藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理崗位的知識與技能培訓(xùn)（制藥企業(yè)GMP課件）

質(zhì)量檢查一、質(zhì)量過程的檢查1.確保實(shí)驗(yàn)室安全運(yùn)行，并符合GMP管理規(guī)范。

2.根據(jù)藥典、申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)，各種法規(guī)及企業(yè)內(nèi)部要求制定原輔料、包材、工藝用水、產(chǎn)品過程控制、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法。3.組織取樣、檢驗(yàn)、記錄、報(bào)告等工作。4.對于檢驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)的異?，F(xiàn)象應(yīng)及時(shí)向質(zhì)量保障部及相關(guān)生產(chǎn)負(fù)責(zé)人通報(bào)，并調(diào)查是否為實(shí)驗(yàn)室原因。如確認(rèn)不是或無可查明的實(shí)驗(yàn)室原因，應(yīng)協(xié)助查找其他原因。一、質(zhì)量過程的檢查5.保留足夠的起始物料和產(chǎn)品的樣品（即留樣），以便以后必要時(shí)對產(chǎn)品進(jìn)行跟蹤檢測。

6.根據(jù)需要制訂穩(wěn)定性試驗(yàn)方案，并確保其具體實(shí)施。7.確保用有效的體系來確認(rèn)、維護(hù)、維修和校驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室儀器設(shè)備。8.參加與質(zhì)量有關(guān)的客戶審計(jì)。9.參加與質(zhì)量有關(guān)的投訴調(diào)查。10.根據(jù)需要參與和支持生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證和環(huán)境監(jiān)測工作。二、質(zhì)量審核與放行1、放行指質(zhì)量管理部門的質(zhì)量受權(quán)人(物料可由指定人員)對一批物料或產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，作出批準(zhǔn)使用或準(zhǔn)予投放市場或其他決定的判斷的操作。二、質(zhì)量審核與放行2、產(chǎn)品放行最低要求放行前質(zhì)量評價(jià)主要生產(chǎn)工藝+檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證完成所有必需檢查檢驗(yàn)，綜合考慮實(shí)際生產(chǎn)條件/記錄完成所有必需的生產(chǎn)質(zhì)量控制，并經(jīng)主管人簽字變更按相關(guān)規(guī)程處理完畢，必要時(shí)經(jīng)當(dāng)局批準(zhǔn)對變更/偏差已完成所有必要的取樣+檢查+檢驗(yàn)+審核所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已明確的解釋/說明，或已經(jīng)過徹底調(diào)查+適當(dāng)處理，如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)合并處理明確結(jié)論：放行/不合格/其他質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行批簽發(fā)合格證明：疫苗類、血液制品、血源篩查體外診斷試劑+SFDA規(guī)定的其他生物制品偏差管理一、定義和分類偏差（Deviation）

是指對批準(zhǔn)的指令（生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等）或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的偏離。是指在產(chǎn)品檢驗(yàn)、生產(chǎn)、包裝或存放過程中發(fā)生的任何偏離標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)程、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、趨勢、設(shè)備或參數(shù)的非計(jì)劃性差異。一、定義和分類

偏差管理（DeviationManagement）是指對生產(chǎn)或檢驗(yàn)過程中出現(xiàn)的或懷疑存在的可能會影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差的處理程序。

偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題并持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效手段，對提升質(zhì)量管理理念、提高質(zhì)量改進(jìn)的意義重大。一、定義和分類

根據(jù)偏差管理的范圍可將偏差分為實(shí)驗(yàn)室偏差和生產(chǎn)偏差（非實(shí)驗(yàn)室偏差）兩類。

實(shí)驗(yàn)室偏差指由于任何與檢驗(yàn)過程相關(guān)的因素所引起的檢驗(yàn)結(jié)果偏差。包括取樣、樣品容器、存放條件、檢驗(yàn)操作、計(jì)算過程等問題引起的偏差。OOE（OutofExpectation）:非期望結(jié)果，是指實(shí)驗(yàn)結(jié)果超過歷史的、預(yù)期的或先前趨勢的一個(gè)或一系列結(jié)果。這類結(jié)果并未超標(biāo)。以下類別的結(jié)果均稱為非期望結(jié)果。一、定義和分類偏差分類如下:

次要偏差

屬細(xì)小的對法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，無需進(jìn)行深入的調(diào)查，但必須立刻采取糾正措施，并立即記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP(2010版）受控文件中。

主要偏差

屬較重大的偏差，該類偏差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響。必須進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因，采取糾正措施進(jìn)行整改。

