帕金森病診治-jy(萬新華)

帕金森病的診斷與治療中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科萬新華帕金森病的流行病學(xué)發(fā)病率全世界：5-24/105(美國:20.5/105)隨年齡增長而增高患病率全世界：57-371/105(美加300/105)未診斷率：35%-42%北京、上海和西安調(diào)查：65歲2.1%，約40~70%未診斷發(fā)病年齡平均62.4歲30歲前少見;40歲前4-10%帕金森病的診斷帕金森病的主要癥狀:TRAP三大癥狀：靜止性震顫(restingTremor)肌僵直(Rigidity)運動不能(Akinesia)姿勢反射障礙(Posturalinstability):(隨病情進(jìn)展出現(xiàn),也是PD的核心癥狀)帕金森病的臨床特征靜止性震顫常為首發(fā)癥狀，多由一側(cè)上肢遠(yuǎn)端開始手指呈節(jié)律性伸展和拇指對掌運動，如“搓丸樣”動作，頻率為4-6Hz安靜時出現(xiàn)，隨意運動時減輕或停止，緊張時加劇，入睡后消失帕金森病的臨床特征肌僵直多自一側(cè)肢體開始，初期為患肢運動不靈活，有僵硬或緊張感，逐漸加重，出現(xiàn)運動困難“鉛管樣”或“齒輪樣”肌張力增高對側(cè)肢體的自主運動可誘導(dǎo)出肌張力增高。帕金森病的臨床特征運動遲緩：啟動困難和動作執(zhí)行困難表情肌活動少：雙眼凝視，瞬目減少，面具臉球部活動困難：流涎，說話猶豫、語調(diào)低平及構(gòu)音障礙手指精細(xì)動作(系扣紐、鞋帶等)困難、僵直，小寫癥做序列性動作困難，不能同時做多個動作：起床、翻身、步行、變換方向等運動遲緩帕金森病的臨床特征姿勢平衡障礙站-屈曲體姿行-早期下肢拖曳，之后啟動困難、小碎步、行走時上肢擺動消失、呈慌張步態(tài)

轉(zhuǎn)彎-軀干僵硬，平衡困難，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起緩慢轉(zhuǎn)動帕金森病的臨床特征靜止性震顫肌僵直運動遲緩/運動減少/運動不能帕金森病的早期癥狀頸部、軀干和肢體的屈曲姿勢姿勢反射障礙凍結(jié)現(xiàn)象帕金森病的晚期癥狀帕金森病的非運動癥狀精神和睡眠運動癥狀前的人格改變抑郁焦慮非常逼真的夢斷續(xù)的睡眠，RBD感覺麻木和刺痛感感覺異常：如溫?zé)岣徐o坐不能：感覺不安嗅覺缺失視覺集中敏感性受損自主神經(jīng)直立性低血壓胃腸運動受損膀胱功能障礙體溫調(diào)節(jié)障礙瞳孔對光反射減弱脂溢性皮炎體重減輕性功能障礙帕金森病的輔助檢查計算機斷層掃描（CT）可發(fā)現(xiàn)腦萎縮、腔隙性腦梗死等磁共振成像（MRI）

可發(fā)現(xiàn)腦萎縮、腔隙性腦梗死等

無特異性改變，用于排除其他原因所致的帕金森綜合征概念帕金森綜合征：以震顫、運動遲緩、肌張力增高和平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥侯群帕金森病：病因不明的帕金森綜合征繼發(fā)性帕金森?。河梢阎蛩碌呐两鹕C合征，如腦炎或MPTP引起帕金森疊加綜合征或非典型性帕金森?。壕哂信两鹕C合征和其它癥狀的一組神經(jīng)變性疾病帕金森綜合征分類（1）原發(fā)性帕金森病(Primary)繼發(fā)性帕金森病(Secondary)藥物引起（抗精神病藥）感染（腦炎、梅毒）代謝性（肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂）結(jié)構(gòu)性（腦腫瘤、腦積水、腦外傷）中毒性（CO、二硫化碳、錳、氰化物、MPTP）血管性（動脈硬化）帕金森綜合征分類（2）帕金森疊加綜合征(Parkinsonism-plussyndrome)進(jìn)行性核上性麻痹(Progressivesupranuclearpalsy,PSP)多系統(tǒng)萎縮（Multiplesystematrophy，MSA）皮層基底節(jié)變性（Corticobasaldegeneration,CBD）彌散型露易小體?。―iffuseLewybodydisease,LBD）遺傳變性病性帕金森綜合征(HeredodegenerativeParkinsonism)帕金森病的診斷（一）納入標(biāo)準(zhǔn)（英國腦庫,帕金森綜合征的診斷）運動遲緩隨意運動在始動時緩慢，疾病進(jìn)展后重復(fù)性動作的速度及幅度均減少。至少符合下列表現(xiàn)之一肌肉僵直4-6Hz靜止性震顫姿勢不穩(wěn)（并非由視覺、前庭功能、小腦或本體覺障礙引起）帕金森病的診斷（二）排除標(biāo)準(zhǔn)反復(fù)卒中史，帕金森病樣癥狀階梯性加重反復(fù)頭部外傷史明確腦炎病史癥狀出現(xiàn)前應(yīng)用精神安定劑藥物史癥狀持續(xù)緩解3年后仍表現(xiàn)為嚴(yán)格單側(cè)癥狀核上性眼肌麻痹帕金森病的診斷（二）排除標(biāo)準(zhǔn)小腦體征早期嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙早期嚴(yán)重的癡呆、記憶、語言和行為異常錐體束征陽性CT檢查發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水大劑量L-dopa治療無反應(yīng)（排除吸收不良）MPTP接觸史帕金森病的診斷（三）支持標(biāo)準(zhǔn)（至少符合下列3項以上）單側(cè)起病靜止性震顫進(jìn)展性病程發(fā)病后癥狀長期不對稱，起病一側(cè)癥狀最明顯L-dopa反應(yīng)良好（70-100%）L-dopa誘導(dǎo)的舞蹈癥對L-dopa有反應(yīng)持續(xù)5年或以上臨床病程10年以上PD的病因不清;與老化有關(guān)但不是單純的acceleratedaging遺傳常染色體顯性（或隱性）遺傳家族發(fā)病

