泌尿系念珠菌感染參考醫(yī)學(xué)

氟康唑在泌尿系統(tǒng)念珠菌感染治療中的應(yīng)用

內(nèi)容念珠菌尿的藥物治療念珠菌尿路感染及危害指南對念珠菌尿的治療推薦念珠菌尿路感染概述泌尿道念珠菌感染的發(fā)病機制上行感染是細(xì)菌性感染的常見侵入途徑，而念珠菌感染仍未明確；一般情況下，泌尿系統(tǒng)有一定的防御能力，當(dāng)插入導(dǎo)管時，使致病菌進入泌尿系統(tǒng)并沿導(dǎo)管外部周邊上行至膀胱，引起上尿路感染；尤其發(fā)生膀胱輸尿管反流或尿流梗阻時；念珠菌侵入血流，到達(dá)腎皮質(zhì)并引起多發(fā)性小膿腫，經(jīng)腎小球滲入近曲小管由尿流出；經(jīng)尸檢證實，絕大多數(shù)播散性念珠菌病累及腎，腎念珠菌病通常是血源性播散。血流感染BukharyZA.SaudiJKidneyDisTranspl.2008May;19(3):350-60.念珠菌尿路感染的癥狀體征及分型腎盂腎炎型膀胱炎型輸尿管梗阻型腎乳頭壞死型可為急性或慢性，主要有2種形式：一是多發(fā)性腎皮質(zhì)膿腫；二是集合管或乳頭彌散性真菌浸潤，可有乳頭壞死。此兩種形式常同時出現(xiàn)，常伴真菌球形成；女性多見，常繼發(fā)于細(xì)菌性膀胱炎治愈后。主要癥狀有尿頻、尿急、夜尿、尿液混濁或血尿，偶有氣尿(因尿中念珠菌對尿中糖的發(fā)酵所致)，有時在膀胱內(nèi)可見大的真菌球、肉芽腫形成；由真菌球引起。真菌球移行至輸尿管，可發(fā)生腎絞痛，若雙側(cè)輸尿管完全梗阻則出現(xiàn)無尿，腎盂積液等；臨床表現(xiàn)同一般腎乳頭壞死，由于乳頭壞死脫落，靜脈腎盂造影可見多個不規(guī)則的小空洞。彭立人,等.中國臨床醫(yī)生.2002;30(1):15-16.上行感染者可無癥狀，而僅有膿尿，但多數(shù)有尿頻、排尿不適等尿路刺激癥狀；血源性感染者除泌尿道癥狀外，常同時有其他臟器感染的相應(yīng)癥狀和體征；廣泛性腎皮質(zhì)膿腫形成者可有腎功能衰竭的表現(xiàn)；尿路念珠菌感染在臨床上常分為4種類型：泌尿道念珠菌感染的診斷尿念珠菌培養(yǎng)陽性重復(fù)培養(yǎng)陽性(除外定植或污染)尿常規(guī)檢查正常膿血改變?nèi)绻溆嫈?shù)<106cfu/L除外念珠菌感染定植除外尿細(xì)菌感染泌尿系統(tǒng)念珠菌感染確定白念/非白念無癥狀菌尿膀胱炎腎臟念珠菌病腎盂腎炎高?；颊呖拐婢委煼e水處理抗真菌治療抗真菌治療抗真菌治療朱利平.中國實用內(nèi)科雜志.2010;30(3):279-281.泌尿道念珠菌感染的易感因素應(yīng)用抗生素治療引起正常菌群失調(diào)，尤其是長期大量應(yīng)用廣譜抗生素時；激素、免疫抑制藥的使用以及腫瘤患者行放射治療和(或)化療，使機體的防御功能減弱；留置導(dǎo)尿管，尿路畸形等致尿路局部抵抗力下降；慢性嚴(yán)重疾病致使體質(zhì)極度虛弱；糖尿病患者抗念珠菌的能力降低，當(dāng)血糖＞8.34mmol/L(150mg/dl)時，念珠菌生長率提高；尿pH：念珠菌生長的適宜pH是5.1～6.4，正常尿液呈酸性時有利于念珠菌生長。吳彼得,等.臨床腎臟病雜志.2008;8(6):251-253.FisherJF,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S457-66.念珠菌尿路感染的常用治療方法彭立人,等.中國臨床醫(yī)生.2002;30(1):15-16.消除易感因素：盡量減少導(dǎo)尿及長期置留尿管，正確使用抗生素，避免長期使用免疫抑制劑，解除尿路梗阻，積極治療原發(fā)病及提高機體抵抗力等；堿化尿液：口服小蘇打片或10%枸櫞酸鉀合劑，或用2%-3%碳酸氫鈉溶液灌注膀胱；藥物治療：有癥狀的念珠菌尿路感染需要抗真菌藥物治療，包括局部及全身用藥；局部治療：適用于膀胱真菌感染，尿路插管，兩性霉素B沖洗膀胱，一般持續(xù)7～10天；全身治療：輕癥病例可口服5-FC，氟康唑，伊曲康唑；播散性真菌感染的重癥病例，或局灶感染持續(xù)不消患者，可用氟康唑靜滴，病情好轉(zhuǎn)后改口服。念珠菌尿路感染的治療意見一種觀點認(rèn)為，當(dāng)念珠菌菌尿菌落計數(shù)≥1X104CFU/mL時，在嚴(yán)重疾病患者中預(yù)示侵襲性念珠菌病(IC)，抗真菌治療不能夠影響念珠菌菌尿的清除；臨床對念珠菌菌尿治療觀點有差異另一種觀點認(rèn)為，抗真菌治療有效，并且對念珠菌易感人群進行預(yù)防性抗真菌治療可減少IC的發(fā)生。