2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀

2024CSCO

抗腫瘤藥物

相關(guān)肝損傷診療指南解讀2

024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀目

錄CSCO

診療指南證據(jù)類(lèi)別

·

1CSCO

診療指南推薦等級(jí)

·

21

概

述

·

32

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素

·

63

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型

·

103.1

基于發(fā)病機(jī)制的分型·

113.2基于肝臟生物化學(xué)異常模式的急性

DIL!

分型·

123.3

臨床表型

·

154

常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)

·

184.1傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性·

194.2分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性·265

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)和病史采集

·

365.1治療前評(píng)估和治療州聞監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目

·375.2需重點(diǎn)篩查和監(jiān)測(cè)的腫瘤患者

·395.3疑似抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷患者的早期識(shí)別和病史采集

·406

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷

·

4

36.1診斷急性DILI

時(shí)的肝臟生物化學(xué)閾值

·4410

2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀6.2

診斷原則

·

456.3

鑒別診斷

·

456.4用于抗腫瘤藥物-DILI診斷、排除肝損傷其他病因的常用檢

·506.5

因果關(guān)系評(píng)估·

526.6

嚴(yán)重程度分級(jí)·

546.7

DILI規(guī)范診斷格式

·

557

急性抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的預(yù)后和自然史

·

567.1

急

性DILI事件的臨床結(jié)局

·

577.2

急

性DILI的預(yù)后及隨訪

·578

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療

·

608.1

治

療目

標(biāo)

·

6

18.2治

療

原

則

·

6

18.3

停藥和肝損傷治療藥物的迦

·629

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICls)

肝

毒

性

的

管

理

·

679.1

ICls

治療前評(píng)估和治療中監(jiān)測(cè)·

699.2

ICls

肝毒性的臨床特點(diǎn)和診斷

·

719.3ICls

肝毒性的管理·

72目錄112024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀目錄10

抗腫瘤藥物相關(guān)乙型病毒性肝炎再激活的識(shí)別與防治

·

7510.1

導(dǎo)致

HBVr

的藥物風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)·7710.2

HBVr的

篩

查

·

8

110.3HBVr的抗病毒治療·

8211

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷后的重啟治療和再激發(fā)

·811.1脈沖式/周期性間歇給藥

DILI

患者重啟治沁的建議·8711.2長(zhǎng)期持續(xù)給藥DILI

患者重啟治療的建議

8912抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的轉(zhuǎn)診/協(xié)助會(huì)診·

9113

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的預(yù)防和風(fēng)險(xiǎn)管

·

9

31

4

研

究

展

望

·

10015

附

錄

·

1

0

3附

錄1

部分抗腫瘤藥物和鑄殊表型DILI/不同組織學(xué)表現(xiàn)列舉

·104附

錄

2

針對(duì)疑似DILU的標(biāo)準(zhǔn)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)的臨床意義

·

105附

錄

3

疑

似DILI

患培建議的病史信息采集·106附

錄

4

RUCAM量

表·

10912

2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀證據(jù)特征CSCO專家共識(shí)度類(lèi)別水平來(lái)源1A高嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膍eta分析、大型隨機(jī)對(duì)照研究一致共識(shí)(支持意見(jiàn)≥80%)1B高嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膍eta分析、大型隨機(jī)對(duì)照研究基本一致共識(shí)(支持意見(jiàn)60%～<80%)2A稍低一般質(zhì)量的meta分析小型隨機(jī)對(duì)照研究、設(shè)計(jì)良好的大型回顧性開(kāi)究、病例-對(duì)照研究一致共識(shí)(支持意見(jiàn)≥80%)2B稍低一般質(zhì)量的mcL分析、小型隨機(jī)對(duì)照研究、設(shè)計(jì)良好六型回顧性研究、病例-對(duì)照研究基本一致共識(shí)(支持意見(jiàn)60%～<80%)3低非對(duì)照的單臂臨床研究、病例報(bào)告、專家觀點(diǎn)無(wú)共識(shí)，且爭(zhēng)議大(支持意見(jiàn)<60%)CSCO