陽性家族史、雙胞胎研究環(huán)境大部分病例為散發(fā)性,支持環(huán)境因素的作用遺傳與環(huán)境的相互作用？帕金森病的病理生化改變黑質(zhì)和藍(lán)斑核含黑色素的多巴胺神經(jīng)元大量喪失(50-70%)以及膠質(zhì)細(xì)胞增生。路易氏（Lewy）小體：胞槳內(nèi)園形嗜酸性致密包含體，周圍呈暈輪狀。含大量共核蛋白。紋狀體多巴胺含量顯著減少(80-99%)，生化異常與臨床癥狀的嚴(yán)重程度成正比。進(jìn)行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡。帕金森病病理診斷標(biāo)準(zhǔn)①多巴胺能神經(jīng)元減少(>50%)和黑質(zhì)中存在膠質(zhì)細(xì)胞②在黑質(zhì)或藍(lán)斑中至少存在一個路易小體(在這些區(qū)域的3~4張病理切片，不重疊)③沒有能產(chǎn)生其他原因帕金森癥的病理證據(jù)臨床前期神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行性變性死亡可能至少存在2-5年P(guān)ET和SPECT可能有助于早期診斷神經(jīng)保護(hù)性治療的理論基礎(chǔ)Braak臨床分期（2003）運動障礙前期：

stage1：(IX,X運動神經(jīng)背核)嗅覺；

stageII：(延髓)睡眠，頭痛，運動減少，情感；

stageIII：(橋腦被蓋)體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼；運動障礙期：(致密部)stageIV：四主癥；運動－精神障礙期：

stageV：(新皮層)運動波動，頻發(fā)疲勞；

stageVI：(新皮層)錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀ClinicalStage帕金森病疾病臨床分期Hoehn-Yahr疾病分期評分I期：單側(cè)受影響II期：雙側(cè)受影響但無姿勢平衡障礙III期：出現(xiàn)姿勢平衡障礙IV期：病人日常生活明顯受限，但在他人幫助下仍可進(jìn)行一定活動V期：病人生活完全不能自理，必須臥床疾病嚴(yán)重度評估

UPDRS：創(chuàng)建于1980s新修訂的UPDRS

日常生活的非運動癥狀 日常生活的運動癥狀 運動檢查 運動并發(fā)癥新修訂的UPDRS的附件 ‘建議的’進(jìn)一步評估量表，例如：認(rèn)知/SCOPA-cog，白天思睡/SCOPA-sleep

帕金森病

（Parkinson’sdisease，PD）神經(jīng)病理：中腦黑質(zhì)致密部、藍(lán)斑神經(jīng)元色素脫失、黑質(zhì)色素變淡及出現(xiàn)路易小體等神經(jīng)生化:黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺減少，與之功能拮抗的乙酰膽堿作用相對亢進(jìn)（DA減少≥70%-80%時產(chǎn)生PD臨床表現(xiàn)）臨床特征:運動遲緩、靜止性震顫、肌張力增高和姿勢平衡障礙PET/SPECT:多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）減少帕金森病的治療

PD是進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)變性病左旋多巴仍是最有效的對癥治療多巴胺能治療最終會出現(xiàn)運動波動和異動癥，這些運動并發(fā)癥損害患者的生活質(zhì)量并且引起殘疾背景PD治療目的改善病人的運動和非運動癥狀提高病人的日常生活能力減少藥物治療后的并發(fā)癥治愈疾病帕金森病治療方法藥物治療