重大偏差

該類偏差可能對產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，或可能導(dǎo)致產(chǎn)品的報(bào)廢。必須按規(guī)定的程序進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因。除必須建立糾正措施外，還必須建立長期的預(yù)防性措施。二、偏差處理流程不能無所謂OOS調(diào)查按SOP進(jìn)行調(diào)查有調(diào)查有記錄變更管理一、定義和分類1、定義又稱變更控制，指當(dāng)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面發(fā)生變化時(shí)，對這些變化在藥品質(zhì)量可控性、有效性和安全性等方面可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行評估，并采取相應(yīng)措施，從而確保藥品的質(zhì)量和法規(guī)的符合性。一、定義和分類2、分類根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍和對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度以及變更是否影響注冊、變更時(shí)限等，可以有不同的分類方法，變更分類包括但不限于如下所列：（1）主要變更：對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性可能有潛在的重大影響，并需要主要的開發(fā)工作（如：穩(wěn)定性試驗(yàn)、對比試驗(yàn)和再驗(yàn)證等）以確定變更的合理性。（2）次要變更：對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性不大可能產(chǎn)生影響，亦不會使生產(chǎn)工藝發(fā)生漂移，因而無需主要的開發(fā)工作便可批準(zhǔn)執(zhí)行的變更。一、定義和分類2、分類（3）涉及注冊的變更：超出目前注冊文件的描述，需要報(bào)告或報(bào)送藥品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的變更。（4）不涉及注冊的內(nèi)部變更：注冊文件中無描述或在注冊文件描述的范圍內(nèi)，無需報(bào)送藥品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的變更。（5）永久變更：批準(zhǔn)后將長期執(zhí)行的變更。（6）臨時(shí)變更：因某種原因而作出的臨時(shí)性的改變，但隨后將恢復(fù)到現(xiàn)有狀態(tài)。二、變更管理流程任何變更都應(yīng)該經(jīng)過如下程序：→變更申請→變更評估→變更批準(zhǔn)→跟蹤變更的執(zhí)行→變更效果評估→變更關(guān)閉糾正和預(yù)防措施一、術(shù)語和定義糾正措施（correctiveaction）：為了消除導(dǎo)致已發(fā)生的不符合或其他不良狀況的原因所采取的行動。預(yù)防措施（preventiveaction）：

為了消除可能導(dǎo)致潛在的不符合或其他不良狀況的誘因所采取的行動。糾正措施與預(yù)防措施的本質(zhì)區(qū)別：糾正是用來防止事情的再發(fā)生而預(yù)防是用來防止事情的發(fā)生。二、CACP程序的內(nèi)容（SOP）1.識別對來自于投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢等的數(shù)據(jù)信息進(jìn)行分析，確定已存在和潛在的質(zhì)量問題，必要時(shí)運(yùn)用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法。2.評估通過評估確定問題的嚴(yán)重程度，及是否需要采取整改措施。若需要，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估等級確定措施級別。3.調(diào)查成立調(diào)查小組、制訂完整的根本原因分析調(diào)查程序。4.原因分析對收集的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析，找出最有可能的原因。二、CACP程序的內(nèi)容（SOP）5.制訂計(jì)劃針對根本原因制訂全面的、適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防性措施。6.執(zhí)行根據(jù)批準(zhǔn)的計(jì)劃，CAPA整改小組和相關(guān)部門負(fù)責(zé)人共同確定行動計(jì)劃的具體執(zhí)行。7.CAPA的跟蹤C(jī)APA計(jì)劃的跟蹤。8.CAPA的關(guān)閉CAPA的完成不僅包括確認(rèn)批準(zhǔn)的整改措施已經(jīng)全部完成，還包括評估和確認(rèn)糾正及預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性。產(chǎn)品質(zhì)量回顧一、定義是指企業(yè)應(yīng)按照操作規(guī)定，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時(shí)，可按產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑。二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容1.產(chǎn)品基本信息品名、編碼、產(chǎn)品批號、包裝規(guī)格、有效期等。2.回顧時(shí)間段通常為1年，例如：2012年5月—2013年4月。3.產(chǎn)品所用原輔料回顧包括原輔料的供應(yīng)廠家，回顧周期中的到貨批次，檢驗(yàn)合格批次、不合格批次，不合格批次的項(xiàng)目、原因及物料的最終處理意見。4.回顧周期中每種產(chǎn)品所有生產(chǎn)批次的信息產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、過程控制數(shù)據(jù)及趨勢圖、異常數(shù)據(jù)分析、成品收率統(tǒng)計(jì)及分析等。5.產(chǎn)品的成品檢驗(yàn)結(jié)果回顧產(chǎn)品化學(xué)、微生物檢驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)及趨勢圖、異常數(shù)據(jù)分析OOS分析。二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容6.產(chǎn)品的質(zhì)量信息產(chǎn)品相關(guān)不符合事件統(tǒng)計(jì)及分析（包括內(nèi)容、原因、措施及結(jié)果）、不合格產(chǎn)品及返工產(chǎn)品（僅指重新包裝）的統(tǒng)計(jì)及分析（包括原因、數(shù)量及處理結(jié)果）、返回產(chǎn)品統(tǒng)計(jì)及分析（包括原因、數(shù)量及處理結(jié)果）、產(chǎn)品召回統(tǒng)計(jì)及分析（召回的批次、數(shù)量、原因、措施及有效性）、產(chǎn)品相關(guān)客戶投訴及不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析（包括原因、數(shù)量及處理措施及有效性）。