診療指南證據(jù)類(lèi)別2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)|級(jí)推薦1A類(lèi)證據(jù)和部分2A類(lèi)證據(jù)CSCO指南將1A類(lèi)證據(jù)，以及部分妻寂共識(shí)度高且在中國(guó)可及性好的2A類(lèi)證據(jù)，作為I級(jí)推薦。具體為：適應(yīng)證明確、可及性好、腫瘤治療價(jià)值穩(wěn)定，納入

《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生表呆險(xiǎn)藥品目錄》的診治措施Ⅱ級(jí)推薦1B類(lèi)證據(jù)和部分2A類(lèi)證CSCO指南將1B類(lèi)證據(jù)，以及部分在中國(guó)可及性欠佳，但專家共識(shí)度較高的2A類(lèi)證據(jù)，作為從級(jí)根薦。具體為：國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照研究，提供高級(jí)別證據(jù)但可及性差或者效分比不高；對(duì)于臨床獲益明顯但價(jià)格較貴的措施，考慮患者可能獲益，也可位Ⅱ級(jí)推薦級(jí)推薦2B類(lèi)證漏焰3類(lèi)證據(jù)對(duì)于某些臨床上習(xí)慣使用，或有探索價(jià)值的診治措施，雖然循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)不足，但專家組意見(jiàn)認(rèn)為可以接受的，作為Ⅲ級(jí)推薦CSCO

診療指南推薦等級(jí)2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀21

概述2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀藥物性肝損傷(drug-induced

liverinjury,DILI)是指由化學(xué)藥品、生物制品、中成藥等按處方藥或非處方藥管理的藥品，以及中藥材、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)充劑等產(chǎn)品，或其代謝產(chǎn)物乃至其輔料、污染物、雜質(zhì)等所導(dǎo)致的肝損傷12。其中，抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷主要是指?jìng)鹘y(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物、激素類(lèi)藥物、新型靶向或免疫治療藥物等抗腫瘤藥物，以及腫瘤輔助治療藥物通過(guò)固有型、特異質(zhì)型、間接型等不同機(jī)制導(dǎo)致的肝損傷。中國(guó)普通人群巾

DILI的年發(fā)病率至少為23.80/10萬(wàn)，高于其他國(guó)家，而抗腫瘤藥物及免疫調(diào)節(jié)劑導(dǎo)致肝損傷的占比為3.34%,是我國(guó)DILI的重要病因3。隨著腫瘤靶向治療、免疫治療等新型抗腫瘤藥物的大量上前，單藥及各種聯(lián)合治療方案相繼被不同腫瘤的診療指南推薦，其導(dǎo)致的肝損傷報(bào)道也逐漸增多，陰此，抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷已成為當(dāng)前腫瘤臨床實(shí)踐所面臨的突出問(wèn)題和重大挑戰(zhàn)。無(wú)論是傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物，大分子或小分子靶向藥物，還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune

checkpointinhibitors,ICIs)類(lèi)藥物都可導(dǎo)致肝損傷。在臨床試驗(yàn)中，不同小分子靶向藥物如酪氨酸激酶抑制劑(TKI)導(dǎo)致所有級(jí)別肝損們的發(fā)生率報(bào)道不一，可從5%至50%以上4。ICIs

肝毒性的

發(fā)生率取決于類(lèi)別、劑量，以及是否單藥或聯(lián)合治療。單獨(dú)使用時(shí)，任何級(jí)別ICIs

肝毒性的發(fā)生率通

常低于10%

,CTLA-4抑制劑高于DD-1和

PD-L1抑制劑；但是，聯(lián)合使用時(shí)，無(wú)論是聯(lián)合其他ICIs

或聯(lián)合靶向藥物，任何級(jí)別以s肝毒性的發(fā)生率顯著升高.4?？鼓[瘤治療中一旦出現(xiàn)肝損傷，不僅可能影響后續(xù)的抗腫瘤治療決策，影響患者預(yù)后，嚴(yán)重的肝損傷還可導(dǎo)致患者發(fā)生急性肝衰竭，甚至

