藥品生產(chǎn)的基本操作（藥物制劑課件）

制藥衛(wèi)生滅菌法與無菌操作空氣凈化技術(shù)目錄重點難點掌握

熱壓滅菌、濾過除菌、紫外線滅菌、化學(xué)滅菌劑的種類，使用方法及注意事項

熟悉

各種物理、化學(xué)滅菌法的滅菌原理，潔凈度級別，無菌檢查方法了解

制藥衛(wèi)生的重要性，藥品污染微生物的途徑滅菌法與無菌操作（1）物理滅菌法是利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性及過濾等方法殺滅或除去微生物的方法，包括熱滅菌法、射線滅菌法和過濾除菌法。（2）化學(xué)滅菌法是利用化學(xué)藥品又稱化學(xué)消毒劑具有能使微生物蛋白質(zhì)變性而產(chǎn)生沉淀、與微生物的酶系統(tǒng)結(jié)合而影響其代謝功能或降低微生物的表面張力、增加菌體胞漿膜的通透性而使細胞破裂或溶解的作用等特性，將微生物殺滅的方法，包括氣體滅菌法和藥液滅菌法。1.常用滅菌法1.常用滅菌法滅菌條件是溫度、射線、過濾（1）物理滅菌法1）熱滅菌法①干熱滅菌法●火焰滅菌法：系指用火焰直接灼燒而達到滅菌的方法。該方法迅速、可靠、簡便，但不適合藥品的滅菌。

●干熱空氣滅菌法：系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。由于在干燥狀態(tài)下，熱穿透力較差，微生物的耐熱性強，主要用于玻璃瓶的干燥和滅菌。

1.常用滅菌法滅菌條件是溫度、射線、過濾（1）物理滅菌法1）熱滅菌法②濕熱滅菌法●熱壓滅菌法：系指利用高壓飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法；具有滅菌可靠，操作方便，易于控制和經(jīng)濟等優(yōu)點，是最為廣泛應(yīng)用的滅菌方法。

熱壓滅菌柜使用時應(yīng)注意的問題：必須使用飽和蒸汽；必須將滅菌器內(nèi)的空氣排出；滅菌時間必須由全部藥液溫度直正達到所要求的溫度時算起；滅菌完畢后，應(yīng)先停止加熱，一般必須使壓力表所指示的壓力逐漸下降到零，才能放出柜內(nèi)蒸汽。1.常用滅菌法滅菌條件是溫度、射線、過濾（1）物理滅菌法1）熱滅菌法②濕熱滅菌法●流通滅菌法：系指在常壓下，采用100℃流通蒸汽加熱殺滅微生物的方法。滅菌時間一般為30~60min，適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。●煮沸滅菌法：系指將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。滅菌時間一般為30~60min，常用于生產(chǎn)器具和清潔器具的消毒。

1.常用滅菌法滅菌條件是溫度、射線、過濾（1）物理滅菌法1）熱滅菌法②濕熱滅菌法●低溫間歇滅菌法：系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸汽中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽胞發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置使芽胞發(fā)育、再次滅菌，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽胞。該法適合于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。濕熱滅菌法采用的滅菌條件有飽和蒸汽、流通蒸汽、沸水，常見滅菌方法有熱壓滅菌法、流通蒸汽滅菌法、煮沸滅菌法、低溫間歇滅菌法。（1）物理滅菌法2）射線滅菌法①輻射滅菌法●滅菌條件：放射源輻射的r射線或適宜的電子加速器發(fā)生的電子束中進行電離輻射。●特點：不升溫、穿透性強，適于不耐熱藥物滅菌。1.常用滅菌法滅菌條件是溫度、射線、過濾（1）物理滅菌法2）射線滅菌法②微波滅菌法●滅菌條件：微波（頻率為300MHz~300kMHz）?！裉攸c：時間短、速度快、被滅菌物品內(nèi)外一致加熱，可用于對熱壓不穩(wěn)定的藥物制劑滅菌。1.常用滅菌法滅菌條件是溫度、射線、過濾（1）物理滅菌法2）射線滅菌法③紫外線滅菌法●滅菌條件：紫外線（一般為200~300nm），且滅菌力最強的波長為254nm?！裉攸c：穿透力微弱、普通玻璃能吸收紫外線、紫外線對人體有害，適合于照射物表面滅菌、無菌室空氣及純化水的滅菌，不適合于藥液的滅菌及固體物料深部的滅菌。1.常用滅菌法滅菌條件是溫度、射線、過濾（1）物理滅菌法3）過濾除菌法●滅菌條件：致密具孔材料截留微生物。●特點：較高的過濾效率、濾器易清洗、操作方便，適合于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等物品的滅菌。1.常用滅菌法滅菌條件是溫度、射線、過濾（2）化學(xué)滅菌法①氣體滅菌法●滅菌條件：化學(xué)藥品的氣體蒸汽，常用種類有環(huán)氧乙烷、甲醛、臭氧（O3）、戊二醛等?！襁m用范圍：適于設(shè)備和設(shè)施等的消毒，而且特別適合生產(chǎn)廠房的消毒。1.常用滅菌法滅菌條件是化學(xué)藥品（2）化學(xué)滅菌法②藥液滅菌法●滅菌條件：化學(xué)藥品的溶液，常用種類有75％乙醇、3％雙氧水溶液、1％聚維酮碘溶液、0.1％~0.2％苯扎溴銨等。

●適用范圍：適于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。1.常用滅菌法滅菌條件是化學(xué)藥品（1）無菌操作室的滅菌

可采用紫外線、液體和氣體滅菌法對無菌操作室的環(huán)境進行滅菌。甲醛溶液加熱熏蒸法是用于無菌操作室滅菌常用的一種方法，甲醛蒸汽產(chǎn)生裝置見右圖。甲醛蒸汽產(chǎn)生裝置