最近的研究表明，許多患者是定植的，并不需要抗真菌治療；除去常見的危險因素即可，如尿道插管和抗細(xì)菌藥物治療等。明確的念珠菌菌尿幾乎50％為無癥狀患者。而對于有癥狀念珠菌尿路感染患者，則應(yīng)進行積極治療。侯天文,等.中國真菌學(xué)雜志.2009;4(3):189-192.無癥狀念珠菌尿癥：及時改善危險因素念珠菌尿重復(fù)尿檢重復(fù)尿檢：未發(fā)現(xiàn)念珠菌停止檢查糖尿病,腎病,GU異常未發(fā)現(xiàn)有危險因素針對危險因素治療無癥狀念珠菌尿癥(無危險因素健康患者)無癥狀念珠菌尿癥(有危險因素的門診病人)無癥狀念珠菌尿癥(有危險因素的住院病人)觀察沒有有1.存在播散性念珠菌病證據(jù)2.不穩(wěn)定或粒缺患者抗真菌治療1.氟康唑400-800mgI.V./d2.卡泊芬凈首劑70mgI.V.→50mg/d3.阿尼芬凈200mgI.V.→100mg/d4.伏立康唑6mg/kgI.V.q12→4mg/kgq125.兩性霉素B0.6-0.7mg/kg/d+/-氟胞嘧啶FisherJF,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S457-66.有癥狀念珠菌尿癥：積極抗真菌治療有癥狀念珠菌癥膀胱炎，腎盂腎炎：1.氟康唑400mgP.O.2-4周2.氟胞嘧啶25mg/kgP.O.q.i.d.2-4周3.AmB0.3-1mg/kgI.V.單劑量或多劑量前列腺炎，附睪-睪丸炎：1.氟康唑400mgP.O.4周2.外科引流真菌球：1.氟康唑400mgP.O.4周2.氟胞嘧啶25mg/kgP.O.q.i.d.2-4周3.AmB0.3-1mg/kgI.V.單劑量或多劑量4.外科引流FisherJF,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S457-66.內(nèi)容念珠菌尿的藥物治療念珠菌尿路感染及危害指南對念珠菌尿的治療推薦念珠菌尿路感染概述泌尿系統(tǒng)念珠菌感染流行病學(xué)特點1.FisherJF,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S429-32.2.SobelJD,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S433-6.3.ToyaSP,etal.JHospInfect.2007Jul;66(3):201-6.Epub2007Jun18.健康成人，無污染尿樣，較少發(fā)現(xiàn)念珠菌<1%1院內(nèi)獲得性念珠菌尿>10～15%2ICUs患者中19%～44%3膀胱置留導(dǎo)尿管是最重要的危險因素；念珠菌尿檢出使ICU死亡率增加3倍；及ICU念珠菌尿關(guān)聯(lián)的總體死亡率可達(dá)50%燒傷科的發(fā)生率是內(nèi)科和外科ICU的3倍2新生兒中，尤其是早產(chǎn)兒，念珠菌尿多預(yù)示存在念珠菌血癥2ICUs患者中導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌尿發(fā)生率高ChristineGeffers,etal.DtschArzteblInt2011;108(6):87–937.010.012.57.84.710.46.38.701020所有ICUs跨科室<400床位跨科室≥400床位內(nèi)科外科神經(jīng)外科神經(jīng)科心血管外科流行病學(xué)數(shù)據(jù)來自于KISS(德國院內(nèi)感染監(jiān)測系統(tǒng))導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染%586個ICUs中導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染白色念珠菌繼大腸桿菌，腸球菌和綠膿桿菌排第四位白色念珠菌ICUs導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染率為8.7%內(nèi)科ICU最高12.5%泌尿道感染是醫(yī)療相關(guān)感染