死亡

。更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí)，請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“放瘤班”。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外多個(gè)行業(yè)組織發(fā)布了DILI相關(guān)指南，其中《中國(guó)藥物性肝損傷診治指南(2023年版)》(“中國(guó)指南”)對(duì)DILI的監(jiān)測(cè)、識(shí)別、診斷、臨床管理和風(fēng)險(xiǎn)防控等提出了相應(yīng)的推薦意見(jiàn)。2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀4概述中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)在新近更新的《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2023》中對(duì)ICIs

肝毒性提出了識(shí)別方法、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測(cè)和處理意見(jiàn)及重啟治療的管

理建議。但全球范圍內(nèi)尚無(wú)專門(mén)針對(duì)抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷(抗腫瘤藥物-DILI)的診治指南。為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)抗腫瘤藥物-DILI

的認(rèn)識(shí)，避免診療實(shí)踐中的困惑，CSCO

特組織國(guó)內(nèi)相

關(guān)領(lǐng)域?qū)＜乙浴爸袊?guó)指南”為指導(dǎo)，在系統(tǒng)總結(jié)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)屬的基礎(chǔ)上，力求公正，獨(dú)立起草

本指南，以期為我國(guó)抗腫瘤藥物-DILI

的監(jiān)測(cè)、診斷、治療、預(yù)防第檐理提出規(guī)范化推薦，并對(duì)相關(guān)

學(xué)科未來(lái)研究方向進(jìn)行展望。參考文獻(xiàn)[1]中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)藥物性肝損傷防治技術(shù)專業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.中國(guó)藥物性

肝損傷診治指南(2023年版).中華肝臟病雜志，2Ps,31(4):355-384.[2]CHALASANI

NP,MADDUR

H,RUSSO

NW,et

al.ACG

clinical

guideline:Diagnosis

and

management

of

idiosyn-cratic

drug-induced

liver

injury.Am

JGk.srobn

erol,2021,116(5):878-898.[3]SHEN

T,LIU

Y,SHANG

J,et

al.Ircidoncs

and

etiology

ofdrug-induced

liver

injury

in

mainland

China.Gastroenter-ology,2019,156(8):2230-2241.[4]LIX,TANGJ,MAO

Y.Incidence

atd

risk

factors

of

drug-induced

liver

injury.Liver

Int,2022,42(9):1999-2014.202

4CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀概述2

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀風(fēng)險(xiǎn)因素宿主非遺傳學(xué)因素年齡a、性別a

、酒精b、妊娠b、基礎(chǔ)肝病C、代謝綜合征d、肥

胖d宿主遺傳學(xué)因素e種族、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶非受體型22的基因多態(tài)性、HLA和非；LA

多態(tài)性藥物因素藥物劑量、藥物親脂性f、活性代謝產(chǎn)物書(shū)、藥物影響膽汁峻鹽輸出泵(BSEP)和線粒體功能h、藥物相互作用i【注釋】a

老年患者發(fā)生膽汁淤積型損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加[1-2]。無(wú)證據(jù)表明女性可增加全因DILI的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)

某些特定藥物，女性風(fēng)險(xiǎn)可能增加[-4]。b

無(wú)證據(jù)表明長(zhǎng)期飲酒可增加全西特異質(zhì)型DILI(idiosyncratic

DILI,IDILI)

風(fēng)險(xiǎn)，但可增加特定藥物[如對(duì)乙酰氨基酚(AFAP)

、

甲氨蝶呤等]的風(fēng)險(xiǎn)[5]。妊娠作為DILI的一般風(fēng)險(xiǎn)因素尚

缺乏證據(jù)1,4]。c

基礎(chǔ)肝病可能改變藥物代謝，尤其是伴隨肝功能?chē)?yán)重受損的肝硬化失代償人群，可影響藥物的

代謝，增加肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)[1.3-4]。有研究指出，伴隨基礎(chǔ)肝病患者發(fā)生急性DILI事件后，其肝2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素?fù)p傷更嚴(yán)重，而且，6個(gè)月內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)更大。原發(fā)性肝癌(HCC)