抗膽堿能藥物促多巴胺釋放藥物左旋多巴類制劑

多巴胺受體激動劑

B型單胺氧化酶抑制劑（MAO-BI）兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI）腦保護(hù)劑外科治療毀損術(shù)（蒼白球或丘腦）腦深部刺激術(shù)（DBS）干細(xì)胞治療基因治療治療PD藥物的分類DopaminergicagentsLevodopa美多巴、息寧Dopamineagonists泰舒達(dá)、溴隱亭、協(xié)良行、普拉克索COMTinhibitors恩托卡朋MAO-Binhibitors司吉寧OthersAnticholinergics安坦Amantadine金剛烷胺一、多巴胺受體激動劑機制：直接作用突觸后多巴胺受體使用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中、晚期病人。不易引起異動癥和癥狀波動，并可推遲和減少多巴制劑的使用。用法：小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量應(yīng)個體化。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識模糊等。注意嗜睡發(fā)作。二、單胺氧化酶B抑制劑

作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人?？赡苡猩窠?jīng)保護(hù)作用？它不易引起異動癥和癥狀波動。機制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。使用：司吉林(seleegiline)5-10mg,兩次／日。Rasagiline

長效不可逆抑制劑副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失睡多見，故不宜晚上用。

三、左旋多巴制劑機制：補充外源性多巴胺前體左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的藥物。作用：對各期病人均有效。多主張出現(xiàn)姿勢平衡障礙或工作受到影響時使用。它對運動遲緩和肌強直療效好，對震顫亦有效。藥物：左旋多巴+芐絲肼=美多巴左旋多巴+卡比多巴=息寧

左旋多巴制劑劑型普通劑型：美多巴：200mg左旋多巴+50mg芐絲肼復(fù)方左旋多巴：100mg左旋多巴+25mg芐絲肼左旋多巴控釋劑：息寧200mg左旋多巴+50mg卡比多巴左旋多巴彌散型制劑或水劑100mg左旋多巴+25mg芐絲肼左旋多巴制劑治療原則

小劑量開始，個體化調(diào)整（病人需求和生活質(zhì)量），求長效，而不求全效。一般62.5-125mgbid，每2-4天后，加125mg/天，以達(dá)到能維持一般生活質(zhì)量的最低劑量為維持劑量。飯前或飯后1小時服用四、兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑機制：抑制外周和／或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加；作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進(jìn)入腦；適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)”現(xiàn)象，與左旋多巴同時服用；藥物：恩托卡朋(entacapone，comtan)；100~200mg副作用：肝臟損害優(yōu)化左旋多巴療效五、其它對癥治療：抗膽堿能藥物1867年Ordenstein首先使用作用：只對以震顫為主的早期病人有效機制：膽堿能抑制劑藥物：安坦(2-4mgtid)副作用：口干、排尿障礙、擴瞳、心動過速、記憶減退、意識模糊等。對６５歲以上和認(rèn)知障礙者不用。五、其它對癥治療：金鋼烷胺1969年Schwab等使用作用：早期病人的運動遲緩和震顫、或與左旋多巴聯(lián)合用藥，可出現(xiàn)耐受性。機制：弱興奮性氨基酸受體阻斷劑。藥物：金鋼烷胺(50-100mg,bidortid)副作用：惡心、眩暈，可加重精神癥狀。腎功能減退時不用。忌急撤藥。TheCourseofParkinson’sDiseaseL-dopa的并發(fā)癥藥效并發(fā)癥病程5年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2.01.37認(rèn)知功能障礙1.47TrendsinmobilityafteryearsofL-dopatherapy45ModifiedafterJ.J?rg,1989

HyperkinesiaHyperkinesia&“on-off”IncipientfluctuationsInitialstageL-DopatakenMobilityL-Dopalevel隨疾病進(jìn)展出現(xiàn)的并發(fā)癥治療相關(guān)的運動并發(fā)癥 運動波動、異動、運動不能危象(2)

疾病發(fā)展相關(guān)的癥狀和并發(fā)癥 凍結(jié)、姿勢平衡不能、言語困難、吞咽困難、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、情緒異常(3)植物神經(jīng)功能障礙

體位性低血壓、多汗、便秘、性功能障礙癥狀波動—原因外周原因:胃排空速度減慢飲食中蛋白太多血中半衰期縮短中樞原因:對多巴胺受體脈沖式刺激多巴胺貯存能力下降多巴胺受體的變化治療并發(fā)癥分類

運動癥狀波動(MotorFluctuations)劑末效應(yīng)（Wearing-off)“開-關(guān)”現(xiàn)象(On-off)僵住(Freezing)異動癥(Dyskinesia)關(guān)期肌張力不全(Early-morningdys