最常見感染類型之一英國醫(yī)療相關(guān)感染的構(gòu)成比例TheThirdPrevalenceSurveyofHealthcareAssociatedInfectionsinAcuteHospitalsinEngland2006血液(菌血癥)尿道外科手術(shù)部位下呼吸道皮膚和軟組織胃腸道其他7%20%14%20%10%22%7%20%白色念珠菌是院內(nèi)獲得性

念珠菌尿的常見病原體2005-2007年，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院一項前瞻性研究：452例急診ICU患者中院內(nèi)念珠菌尿的發(fā)病率占28.3%；白色念珠菌是最常見的病原體，其次為光滑念珠菌和熱帶念珠菌58.513.812.36.98.5白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌其它構(gòu)成比%施東偉等.中國臨床醫(yī)學(xué).2008,15(4):571-573.白色念珠菌是院內(nèi)獲得性

念珠菌尿的常見病原體1991-1993年，美國一項多中心，前瞻性研究：861例患者中89.1%有潛在基礎(chǔ)疾病，白色念珠菌是最常見的分離菌KauffmanCA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):14-8.15.67.94.11.02.351.80204060白念光滑熱帶近平滑克柔其它分離出念珠菌的患者比例%有基礎(chǔ)疾病的患者易發(fā)生念珠菌尿39.037.722.217.06.94.33.510.952.30204060手術(shù)操作糖尿病泌尿道疾病惡性腫瘤營養(yǎng)不良外傷粒缺移植無神經(jīng)源性膀胱12.2%前列腺病，結(jié)石或其它部位阻塞11.6%腎衰竭7.5%復(fù)發(fā)感染3.7%內(nèi)在的腎臟疾病2.7%KauffmanCA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):14-8.1991-1993年，美國一項多中心，前瞻性研究：861例患者中89.1%有潛在基礎(chǔ)疾病，白色念珠菌是最常見的分離菌患者比例%A組念珠菌尿B組念珠菌尿兩性霉素B膀胱灌注C組念珠菌尿氟康唑

念珠菌尿是危重患者

播散性感染的早期標(biāo)志NassouraZ,etal.JTrauma.1993Aug;35(2):290-4;discussion294-5.5.06.76.712.313.712.512.810.510.38.15.013.401020APACHEⅡAPSAPACHEⅡAPS入院時念珠菌尿期間53500204060P<0.02評分值死亡率%P<0.05-0.0001A組和B組患者發(fā)現(xiàn)念珠菌尿時給予兩性霉素B膀胱灌注，B組患者在診斷為播散性念珠菌病時，I.V.兩性霉素B；C組患者在發(fā)現(xiàn)念珠菌尿時即刻給予氟康唑。結(jié)果顯示：C組患者菌血癥死亡率明顯降低。念珠菌尿是危重病人