患者大多伴有基礎(chǔ)肝病(如

乙型病毒性肝炎),部分患者的HCC發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，因此，HCC

患者在接受抗腫瘤藥治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)潛在的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。d合并代謝綜合征應(yīng)該被認(rèn)為是他莫昔芬和甲氨蝶呤治療患者發(fā)生藥物相關(guān)脂肪性肝病(DAFLD)的風(fēng)險(xiǎn)因素，并與嚴(yán)重程度相關(guān)1.34。e

遺傳易感性可能是DILI的重要決定因素，涉及藥物代諾酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)

系統(tǒng)等的基因多態(tài)性。HLA

基因多態(tài)性可能

些特定藥物的DILI風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；22型蛋

白酪氨酸磷酸酶非受體(PTPN22)

基因的多態(tài)性可能與多種藥物的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)+6。f

高日劑量(>100mg)

和/或高親脂性，即兩因素法則(RO2),被認(rèn)為具有潛在肝毒性藥物的特性，可能會(huì)增加IDILI風(fēng)險(xiǎn)g體內(nèi)可產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物的藥物可能在IDLI發(fā)生中起重要作用1.34。h

同時(shí)影響三磷酸腺苷(ATP)

依賴性DSEP和線粒體功能的藥物誘發(fā)DILI的風(fēng)險(xiǎn)更高，如環(huán)孢素、波生坦、曲格列酮和伊馬替尼的盯毒性均與其抑制BSEP功能相關(guān)1.4i藥物聯(lián)合治療或多重用藥時(shí)錯(cuò)車(chē)的藥物-藥物相互作用可增加DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是聯(lián)合使用了CYP450酶誘導(dǎo)劑重，不制劑.34。多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用治療不同的瘤種已成為臨床的常態(tài)，而且腫瘤患者復(fù)雜的全身伴隨疾病(如各種慢病、合并感染、出現(xiàn)除肝臟以外其他臟器的不良反應(yīng)等),都會(huì)增加抗腫瘤藥物以外的合并用藥。因此，在抗腫瘤藥物治療中，不僅要關(guān)注不同抗腫瘤藥物聯(lián)合治療時(shí)的藥物相互作用，也要關(guān)注抗腫瘤藥物和其他合并用藥之間的藥物相互作用，以降低抗腫瘤藥物-DILI的風(fēng)險(xiǎn)。更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí)，請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)20效瘦班o抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素83

抗腫瘤藥物柏關(guān)肝損傷的

臨床分型和臨床表型2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀分型定義固有型由藥物或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性造成，與劑量相關(guān)，達(dá)到一定劑量閾值或暴露水平的個(gè)體可發(fā)生肝損傷，具有可預(yù)測(cè)的特點(diǎn)特異質(zhì)型僅在接觸該藥物的少數(shù)人群發(fā)生，通常被認(rèn)為與藥物量無(wú)關(guān)b,且無(wú)法根據(jù)已知的藥理作用預(yù)測(cè)，其發(fā)生主要與獨(dú)特的宿主特征相關(guān)如代謝特異質(zhì)和免疫特異質(zhì)間接型藥物通過(guò)改變或加劇先前存在的肝臟疾病(劉寢性病毒性肝炎或脂肪肝),或通過(guò)改變

患者的免疫系統(tǒng)狀態(tài)而間接導(dǎo)致的肝損傷C【注釋】a

抗腫瘤藥物-DILI的臨床分型和臨床表型與其他藥物導(dǎo)致的DILI一樣。間接型

DILI

是近年提出的新分型，導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制無(wú)潔用任統(tǒng)的固有型或特異質(zhì)型解釋。bIDILI傳統(tǒng)上被認(rèn)為與劑量無(wú)關(guān)。但有研究提出，IDILI