2.無菌操作（2）無菌操作操作人員進入無菌操作室應(yīng)嚴格遵守?zé)o菌操作的工作規(guī)程，按規(guī)定更換無菌工作鞋后洗手消毒，然后換上無菌工作衣、戴上無菌工作帽和口罩。頭發(fā)不得外露并盡可能減少皮膚的外露，不得裸手操作，以免造成污染。2.無菌操作無菌檢查方法種類有：●直接接種法：指將供試品直接接種于培養(yǎng)基中，培養(yǎng)適宜時間后，再觀察培養(yǎng)基上是否有菌落生成的檢查方法；適用于非抗菌作用的供試品。

●薄膜過濾法：是指將供試品用薄膜過濾后，將濾過后的薄膜直接用顯微鏡觀察；或者接種于培養(yǎng)基中，培養(yǎng)適宜時間后，再觀察培養(yǎng)基上是否有菌落生成的檢查方法；具有靈敏度高，不易產(chǎn)生假陰性結(jié)果，操作也簡便等特點；適用于有抗菌作用或大量的供試品。3.無菌檢查微生物限度檢查包括兩個方面：●染菌量：如細菌、霉菌、酵母菌等。

●控制菌：如金葡、綠桿菌等致病菌。4.微生物限度檢查除另有規(guī)定外，微生物限度檢查法中細菌培養(yǎng)溫度為30~35℃；霉菌、酵母菌培養(yǎng)溫度為23~28℃；控制菌培養(yǎng)溫度為35~37℃；檢驗結(jié)果以1g、1ml、10g、10ml或10cm為單位報告。（1）空氣凈化

系指除去空氣懸浮的塵埃粒子和微生物，以創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境而進行空氣調(diào)節(jié)的措施。（2）空氣凈化技術(shù)

一般采用空氣過濾的方式，常采用的過濾方式有初效過濾、中效過濾和亞高效過濾或高效過濾。（3）空氣過濾的機制

根據(jù)塵埃粒子與過濾介質(zhì)的作用方式，空氣過濾的機制大體分為：攔截作用和吸附作用。

1.概述2.潔凈區(qū)的要求（1）潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。（2）除有特殊要求外，室溫為18~26℃，相對濕度為45%~65%。（3）潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)，檢測標(biāo)準(zhǔn)見下表。潔凈區(qū)的監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)靜態(tài)動態(tài)浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時表面微生物≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μm接觸（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級3520203520201111B級352029352000290010555C級35200029003520000290001005025－D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定20010050－（1）層流●水平層流●垂直層流3.潔凈室的氣流方向潔凈室的空氣流向呈平行狀態(tài)，氣流中的塵埃不易相互擴散，能保持室內(nèi)的潔凈度，常用于A級潔凈區(qū)。

水平層流垂直層流（2）紊流又稱亂流，是指潔凈室的空氣呈不規(guī)則狀態(tài)，氣流中的塵埃易相互擴散。常見的送風(fēng)口與出風(fēng)口的安排方式見右圖。3.潔凈室的氣流方向（a）密集流線形散發(fā)器頂送雙側(cè)下回；（b）上側(cè)送風(fēng)同側(cè)下回；（c）孔板頂送雙側(cè)下回；（d）帶擴散板高效過濾器風(fēng)口頂送單側(cè)下回；（e）無擴散板高效過濾器風(fēng)口頂送單側(cè)下回紊流潔凈室送風(fēng)口與出風(fēng)口安排方式圖

保證潔凈室環(huán)境可從以下幾個方面進行。（1）廠房設(shè)計如建筑物表面光滑、潔凈、完好；緩沖室（氣閘）、傳遞柜、傳遞窗等緩沖設(shè)施的兩扇門不能同時打開；地漏干凈，消毒并常保持液封狀態(tài)等。（2）人員

如控制進入潔凈室的人數(shù)；人員操作活動要穩(wěn)、準(zhǔn)、輕等

。（3）用具如物品應(yīng)定數(shù)、定量、定置、掛狀態(tài)牌；所用各種器具、容器、設(shè)備、工具需要不發(fā)塵的材料制作等。（4）生產(chǎn)安排如不宜安排一日24小時生產(chǎn)等。

4.潔凈室環(huán)境質(zhì)量控制小結(jié)1.物理滅菌法是指采用加熱、射線、過濾等方法殺滅或除去微生物的方法，分為干熱滅菌法、濕熱滅菌法、射線滅菌法、濾過除菌法，其中濕熱滅菌法的滅菌效果比干熱滅菌法高，濾過除菌法屬于機械除菌方法。2.化學(xué)滅菌法是指采用化學(xué)藥品殺滅微生物的方法，分為氣體滅菌法和藥液滅菌法3.無菌檢查法有直接接種法和薄膜過濾法，直接接種法適合于非無菌作用的供試品，薄膜過濾法適合于有抗菌作用的或大容量的供試品。4.空氣的凈化技術(shù)一般采用過濾的方式除去空氣中懸浮的塵埃粒子和微生物，通常采用的過濾方式有初效過濾器、中效過濾器、亞高效過濾器、高效過濾器。5.潔凈區(qū)的要求有A級、B級、C級、D級，各潔凈區(qū)間的壓差不少于10帕斯卡。6潔凈室的氣流方向有層流和紊流，層流常用于A級潔凈區(qū)。7.潔凈室環(huán)境的質(zhì)量控制可從廠房設(shè)計、人員、用具、生產(chǎn)安排等方面進行。制藥用水

制藥用水基礎(chǔ)

純化水的制備

注射用水的制備目錄重點難點掌握

制藥用水的種類、主要用途

熟悉

純化水與注射用水的制備技術(shù)、質(zhì)量控制項目了解

離子交換法、電滲析法、反滲透法、蒸餾法制備制藥用水的工作原理制藥用水基礎(chǔ)知識（1）定義

制藥用水是藥物生產(chǎn)用量大，使用廣的一種輔料用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備。（2）分類

2015版藥典收載的制藥用水，根據(jù)使用的范圍不同分為飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水。1.

