flinter這一標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格，不少患者將被漏診。2021/5/18293.1996年Gregory等在綜合前人研究的基礎(chǔ)上提出診斷AS的10條標(biāo)準(zhǔn)。若診斷AS家系，直系家庭成員需符合4條標(biāo)準(zhǔn)(并非同一人必須具備所有4條標(biāo)準(zhǔn))，當(dāng)考慮旁系成員或僅表現(xiàn)為不明原因血尿、ESRD或聽力障礙的極個(gè)別個(gè)體時(shí)應(yīng)十分慎重；當(dāng)判斷AS家系中家庭成員是否受累時(shí)，如果該個(gè)體符合相應(yīng)遺傳型，且符合標(biāo)準(zhǔn)2～10條中的1條，可作擬診，符合2條便可診斷；對(duì)于無(wú)家族史的患者的診斷，至少應(yīng)符合表中的4條指標(biāo)。

2021/5/18302021/5/1831最近美國(guó)學(xué)者又提出了診斷Alport綜合征的“2/6”標(biāo)準(zhǔn)，即符合以下6條中的2條標(biāo)準(zhǔn)，即可以診斷Alport綜合征：①血尿家族史，男性進(jìn)展至終末期腎病

②電鏡檢測(cè)到特Alport綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)腎炎家族史，或先證者的一級(jí)親屬或男性親屬中有不明原因的血尿，持續(xù)性血尿，無(wú)其他遺傳性腎臟病的證據(jù)，如薄基底膜腎病、多囊腎或IgA腎病3、雙側(cè)2000～8000Hz的感音神經(jīng)性耳聾，耳聾呈進(jìn)行性，嬰兒早期正常，但多在30歲前出現(xiàn)4COL4A4或COL4A5基因突變5、免疫熒光檢查顯示腎小球和（或）皮膚基底膜完全或部分不表達(dá)Alport抗原決定簇6、腎小球基底膜的超微結(jié)構(gòu)廣泛異常，尤其是增厚、薄和分裂7眼部病變，包括前圓錐形晶狀體、后囊下白內(nèi)障和視網(wǎng)膜斑點(diǎn)等8先證者或至少兩名家系成員逐漸發(fā)展至終末期‘腎病9巨血小板減少癥，或白細(xì)胞包涵體10食管和（或）女．性生殖道的彌漫性平滑肌瘤表11-3-2Alport綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)征性的GBM增厚和分層；③進(jìn)行性、高頻區(qū)、感音神經(jīng)性耳聾；④前圓錐形晶狀體和黃斑周圍斑點(diǎn)；⑤Ⅳ型膠原a3、a4和a5鏈在基底膜表達(dá)異常；⑥編碼Ⅳ型膠原a3、a4和a5鏈基因突變。2021/5/1832

診斷標(biāo)準(zhǔn)包括臨床病理和基因兩個(gè)水平的診斷。臨床病理方面的診斷要點(diǎn)：(1)陽(yáng)性家族史；(2)臨床上存在腎臟病(血尿、進(jìn)行性腎功能不全)耳病、眼??；(3)腎組織病理電鏡檢查示GBM廣泛變厚、撕裂，并常與變薄的GBM共存；(4)免疫熒光法檢查Ⅳ膠原表現(xiàn)為陰性或節(jié)段淺染。

2021/5/1833治療1．藥物干預(yù)盡管目前關(guān)于藥物干預(yù)尚無(wú)理想結(jié)論，但初步研究顯示有一定的效果。已用于Alport綜合征試驗(yàn)性治療的藥物有環(huán)孢素A(CsA)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。CsA在治療Alport綜合征患者大量蛋白尿方面有積極而持久的作用，并且能延緩腎小球纖維變性，從而延緩發(fā)展到終末期腎病的進(jìn)程，且未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用。少許臨床實(shí)驗(yàn)研究和動(dòng)物模型研究都顯示ACEI對(duì)Alport綜合有一定的治療作用：能減少尿蛋白的分泌、保護(hù)腎小球?yàn)V過功能、延緩腎臟病變的進(jìn)展。2021/5/18342.腎移植

腎移植對(duì)于Alport綜合征進(jìn)展至終末期腎病的患者，腎移植是有效的治療措施。然而國(guó)外報(bào)道3%～5%接受腎移植的Alport綜合征患者移植后體內(nèi)對(duì)被移植腎的正常GBM產(chǎn)生抗體，進(jìn)而發(fā)生抗GBM腎炎，致使移植腎失敗。此外，還有報(bào)道因移植后發(fā)生抗GBM腎炎、移植失敗者再次移植仍可再次發(fā)生抗GBM腎炎。我國(guó)尚未見報(bào)道Alport綜合征患者移植后發(fā)生抗GBM腎炎的病例。

2021/5/18353.基因治療各種遺傳型Alport綜合征突變基因的確定及基因治療Alport綜合征動(dòng)物模型的的研究取得了一定的結(jié)果，為基因治療的臨床應(yīng)用奠定了一定基礎(chǔ)，但目前基因治療仍存在一系列問題，如基因轉(zhuǎn)染效率不高、靶基因的導(dǎo)人途徑和時(shí)機(jī)的選擇、體內(nèi)生存時(shí)間、病毒等載體的安全性及靶基因?qū)牒蟮恼{(diào)控等問題都未能很好解決，因此Alport綜合征的基因治療用于臨床尚需待以時(shí)日。

2021/5/1836薄基底膜腎?。╢amilialrecurrenthematuriasyndrome）又稱家族性再發(fā)性血尿、良性家族性血尿、家族性血尿綜合征、家族性復(fù)發(fā)性血尿綜合征，以反復(fù)血尿、腎功能正常和陽(yáng)性家族史為臨床特點(diǎn)，病理特點(diǎn)為腎小球基底膜變薄。本病常為家族性,可能是常染色體顯性遺傳病變.其唯一的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)是腎小球基底膜彌漫性變薄.正?；啄挾葹?00~400nm,而在本病僅為150~225nm.2021/5/1837流行病學(xué)本病是近年始被注意到的家族性遺傳性疾病。在1986年全國(guó)21省市地區(qū)兒科22.4291萬(wàn)名兒童尿過篩檢查中，共發(fā)現(xiàn)本癥18