的發(fā)生可能需要達(dá)到一定的劑量閾值，

尤其是具有高親脂性的藥物c

抗腫瘤藥物以此機(jī)制導(dǎo)致肝損傷常見(jiàn)，如大劑量激素或某些抗腫瘤藥物導(dǎo)致的病毒性肝炎再激

活

、ICIs

肝毒性、藥物誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎(DI-ALH)(如伊馬替尼誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎)甲氨蝶呤加重患者原來(lái)脂肪性肝病等均屬于間接型DILI范疇。更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí)，請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“放瘤班”。2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀3.1

基于發(fā)病機(jī)制的分型抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型[1-2]a肝細(xì)胞損傷型酸開(kāi)淤積型混合型R值bR≥5R≤22<R<5受損的靶細(xì)胞以肝細(xì)胞受損為主以肝內(nèi)膽管細(xì)胞受損為主既有肝細(xì)胞受損，又有肝或損傷肝外膽管內(nèi)膽管細(xì)胞和/或肝外膽管受損肝臟生物化學(xué)

異常以ALT和/或(T顯著升高為主識(shí)表現(xiàn)，可伴或不伴ALD、GGT輕度升高，嚴(yán)重者可伴總膽紅素和直接膽紅素升高以ALP和/或GGT顯著升高為主要表現(xiàn)，可伴或不伴ALT、AST輕度升高，嚴(yán)重者可伴總膽紅素和直接膽紅素升高ALT和/或AST、ALP和/或GGT均顯著升高，嚴(yán)重者可

伴總膽紅素和直接膽紅素

升高|級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦排級(jí)推薦R值b計(jì)算R值=(ALT實(shí)測(cè)值/ALT的ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP的ULN)(2B類(lèi))3.2

基于肝臟生物化學(xué)異常模式的急性DILI分型2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型12[1-4]a肝細(xì)胞損傷型膽汁淤積型混合型臨床表現(xiàn)輕者可無(wú)癥狀，重者可出現(xiàn)黃疸，如全身皮膚和/或鞏膜黃染、尿色加深等表現(xiàn)，伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等非特異性消化道癥狀輕者可無(wú)癥狀，重者可出現(xiàn)黃疸、糞便顏色變淺成瘙癢輕者可無(wú)癥狀，重者可出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型和/或膽汁淤積型的臨床表現(xiàn)常見(jiàn)典型表型

列舉類(lèi)似“急性肝炎”怠性或慢性膽汁淤積可出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷和膽汁

淤積表現(xiàn)慢性化或延遲

恢復(fù)風(fēng)險(xiǎn)低高中基于肝臟生物化學(xué)異常模式的急性

DILI

分型(續(xù))2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型a適用于急性DILI,

不適用于慢性和特殊表型DILI。是實(shí)踐中更為常用的急性DILI分型，有助

于臨床醫(yī)師快速判斷肝損傷是以ALT/AST顯著升高為主要表現(xiàn)的肝細(xì)胞損傷型，還是以ALP

顯

著升高為主要表現(xiàn)的膽汁淤積型，抑或ALT/AST和

ALP均旦著升高的混合型?？蔀榕R床醫(yī)師在

建立急性

DILI診斷時(shí)如何更有效地鑒別診斷，盡快排除同表現(xiàn)為相同表型的其他病因，具有框

架性的指導(dǎo)意義。bR值通常是以急性DILI事件首次可獲得的異常肝臟背韻化學(xué)檢查的結(jié)果來(lái)計(jì)算。ALT缺失時(shí)，可用天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)

取代進(jìn)行計(jì)算。R流可隨著肝損傷的演變而發(fā)生變化，病程中動(dòng)態(tài)