制藥用水的分類（3）基本概念①飲用水：自來水或深井水，用于制備純化水。②純化水：原水經(jīng)適宜方法制得的供藥用的水，作為普通制劑的溶劑或試驗用水。③注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水，作為注射劑的溶劑。④滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得的水作為粉針的溶劑、注射液的稀釋劑等。制藥用水制備工藝流程圖1.

制藥用水的分類（1）飲用水

①制備純化水水源；②中藥材、中藥飲片的清洗；③口服、外用的普通制劑所用藥材的潤濕、提?。虎苤扑幱镁叩拇窒?。2.制藥用水的主要用途（2）純化水

①制備注射用水的水源；②非無菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌；③注射劑、無菌藥品瓶子的初洗；④非無菌藥品的配置；⑤非無菌原料的精制；⑥中藥注射劑、滴眼劑所用藥材的提取溶劑。2.制藥用水的主要用途（3）注射用水

①無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次清洗用水；②注射劑、無菌沖洗劑的配料；③無菌原料的精制；④無菌原料藥直接接觸藥品的包裝材料的最后一次清洗用水。2.制藥用水的主要用途（4）滅菌注射用水

注射用無菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。（1）飲用水符合生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)（2）純化水

①純化水為無色的澄清液體、無臭、無味；②應(yīng)符合《中國藥典》2015年版標(biāo)準(zhǔn)。3.制藥用水的質(zhì)量要求（3）注射用水

①無色澄清、無臭、無味；②pH:5-7；③氨：含量應(yīng)低于0.00002％；④細菌內(nèi)毒素:含量不得超過0.25EU/ml；⑤微生物限度:細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)不得過10個/100ml；⑥應(yīng)符合《中國藥典》2015年版標(biāo)準(zhǔn)。3.制藥用水的質(zhì)量要求（4）滅菌注射用水

應(yīng)符合《中國藥典》2015年版標(biāo)準(zhǔn)。純化水的制備

純化水的制備技術(shù)主要有離子交換法、電滲析法、反滲透法、蒸餾法等，或者是將上述幾種制備技術(shù)混合使用。

純化水化學(xué)純度較高，但在除熱原上不如重蒸餾法可靠，故一般供洗滌（粗洗）或作制備注射用水的水源。1.

純化水的制備技術(shù)及設(shè)備①定義

離子交換法是利用離子交換樹脂除去水中陰、陽離子，同時對細菌和熱原也有一定的去除作用，是制備純化水的基本方法之一。（1）

離子交換法②離子交換樹脂的類型

我國醫(yī)藥生產(chǎn)中，常用的樹脂有兩種，一種是762型苯乙烯強酸性陽離子交換樹脂，另一種是

717型苯乙烯強堿性陰離子交換樹脂。③離子交換的基本原理

陽、陰樹脂在水中是解離的，當(dāng)原水通過陽樹脂時，水中陽離子被樹脂所吸附，樹脂上的陽離子H+被置換到水中，并和水中的陰離子組成相應(yīng)的無機酸；含無機酸的水再通過陰樹脂時，水中陰離子被樹脂所吸附，樹脂上的陰離子OH-被置換到水中，并和水中的H+結(jié)合成水。如此原水不斷地通過陽、陰樹脂進行交換，得到去離子水。（1）

離子交換法(1)離子交換法

離子交換法制備純化水工藝流程圖④新樹脂的處理和轉(zhuǎn)型

新樹脂往往混有可溶的低聚物及其它雜質(zhì)，影響樹脂的交換反應(yīng)及出水質(zhì)量，為此，新樹脂在使用前必須進行處理和轉(zhuǎn)型。市售的陽樹脂多為鈉型，陰樹脂多為氯型，故須轉(zhuǎn)換成有活性的氫型和氫氧型。

（1）離子交換法⑤樹脂柱的組合一般有四種形式：單床、復(fù)合床、聯(lián)合床和混合床。在各種組合中（除混合床外）陽樹脂床需排在首位，不可顛倒。因為水中含有堿土金屬離子（Ca2+、Mg2+）如不首先經(jīng)過陽樹脂床而進入陰樹脂后，陰樹脂與水中陰離子進行交換，交換下來的OH－就與堿土金屬離子生成沉淀包在陰樹脂外面，而影響交換能力。⑥樹脂的再生當(dāng)離子交換樹脂交換一定量的水后，樹脂分子上可交換的H

＋

、OH－逐漸減少，交換能力下降，出現(xiàn)交換水質(zhì)量不合格，此時通稱為樹脂失效或老化。此時就要再生。樹脂的再生，即利用酸、堿溶液中的H＋、OH－離子分別與失活了的樹脂相作用，將所吸附的陰、陽離子置換下來。（1）

離子交換法

定義：

電滲析法是在外加電場作用下，利用離子定向遷移及交換膜的選擇透過性而設(shè)計，由于陽膜荷負電，排斥陰離子，允許溶液中的陽離子通過，并使其向陰極運動；而陰膜荷正電，排斥陽離子，允許陰離子通過，并使其向陽極運動，這樣陰陽離子膜隔室內(nèi)水中的離子逐漸減少而達到去離子的效果。（2）電滲析法當(dāng)原水含鹽量高達3000mg/L時，離子交換法不宜制純化水，但可采用電滲析法處理。較離子交換法經(jīng)濟，節(jié)約酸堿，但比電阻低（100萬Ωcm），常用于離子交換前的水處理。電滲析器工作原理示意圖