7.產(chǎn)品的變更情況產(chǎn)品相關(guān)變更統(tǒng)計(jì)及分析（包括內(nèi)容、申請時(shí)間及執(zhí)行情況）、產(chǎn)品及其原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及分析方法變更，產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、批量及工藝參數(shù)的變更，產(chǎn)品相關(guān)的原輔料、包裝材料的變更。8.產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和趨勢分析（回顧期間完成的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)）包括試驗(yàn)原因、含量趨勢圖、異常的分析、各檢驗(yàn)項(xiàng)目趨勢總結(jié)。二、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的內(nèi)容9.驗(yàn)證情況回顧產(chǎn)品相關(guān)的工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證，相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)。10.CAPA的管理上年度回顧報(bào)告中的糾正預(yù)防措施執(zhí)行結(jié)果確認(rèn)。11.已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更。12.新批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)完成的工作情況。13.委托生產(chǎn)和檢驗(yàn)的技術(shù)合同履行情況。14.回顧分析的結(jié)果評估提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評估意見及理由，并及時(shí)、有效地完成整改。三、產(chǎn)品質(zhì)量回顧的流程產(chǎn)品穩(wěn)定性考察與不良反應(yīng)監(jiān)測一、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察（一）定義藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及其制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥的安全有效。并且通過持續(xù)穩(wěn)定性考察可以監(jiān)測在有效期內(nèi)藥品的質(zhì)量，并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。一、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察（二）原則1.研發(fā)階段應(yīng)進(jìn)行全面的穩(wěn)定性試驗(yàn)，以得到注冊所需所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對產(chǎn)品特性的影響，以確定包裝、儲存條件、復(fù)驗(yàn)周期（API而言）和有效期。2.已上市階段產(chǎn)品上市后，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)某掷m(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)測已上市藥品的穩(wěn)定性，以發(fā)現(xiàn)市售包裝藥品與生產(chǎn)相關(guān)的任何穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化）；也用于考察產(chǎn)品上市后因變更對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。一、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察（三）分類

影響因素實(shí)驗(yàn):是在劇烈條件下進(jìn)行的，其目的了解影響藥物穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝的篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。加速實(shí)驗(yàn):是一種在給定的試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)獲得比在正常條件下（可能獲得的信息）更多的信息的方法。它是通過采用比設(shè)備在正常使用中所經(jīng)受的環(huán)境更為嚴(yán)酷的試驗(yàn)環(huán)境來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的。長期實(shí)驗(yàn):是一種在正常條件下檢測標(biāo)準(zhǔn)里面會增加或者減少趨勢的指標(biāo)，比如有關(guān)物質(zhì)和水分、干燥失重等，通過趨勢分析和統(tǒng)計(jì)分析確定藥品有效期。二、不良反應(yīng)監(jiān)測

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評價(jià)和控制的過程。（一）定義二、不良反應(yīng)監(jiān)測（二）常用的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測方法1.自愿報(bào)告系統(tǒng)（SRS）又稱黃卡制度，這是一種自愿而有組織的報(bào)告制度，當(dāng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)的相關(guān)人員發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應(yīng)時(shí)，就應(yīng)當(dāng)填寫藥物不良反應(yīng)報(bào)告表，逐級上報(bào)。2.義務(wù)性監(jiān)測是在自愿報(bào)告制度的基礎(chǔ)上，要求醫(yī)師報(bào)告所發(fā)生的每一例不良反應(yīng)。3.重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測是指定有條件的醫(yī)院，報(bào)告藥物的不良反應(yīng)和對藥品不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測研究。4.重點(diǎn)藥物監(jiān)測主要是對一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)測，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。5.速報(bào)制度上市后的藥品發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)要在15日之內(nèi)向藥品安全性監(jiān)測機(jī)構(gòu)報(bào)告，如果屬于臨床試驗(yàn)之中的藥品發(fā)生藥物不良反應(yīng)要在7日之內(nèi)報(bào)告。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理一、概述和要求定義采用前瞻性/回顧性的方式評估+控制+溝通+審核科學(xué)評估風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)知識經(jīng)驗(yàn)，保證產(chǎn)品質(zhì)量根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級，采取相應(yīng)措施黃色？橙色？紅色？何種方法應(yīng)對？采取什么措施？通過什么形式？依據(jù)什么文件？二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估的流程可能性、嚴(yán)重性、可測性(PSD)

P

危害發(fā)生的概率高危害很可能發(fā)生中危害可能發(fā)生低危害不太可能發(fā)生極小危害發(fā)生的可能性極小S危害影響的嚴(yán)重程度嚴(yán)重后果嚴(yán)重非常重大的GMP違規(guī)可能對患者造成危害中等后果嚴(yán)重程度中等嚴(yán)重GMP違規(guī)可能對患者造成不良影響較小非嚴(yán)重后果輕微GMP違規(guī)對患者無不良影響D可測性檢測控制等級高通過控制很可能檢測出危害或其影響。中通過控制可能檢測出危害或其影響。低通過控制不太可能檢測出危害或其影響。無無適當(dāng)?shù)臋z測控制手段質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序啟動質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評估風(fēng)險(xiǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)Evaluation風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件不可接受風(fēng)險(xiǎn)溝通質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序自檢一、自檢的主要