播散性感染的早期標(biāo)志NassouraZ,etal.JTrauma.1993Aug;35(2):290-4;discussion294-5.27例有念珠菌尿的外科ICU危重病人，63%發(fā)展為播散性念珠菌??；入院及念珠菌尿期間APACHEⅡ及APS評分值高的患者(B組)，均發(fā)展為播散性念珠菌病，而分值低組患者(A組)未發(fā)現(xiàn)；B組患者發(fā)現(xiàn)念珠菌尿后，采用兩性霉素B膀胱沖洗治療；B組患者發(fā)現(xiàn)念珠菌尿并診斷為播散性念珠菌病延遲9.9±4.4天；C組患者發(fā)現(xiàn)念珠菌尿后即刻采用氟康唑I.V.治療。有念珠菌尿，易發(fā)展成膿毒血癥和器官衰竭的危重患者(APACHEⅡ分值高)，應(yīng)早期經(jīng)驗性抗真菌治療；兩性霉素B局部治療(膀胱灌注)無效；缺乏系統(tǒng)性念珠菌病的明確診斷證據(jù)，I.V.兩性霉素B毒性大，不宜使用；氟康唑?qū)Σド⑿阅钪榫〖澳钪榫虬Y均有效，安全性高，應(yīng)早期使用。一項流行病學(xué)研究顯示，念珠菌菌尿及院內(nèi)念珠菌血癥顯著相關(guān)OR9.79；但微生物學(xué)研究表明，52%的患者尿中和血中的念珠菌分離株不同，說明尿道不是念珠菌血癥的唯一來源；研究證實，～10%患者念珠菌血癥為尿道來源；尿路阻塞是播散性念珠菌尿路感染的最常見危險因素。念珠菌尿及念珠菌血癥的關(guān)系HollenbachE.Mycoses.2008Sep;51Suppl2:12-24.念珠菌菌尿及ICU病死率獨立相關(guān)結(jié)果表明：在任何時候，念珠菌菌尿都是SICU患者死亡率的獨立相關(guān)因素(校正OR2.86)，SICU患者念珠菌尿道定植是預(yù)后較差的標(biāo)志，約是無定植者的3倍。念珠菌尿定植比無定值患者發(fā)生侵襲性念珠菌病(IC)的比例高(13.2%VS.2.8%,p=0.02)MagillSS,etal.DiagnMicrobiolInfectDis.2006Aug;55(4):293-301.Epub2006May15.內(nèi)容念珠菌尿的藥物治療念珠菌尿路感染及危害指南對念珠菌尿的治療推薦念珠菌尿路感染概述2009IDSA關(guān)于念珠菌

尿路感染的推薦意見PappasPG,etal.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35.無癥狀念珠菌尿癥，一般不推薦治療，除非患者處于念珠菌播散的高風(fēng)險環(huán)境(AⅢ)。誘發(fā)因素去除后通常能解決念珠菌尿癥(AⅢ)；處理無癥狀患者的誘發(fā)因素時通過成像技術(shù)排除腎臟和重吸收系統(tǒng)的膿腫、真菌球或者泌尿系統(tǒng)異常是很重要的(BⅢ)；兩性霉素B膀胱灌注治療通常不推薦采用。2009IDSA關(guān)于念珠菌

尿路感染的推薦意見氟康唑治療念珠菌尿路感染指南推薦意見1.TreatmentGuidelinesfromTheMedicalLetter,2009;7(88):95-97.2.FraisseT,etal.ProgUrol.2011May;21(5):314-321.Epub2011Apr13.內(nèi)容念珠菌尿的藥物治療念珠菌尿路感染及危害指南對念珠菌尿的治療推薦念珠菌尿路感染概述美國國家過敏癥及傳染病研究所(NIAID)真菌病研究組，多中心，前瞻性研究：370例患者中，選擇氟康唑單藥(口服或靜脈)占43.5%念珠菌尿路感染的常用治療藥物27.08.13.09.75.73.043.50204060氟康唑PO或IVAmBBIAmBIVAmBIV+BI氟康唑+AmBBI氟康唑+AmBIV其它KauffmanCA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):14-8.患者比例%AmBBI：兩性霉素B膀胱灌注氟康唑治療念珠菌尿