電滲析器工作原理示意圖

定義：

用一個半透膜將U型管內(nèi)的純水與鹽水隔開，則純水就透過半透膜擴散到鹽溶液一側(cè)，這就是滲透過程。兩側(cè)液柱產(chǎn)生的高度差，即表示此鹽溶液所具有的滲透壓。但若在滲透開始時就在鹽溶液一側(cè)施加一個大于此鹽溶液滲透壓的力，則鹽溶液中的水將向純水一側(cè)滲透，結(jié)果水就從鹽溶液中分離出來，這一過程就稱作反滲透。（3）

反滲透法反滲透基本原理示意圖

反滲透基本原理示意圖①反滲透的基本原理

在U形管用一個半透膜將純水和鹽水隔開，則純水就透過半透膜擴散到鹽溶液一側(cè)，此過程即為滲透；兩側(cè)液柱的高度差表示此鹽所具有的滲透壓。如果用高于此滲透壓的壓力作用于鹽溶液一側(cè)，則鹽溶液中的水將向純水一側(cè)滲透，結(jié)果導(dǎo)致水從鹽溶液中分離出來，此過程與滲透相反，故稱為反滲透。反滲透過程中必須借助于性能適宜的反滲透膜，常用的反滲透膜有美國陶氏膜和海德隆膜等。（3）

反滲透法②反滲透法的特點

a.除鹽、除熱原效率高。通過二級反滲透系統(tǒng)可徹底除去無機離子、有機物、細菌、熱原、病毒等，完全達到注射用水的要求；b.制水過程為常溫操作，對設(shè)備不會腐蝕，也不會結(jié)垢；c.反滲透法制水設(shè)備體積小，操作簡單、單位體積產(chǎn)水量大；d.反滲透法制水設(shè)備及操作工藝簡單，能源消耗低；e.對原水質(zhì)量要求較高。（3）

反滲透法（3）

反滲透法③反滲透法制備純化水的流程：

進水→膜過濾（5μm）→一級泵→一級滲透器→二級泵→二級滲透器→純水。進入滲透器的原水可用離子交換、過濾等方法處理。只要原水質(zhì)量較好，此種裝置可較長期地使用，必要時可定期消毒。

④反滲透法除去水中熱原的機制

反滲透法制備純化水，必須借助于性能適宜的反滲透膜。反滲透膜的孔徑小于10×10-10m，而熱原直徑一般為（10~500）×10-10m，所以反滲法能除去水中的各種熱原。反滲透法制備純化水工藝流程圖（3）

反滲透法

蒸餾法制備純化水和蒸餾法制備注射用水技術(shù)原理是一樣的，只不過二者所用的原料不一樣，蒸餾法制備純化水技術(shù)以飲用水為原料，蒸餾法制備注射用水技術(shù)用純化水為原料。詳細情況可以參考下節(jié)注射用水制備技術(shù)。（4）

蒸餾法

純化水的制備操作主要有制水崗位的潔凈度要求、純化水的制備過程兩部分內(nèi)容。純化水制備過程中的控制質(zhì)量點主要有：①水源應(yīng)符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)；②水源過濾后：SDI15<4、濁度<0.2、鐵<0.1mg/L、氯<0.1mg/L；③反滲透淡水：電導(dǎo)率<2.0μg/cm2、脫鹽率>85；④純化水的儲存時間不得超過24小時；⑤比電阻應(yīng)每兩小時檢查1次，其他項目應(yīng)每周檢查1次；⑥定時清洗多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器；⑦過濾器壓力降大于0.1MPa時要更換；⑧定期對系統(tǒng)進行在線消毒。3.純化水的質(zhì)量控制注射用水的制備注射用水是指不含熱原，專供注射的重蒸餾水和高純水。注射用水與純化水的區(qū)別就在于無熱原。注射用水再經(jīng)滅菌得滅菌注射用水，作為粉針的溶劑或注射劑的稀釋劑。1.

注射用水的制備技術(shù)及設(shè)備注射用水制備可以用蒸餾法和反滲透法。2015年版《中國藥典》只收載蒸餾法。蒸餾法是采用蒸餾水器來制備注射用水，蒸餾水器形式很多，但基本結(jié)構(gòu)相相似，一般由蒸發(fā)鍋、隔膜器和冷凝器組成。生產(chǎn)中常用的蒸餾水器有多種，主要包括塔式蒸餾水器、多效蒸餾水器、氣壓式蒸餾水器。

目前多采用多效蒸餾水器、氣壓式蒸餾水器，下面主要介紹這兩種。

多效蒸餾水器是近年國內(nèi)廣泛用來制備注射用水的重要設(shè)備，具有耗能低、產(chǎn)量高、水質(zhì)優(yōu)及自動化程度高等優(yōu)點。其主要結(jié)構(gòu)由圓柱形蒸餾塔、冷凝器及一些控制元件組成。多效蒸餾水器的效數(shù)不同，但工作原理相同。（1）

多效蒸餾水器以三效蒸餾水器為例來介紹多效蒸餾水器的工作原理，見下圖。一效塔內(nèi)純化水經(jīng)高壓三效蒸汽加熱（溫度可達130℃）而蒸發(fā)，蒸汽經(jīng)隔沫裝置作為熱源進入二效塔加熱室，二效塔內(nèi)的純化水被加熱產(chǎn)生的蒸汽作為三效塔的熱源進入塔內(nèi)加熱純化水，二效塔、三效塔的加熱蒸汽被冷凝后生成的蒸餾水和三效塔內(nèi)的蒸汽冷凝后蒸餾水匯集于收集器而成為注射用水。（2）

多效蒸餾水器的工作原理三效蒸餾水器工作原理示意圖

三效蒸餾水器工作原理示意圖

氣壓式蒸餾水器是利用動力對二次蒸汽進行壓縮、循環(huán)蒸發(fā)而制備注射用水的設(shè)備，主要由自動進水器、熱交換器、加熱室、蒸發(fā)室、冷凝器及蒸氣壓縮機等組成。（3）

氣壓式蒸餾水器工作原理：將進料水加熱汽化產(chǎn)生二次蒸汽；把二次蒸汽經(jīng)壓縮機壓縮成過熱蒸汽，其壓強、溫度同時升高；使過熱蒸汽通過管壁與進水進行熱交換，使進水蒸發(fā)而過熱蒸汽被冷凝成冷凝液，此冷凝液就是所制備的注射用水。氣壓式蒸餾水器具有多效蒸餾水器的優(yōu)點，且不需冷卻水，但電能消耗大。2.

注射用水的制備操作

注射用水的制備操作主要有制水崗位的潔凈度要求、注射用水的制備過程兩部分內(nèi)容。

注射用水為無色、無臭、無味的澄明液體。在2015年版《中國藥典》中其檢查項目除氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬等按純化水檢查應(yīng)符合規(guī)定外，還規(guī)定pH應(yīng)為5.0~7.0、細菌內(nèi)毒素含量應(yīng)小于0.25EU/ml、氨含量不超過0.00002%等。3.

注射用水的質(zhì)量控制

為了保證注射用水的質(zhì)量，注射用水的儲存要求有：

①注射用水的儲存應(yīng)能防止微生物的滋生和污染；

②儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；

③2015修訂版GMP規(guī)定的儲存條件為70℃以上保溫循環(huán)；

④一般藥品生產(chǎn)用注射用水儲存時間不超過12小時；

⑤生物制品生產(chǎn)用注射用水儲存時間一般不超過6小時，但若制備后4小時內(nèi)滅菌則72小時內(nèi)可使用。4

.注射用水的儲存要求小結(jié)本章主要介紹了制藥用水的分類和主要用途、制藥用水的質(zhì)量要求、純化水的制備方法、反滲透法制備純化水的工藝流程、蒸餾法制備注射用水的工藝流程等方面的內(nèi)容。其中純化水的制備方法、蒸餾法制備注射用水工藝流程、制藥用水的質(zhì)量控制項目是本章重點，要求大家掌握。物料干燥干燥基礎(chǔ)知識

干燥常用技術(shù)目錄重點難點掌握

干燥的含義及機制常用干燥技術(shù)的特點及適用的物料根據(jù)物料選擇合適的方法進行干燥

熟悉

影響干燥的因素

制劑制備中常用的干燥技術(shù)了解

制劑制備中常用的干燥設(shè)備干燥基礎(chǔ)知識（1）含義

干燥是利用熱能或其他適宜方法使物料中濕分（水分或其他溶劑）汽化，并利用氣流或真空除去汽化的濕分，從而獲得干燥產(chǎn)品的操作。（2）目的

保證制劑的質(zhì)量

提高物料的穩(wěn)定性

使半成品具有一定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，便于進一步處理1.

干燥的含義（3）干燥機制

傳熱過程：

熱空氣作為干燥介質(zhì)將熱能傳至物料表面，再由表面?zhèn)髦廖锪蟽?nèi)部

傳質(zhì)過程：

物料內(nèi)部與表面間產(chǎn)生的濕分濃度差使?jié)穹钟晌锪蟽?nèi)部向表面擴散，并不斷

向空氣中汽化

物料干燥的過程同時存在著傳熱過程和傳質(zhì)過程，二者方向相反。

具備傳熱和傳質(zhì)的推動力1.

干燥的含義干燥過程的必要條件（1）物料的性質(zhì)

平衡水分與自由水分

結(jié)合水分與非結(jié)合水分

其他性質(zhì)：

物料本身的結(jié)構(gòu)、形狀與大小、料層的厚薄等（2）介質(zhì)的性質(zhì)

溫度干燥介質(zhì)的溫度越高，干燥速度越快。

濕度干燥介質(zhì)的相對濕度越低，干燥速度越快。

壓力減壓是加快干燥的有效手段之一。2.

影響干燥的因素（3）干燥速度

干燥的速度不宜過快，防止干燥不完全而出現(xiàn)外干內(nèi)濕的現(xiàn)象。（4）干燥方法

靜態(tài)干燥

干燥暴露面積小，干燥效率差。

應(yīng)注意物料鋪層的厚度，并適時地進行翻動。

動態(tài)干燥

大大增加了干燥暴露面積，干燥效率高，如沸騰干燥、噴霧干燥等。2.

影響干燥的因素干燥常用技術(shù)（1）含義

常壓干燥是在常壓狀態(tài)下進行干燥的方法。（2）特點

簡單易行

干燥時間長，溫度較高，易因過熱引起成分破壞，干燥物較難粉碎（3）應(yīng)用

用于耐熱物料的干燥。（4）設(shè)備

廂式干燥器，小型的稱為烘箱，大型的稱為烘房。

主要以蒸氣或電能為熱源，為間歇式干燥器。1.

常壓干燥（1）含義

減壓干燥又稱真空干燥，是在負壓狀態(tài)下進行干燥的方法。（2）特點

干燥溫度低，干燥速度快

設(shè)備密閉可防止污染和藥物變質(zhì)

產(chǎn)品疏松易于粉碎（3）應(yīng)用

適用于熱敏性物料

也可用于易氧化、易燃或含有機溶劑等物料的干燥2.