復(fù)發(fā)率低一項隨機化，安慰劑對照，前瞻性研究：45例念珠菌尿患者，隨機給予安慰劑（n=23）或口服氟康唑（n=22）200mg/天，治療14天；結(jié)果：治療結(jié)束后，給藥組尿念珠菌清除患者比例顯著高于對照組。31.860.8010203040506070安慰劑氟康唑念珠菌尿清除患者比例%P<0.05KobayashiCC,etal.Mycopathologia.2004Jul;158(1):49-52.40.077.3020406080100安慰劑氟康唑尿真菌清除患者比例%P<0.01一項隨機化，安慰劑對照，前瞻性研究：180例入院后發(fā)現(xiàn)真菌尿患者，隨機給予安慰劑（n=30）或口服氟康唑（n=30），治療5-7天；結(jié)果：治療結(jié)束后第7天，給藥組尿真菌清除患者比例顯著高于對照組。LeuHS,etal.ClinInfectDis.1995May;20(5):1152-7.氟康唑具有良好的安全性和耐受性國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，臨床使用氟康唑的不良反應(yīng)大多數(shù)僅表現(xiàn)為惡心、嘔吐，少數(shù)可有血谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)過保肝治療后得以糾正，極少發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷一項對新生兒重癥監(jiān)護室中接受氟康唑治療的416例患者進行的研究結(jié)果顯示：僅2例患兒發(fā)生嘔吐，尚未發(fā)現(xiàn)肝臟損害及其他明顯不良反應(yīng)李晉蓉等.兒科藥學(xué)雜志.2009;15(2):20-1.及兩性霉素B全身治療比

療效相當(dāng)，不良反應(yīng)少兩性霉素BI.V.僅約3%以原型經(jīng)尿中排泄1，不良反應(yīng)發(fā)生率高21.KrcmeryS,IntJAntimicrobAgents.1999May;11(3-4):289-91.2.KrcmeryS,Infection.1994Jul-Aug;22(4):247-51.783020406080100兩性霉素B氟康唑3.LeuHS,etal.ClinInfectDis.1995May;20(5):1152-7.兩性霉素B72.077.3020406080100氟康唑不良反應(yīng)發(fā)生率%尿真菌清除患者比例%氟康唑治療念珠菌尿路感染的優(yōu)勢氟康唑尿中濃度比血中高10倍：400mg/日，尿中濃度可達(dá)100ｕg/ml以上，超過大部分念珠菌的最小抑菌濃度1-2；研究表明，氟康唑?qū)?1%的念珠菌菌株敏感(MIC0.125-8ｕg/ml)3；及其他藥物比較，氟康唑出色的藥代動力學(xué)特性保證了其臨床的充分獲益。1.BrammerKW,etal.RevInfectDis.1990Mar-Apr;12Suppl3:S318-26.2.FisherJF,etal.ClinInfectDis.2011May;52Suppl6:S457-66.3.MoreraY,etal.MedClin(Barc).2002Apr27;118(15):580-2.氟康唑出色的藥代動力學(xué)特性

保證臨床充分獲益AmB，兩性霉素B；LAB，脂質(zhì)體兩性霉素B；AUC，濃度曲線下面積；Cmax，藥物峰濃度；ES，空腹；NA，無可用數(shù)據(jù)；ND，無數(shù)據(jù)；NE，無影響；Unk，未知；a，口服液；b，100mg/d；c，人體；d，動物；e，活性藥物或代謝物百分比；*歐洲國家現(xiàn)已很少應(yīng)用。Dodds-AshleyES,etal.ClinInfectDis.2006;43(suppl1):S28-39.分子量小，水溶性：藥物體內(nèi)分配性好，口服生物利用度高，起效更快；口服、靜脈兩種劑型：患者可在醫(yī)院中開始靜脈注射氟康唑針劑，出院后在家中繼續(xù)口服膠囊劑；門診給藥方便且節(jié)省費用；方便醫(yī)師針對患者個體情況選擇劑型；患者依從性高；蛋白結(jié)合率低：快速起效；可有效穿透感染組織；代謝：線性代謝使得劑量及療效關(guān)系可預(yù)測，增加劑量可提高有效率