減壓干燥（1）含義

又稱流化床干燥

干燥過程：流化床底部吹入的熱空氣流使?jié)耦w粒向上懸浮，在干燥室內(nèi)翻滾如

“沸騰狀”，在動態(tài)下進行熱交換，帶走水汽，達到干燥的目的。（2）特點

①傳熱系數(shù)大，傳熱良好，干燥速度較快；

②干燥室內(nèi)溫度均一，并能根據(jù)需要調(diào)節(jié)，所得到的干燥產(chǎn)品較均勻；

③物料在干燥室內(nèi)停留時間可任意調(diào)節(jié)，適用于熱敏物料的干燥；

④可在同一干燥器內(nèi)進行連續(xù)或間歇操作；

⑤處理量大，投資費用低，操作維護方便。

不適宜于含水量高、易黏結(jié)成團的物料干燥；

干燥后細粉比例較大，干燥室內(nèi)不易清洗等。3.

沸騰干燥（3）應(yīng)用

主要用于濕粒性物料的干燥

顆粒劑的干燥、片劑生產(chǎn)中濕顆粒的干燥（4）設(shè)備

沸騰干燥器（流化床干燥器）

有立式和臥式，常用臥式多室流化床干燥器3.

沸騰干燥1.風(fēng)機；2.預(yù)熱器；3.干燥室；4.擋板；5.料斗；6.多孔板；7.旋風(fēng)分離器；8.干料筒臥式多室流化床干燥器（1）含義

以熱空氣作為干燥介質(zhì)，采用霧化器將液體物料分散成細小霧滴，當(dāng)物料與熱氣流接觸時，水分迅速蒸發(fā)而獲得干燥產(chǎn)品的操作方法。

此法能直接將液體物料干燥成粉末狀或顆粒狀制品。（2）特點

①干燥速度快、干燥時間短，具有瞬間干燥的特點；

②干燥溫度低，避免物料受熱變質(zhì)，特別適用于熱敏性物料的干燥；

③由液態(tài)物料可直接得到干燥制品，省去蒸發(fā)、粉碎等單元操作；

④操作方便，易自動控制，勞動強度??；

⑤產(chǎn)品多為疏松的空心顆?；蚍勰杷尚?、分散性和速溶性均好；

⑥生產(chǎn)過程處在密閉系統(tǒng)，適用于連續(xù)化大型生產(chǎn)，可應(yīng)用于無菌操作。

傳熱系數(shù)較低，設(shè)備體積龐大，動力消耗多，

物料易發(fā)生黏壁

4.

噴霧干燥（3）應(yīng)用

用于中藥提取液的干燥、制粒及顆粒的包衣等。（4）設(shè)備

噴霧干燥器

由霧化器、干燥器、旋風(fēng)分離器、風(fēng)機、加熱器、壓縮空氣等組成4.

噴霧干燥1.霧化器；2.干燥器；3.旋風(fēng)分離器；4.風(fēng)機；5.加熱器；6.電加熱器；7.料液貯槽；8.壓縮空氣噴霧干燥器（1）含義

指在低溫、高真空條件下，使水分由凍結(jié)狀態(tài)直接升華除去的一種干燥方法。（2）原理

將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在高真空和低溫的條件下使水分由冰直接升華成氣體，從而使藥物達到干燥的目的。5.

冷凍干燥（3）特點

所得的產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有特性

產(chǎn)品重量輕、體積小、含水量低，可長期保存而不變質(zhì)

設(shè)備投資費用高、干燥時間長、生產(chǎn)能力較低（4）應(yīng)用

生物制品（酶制劑及血漿、蛋白質(zhì)等）

抗生素以及粉針劑5.

冷凍干燥（1）紅外干燥

利用紅外輻射元件所發(fā)射的紅外線對物料直接照射而加熱的一種干燥方式。

特點：紅外干燥受熱均勻，干燥快，但電能消耗大。

設(shè)備：遠紅外隧道烘箱

應(yīng)用：安瓿瓶、西林瓶及其他玻璃容器的干燥滅菌（2）微波干燥

濕物料中的水分子在微波電場的作用下快速轉(zhuǎn)動而產(chǎn)生劇烈的碰撞與摩擦，物

料本身被加熱而干燥。

特點：加熱迅速、均勻、干燥速度快、穿透力強、熱效率

成本高、對有些物料的穩(wěn)定性有影響6.

其他（3）吸濕干燥

將干燥劑置于干燥柜架盤下層，而將濕物料置于架盤上層進行干燥的方法。

常用的干燥劑：無水氧化鈣、無水氯化鈣、硅膠

應(yīng)用：含濕量較小及某些含有芳香成分的藥物干燥6.

其他小結(jié)1.?干燥是利用熱能或其他適宜方法使物料中濕分（水分或其他溶劑）汽化，并利用氣流或真空除

去汽化的濕分，從而獲得干燥產(chǎn)品的操作。2.?制劑生產(chǎn)中物料干燥的程度需根據(jù)制劑工藝的要求來控制；

干燥的溫度、方法應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)進行選擇。3.?影響物料干燥的因素主要包括物料的性質(zhì)、干燥介質(zhì)的性質(zhì)、干燥速度和干燥方法。4.?干燥常用技術(shù)有常壓干燥、減壓干燥、沸騰干燥、噴霧干燥、冷凍干燥、紅線外干燥、微波干

燥、吸濕干燥等。5.?常壓干燥主要用于耐熱物料的干燥；

減壓干燥主要適用于熱敏性物料，也可用于易氧化、易燃或含有機溶劑等物料的干燥；

沸騰干燥主要用于濕粒性物料的干燥；

噴霧干燥能直接將液體物料干燥成粉末狀或顆粒狀制品，特別適用于熱敏性物料的干燥；

冷凍干燥特別適用于易受熱分解的藥物。粉碎、過篩、混合

粉碎操作

篩分操作

混合操作目錄重點難點掌握

粉碎的概念、方法；篩分的概念、藥篩的種類、

規(guī)格；混合的概念、方法、原則。

熟悉

粉碎、過篩、混合的常用設(shè)備，生產(chǎn)工藝管理與

質(zhì)量控制點；粉末的分等。了解

粉碎的機制；粉體的基本知識。粉碎操作（1）粉碎

借助機械力將大塊物料破碎成適宜大小的顆?；蚣毞鄣牟僮鳌＃?）粉碎度

表示物料被粉碎的程度。粉碎度越大，說明物料被粉碎的越細。1.

粉碎的含義D1：粉碎前的粒度D2：粉碎后的粒度n：粉碎度制劑生產(chǎn)時，藥材的粉碎度越大，效果越好嗎？（3）粉碎機制內(nèi)聚力與粉碎的關(guān)系

利用外力破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力表面自由能與粉碎的關(guān)系

采用混合粉碎，阻止粉末結(jié)聚機械能與粉碎的關(guān)系

隨時分離細粉，減少機械能消耗藥物性質(zhì)與粉碎的關(guān)系

根據(jù)藥物本身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，選擇合適的粉碎方法1.

粉碎的含義（1）增加表面積，提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度（2）提高固體藥物的分散度（3）有利于制劑生產(chǎn)中各成分的均勻混合（4）有助于藥材中有效成分的浸出2.

粉碎的目的（1）粉碎過程常用的外加力3.

粉碎常用方法及設(shè)備沖擊力壓縮力剪切力彎曲力研磨力綜合作用脆性物料纖維狀物料粗碎細碎（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及設(shè)備

干法粉碎與濕法粉碎

干法粉碎干燥溫度：不能影響藥物性質(zhì)干燥方法：揮發(fā)性、遇熱易分解的藥物，

用石灰干燥器干燥。把物料經(jīng)過適當(dāng)干燥處理，降低水分再進行粉碎的操作，是制劑生產(chǎn)中最常用的粉碎方法。原材料干燥粉碎產(chǎn)品（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及設(shè)備

干法粉碎與濕法粉碎

濕法粉碎避免粉塵飛揚，粉碎度高，對刺激性較強或毒性藥物的粉碎具有特殊意義液體選用原則：藥物遇濕不膨脹；兩者不起變化；不妨礙藥效在物料中添加適量的水或其他液體進行研磨粉碎的方法。原材料加液粉碎產(chǎn)品（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及設(shè)備

單獨粉碎和混合粉碎

單獨粉碎

將處方中性質(zhì)特殊的藥物或按處方要求分別單獨粉碎。原材料A粉碎產(chǎn)品AA為貴重、刺激性、混合易于引起爆炸（如氧化性藥物和還原性藥物混合）、適宜單獨處理的藥物（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及設(shè)備

單獨粉碎和混合粉碎

混合粉碎

兩種或兩種以上物料同時粉碎的操作。原材料ABC···粉碎產(chǎn)品ABC混合物性質(zhì)及硬度相似的藥物或粘性藥物避免粘性物料或熱塑性物料的粘壁或粉粒間的聚集粉碎與混合同時進行含有共熔成分時，能否混合粉碎取決于制劑的具體要求。（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及設(shè)備

低溫粉碎

利用物料在低溫時脆性增加，韌性與延伸性降低的性質(zhì)，使物料在低溫條件下進行粉碎的操作原材料低溫冷卻產(chǎn)品樹脂、樹膠、干浸膏等常溫下粉碎困難的物料；含水、含油較少的物料粉碎能保留物料中的香氣及揮發(fā)性有效成分可獲得更細的粉末（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及設(shè)備

流能粉碎

利用高壓氣流使物料與物料之間、物料與器壁間相互碰撞而產(chǎn)生強烈的粉碎作用的操作。在粉碎的同時可進行粒子分級，故可得到粒度為3~20μm的微粉由于高壓氣流在粉碎室中膨脹時產(chǎn)生冷卻效應(yīng)，故適用于熱敏性物料和低熔點物料的粉碎（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及設(shè)備

開路粉碎與循環(huán)粉碎

在粉碎產(chǎn)品中若含有尚未充分粉碎的物料，通過篩分設(shè)備將粗顆粒分出再返回粉碎機繼續(xù)粉碎。物料只通過粉碎設(shè)備一次，即將產(chǎn)品排出。（2）粉碎的方法3.

粉碎常用方法及設(shè)備

其它特殊方法藥物水細粉漂浮于水面或混懸于水中混懸液粗粉研磨水研磨傾出較細粗粉混懸液合并沉降上清液細濕粉干燥粉碎極細粉水飛法（3）粉碎常用設(shè)備3.

粉碎常用方法及設(shè)備

研缽陶瓷制、玻璃制、金屬制、瑪瑙制研磨、碰撞、擠壓等作用力使物料粉碎、混合均勻主要用于少量物料的粉碎或供實驗室用手動研缽電動研缽（3）粉碎常用設(shè)備3.

粉碎常用方法及設(shè)備球磨機物料經(jīng)圓球的沖擊和研磨而被粉碎、磨細粉碎效率較低、粉碎時間較長密閉操作，適合于貴重物料的粉碎、無菌粉碎可進行干法粉碎或濕法粉碎，必要時還可充入惰性氣體，適應(yīng)范圍較廣滾筒轉(zhuǎn)向研磨物料球磨罐筒磨球（3）粉碎常用設(shè)備3.

粉碎常用方法及設(shè)備沖擊式粉碎機以沖擊力為主粉碎物料，其典型結(jié)構(gòu)有錘擊式、沖擊柱式?jīng)_擊式粉碎機適用于脆性、韌性物料以及中碎、細碎、超細碎等粉碎，應(yīng)用廣泛加料口抖動裝置環(huán)狀篩板入料口鋼齒出粉口圓盤錘頭襯板篩板飼料螺桿錘擊式?jīng)_擊柱式（萬能粉碎機）（3）粉碎常用設(shè)備3.

粉碎常用方法及設(shè)備流能磨（氣流粉碎機）常用的有圓盤形流能磨和輪型流能磨高壓氣流帶動物料，產(chǎn)生撞擊、沖擊、研磨而使物料粉碎粉碎后的物料能及時分離適用于超微粉碎、熱敏性物料和低熔點物料粉碎、無菌粉碎分級器產(chǎn)品出口加料斗粉碎室壓縮空氣噴嘴空氣室噴嘴粉碎室分級渦圓盤形輪形1.?生產(chǎn)工藝管理要點（1）?固體制劑粉碎崗位操作室一般按D級潔凈度要求。室內(nèi)與相鄰操作室呈負壓，須有捕塵裝置，溫度18~26℃、相對濕度45%~65%。（2）?物料嚴禁混有金屬物。（3）?物料含水分不應(yīng)超過5%。（4）?粉碎過程中的物料應(yīng)有標(biāo)示，防止發(fā)生混藥、混批。（5）?按設(shè)備的清潔要求進行清潔。粉碎過程中的生產(chǎn)工藝管理與質(zhì)量控制2.?質(zhì)量控制點（1）?外觀：色澤、粒度均勻。（2）?異物：無異物。（3）?粒度：粉碎后物料的粒度應(yīng)符合制劑工藝規(guī)定。（1）粉體的概念粉體是無數(shù)個固體粒子集合體的總稱。粉體中粒子大小范圍一般在0.1~100μm之間。（2）粉體的性質(zhì)密度真密度：排除所有空隙（粒子內(nèi)部以及粒子之間）粒密度：排除粒子間的空隙，不排除粒子內(nèi)部空隙

堆密度：所有空隙（粒子內(nèi)部以及粒子之間）都不排除，又稱松密度4.

粉體的基本知識真密度>粒密度>堆密度（2）粉體的性質(zhì)空隙率：粉體中空隙所占有的比率。流動性：粉體的重要性質(zhì)，對制劑的生產(chǎn)和制劑的質(zhì)量影響很大。4.

粉體的基本知識空隙率大，崩解、溶出較快、較易吸收。表示方法：休止角、流出速度和壓縮度改善粉體流動性可采取的措施：①適當(dāng)增加粒徑；②控制含濕量；③添加少量細粉和潤滑劑等。誰的流動性更好？（2）粉體的性質(zhì)吸濕性：固體表面吸附水分子的現(xiàn)象。4.

粉體的基本知識

表示藥物吸濕性的指標(biāo)：臨界相對濕度（CRH），指吸濕量急劇增加時的相對濕度，一般CRH值愈大，藥物則愈不易吸濕。藥物粉末發(fā)生吸濕，會使粉末的流動性下降并易出現(xiàn)固結(jié)、潤濕、液化等不穩(wěn)定性現(xiàn)象。為防止藥物吸濕，應(yīng)將生產(chǎn)及貯藏環(huán)境的相對濕度控制在藥物的CRH值以下。篩分操作（1）概念：篩分是借助網(wǎng)孔工具將粗細物料進行分離的操作。（2）目的：1.

篩分的目的粉末分等，獲得粒度較均勻的物料提高混合的均勻性粉碎時及時篩出細粉，可提高粉碎效率通過過篩操作可除去某些藥材中的雜質(zhì)（1）種類（2）規(guī)格2.

藥篩的種類及規(guī)格《中國藥典》所用藥篩：九種篩號，一號篩的篩孔內(nèi)徑最大，依次減小，九號篩的篩孔最小。工業(yè)用篩：常用“目”表示，以一英寸（25.4mm）長度上所含篩孔數(shù)目的多少表示，如100個孔為100目篩。目數(shù)越大，篩孔越小。編織篩沖制篩鋼絲不銹鋼絲尼龍絲絹絲等編制而成金屬板上沖眼而成2.

藥篩的種類及規(guī)格我國常用的工業(yè)用篩的規(guī)格與藥典的篩號的對照表篩號篩孔內(nèi)徑（平均值）μm目號一號篩2000±7010二號篩850±2924三號篩355±1350四號篩250±9.965五號篩180±7.680六號篩150±6.6100七號篩125±5.8120八號篩90±4.6150九號篩75±4.12002.

藥篩的種類及規(guī)格《中國藥典》2015年版規(guī)定粉末等級標(biāo)準(zhǔn)等級分等標(biāo)準(zhǔn)最粗粉指能全部通過一號篩，但混有能通過三號篩不超過20％的粉末粗粉指能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40％的粉末中粉指能全部通過四號篩，但混有能通過五號篩不超過60％的粉末細粉指能全部通過五號篩，并含能通過六號篩不少于95％的粉末最細粉指能全部通過六號篩，并含能通過七號篩不少于95％的粉末極細粉指能全部通過八號篩，并含能通過九號篩不少于95％的粉末（3）粉末的等級3.

過篩的常用設(shè)備（1）旋振篩篩網(wǎng)上部重錘彈簧電機下部重錘進料出料3出料2出料1第一層篩第三層篩第二層篩可用于單層或多層分級使用，結(jié)構(gòu)緊湊、操作維修方便、分離效率高，單位篩面處理能力大，適用