監(jiān)測(cè)R值，有助于更全面地了解肝損傷的混變。更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí)，請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“放瘤班”。2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型14【注釋】臨床表型臨床特征急性DILIa抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷患者的主要表型，多數(shù)患者表現(xiàn)為此表型，肝酶在短時(shí)間內(nèi)顯著升高，DILI事件急性發(fā)作慢

性

D

I

L

b部分腫瘤患者為此表型，肝酶長(zhǎng)期、反復(fù)車(chē)，中變升高，類(lèi)似慢性肝炎或慢性肝病，

與部分DILI的特殊表型有重疊特殊表型DILI特殊表型復(fù)雜，涵蓋了常見(jiàn)或柜對(duì)少見(jiàn)的肝損傷類(lèi)型。暴露于特定抗腫瘤藥物的患者可各自表現(xiàn)為不同的經(jīng)助持殊表型，臨床癥狀、肝酶和或影像學(xué)等表現(xiàn)各異【注釋】a通常以ALT/AST

、ALP/GGT等肝酶急性升高為主要表現(xiàn)，類(lèi)似“急性肝炎”或急性膽汁淤積等，

可伴或不伴非特異性消化道空沃，損傷嚴(yán)重者可伴黃疸。少數(shù)患者可發(fā)展為急性肝衰竭，此時(shí)，

可出現(xiàn)黃疸、凝血功能障德度水、肝性腦病等相關(guān)癥狀。b慢性DILI的臨床診斷依據(jù)：藥物導(dǎo)致的存在慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化或門(mén)靜脈高壓等的實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)的慢性肝損傷?？鼓[瘤藥物相關(guān)慢性DILI有不同原因：①急性DILI152024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀3.3

臨床表型[2-3]抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型后的慢性化演變。急性DILI事件后的6個(gè)月或1年，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)仍未恢復(fù)至正?；蚧€水平，提示急性肝損傷可能轉(zhuǎn)化為慢性或肝損傷延遲恢復(fù)，膽汁淤積型

DILI

患者肝損傷慢性化

或延遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)更高；②抗腫瘤藥物較長(zhǎng)時(shí)間治療后出現(xiàn)的長(zhǎng)期、反復(fù)肝酶輕度升高，無(wú)急性

DILI

發(fā)作，臨床類(lèi)似慢性肝炎表現(xiàn)，在排除伴隨的基礎(chǔ)肝病或其他病因后，應(yīng)警惕抗腫瘤藥

物導(dǎo)致慢性DILI

的可能性；③抗腫瘤藥物導(dǎo)致的一些特碑臨床表型，如藥物相關(guān)脂肪性肝病、藥物導(dǎo)致的肝纖維化/肝硬化、結(jié)節(jié)性再生性增生等。慢(L

DILI的部分患者，即使已停用了可

疑藥物，仍可能進(jìn)展為不同程度的肝纖維化甚至肝碘c目前已知的特殊表型DILI

包括免疫介導(dǎo)的肝損色(NkESS

綜合征、DI-ALH

、ICIs

肝毒性)、肝

細(xì)胞脂肪變(急性脂肪肝、藥物相關(guān)脂肪性肝病)、膽管損傷(繼發(fā)性硬化性膽管炎、膽管減少或消失綜合征)、肝臟血管損傷(肝竇陽(yáng)室綜合征、結(jié)節(jié)性再生性增生)和其他(肉芽腫性肝炎、肝纖維化/肝硬化、肝臟腫瘤)等。其臨床表現(xiàn)等可參見(jiàn)“中國(guó)指南”。特定抗腫瘤藥物導(dǎo)致的經(jīng)典特殊表型DILI:ICIs

肝毒性上各類(lèi)ICIs)

、

藥物相關(guān)脂肪性肝病(甲氨蝶呤、他莫昔芬、伊立替康等)、肝竇阻塞綜合征u輿沙利鉑、白消安等)、結(jié)節(jié)性再生性增生(白消安、博來(lái)霉素等)肝纖維化/肝硬化(甲氨蝶臨)、等(參見(jiàn)附錄1)。2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型164

常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1,2報(bào)道的肝損傷臨床表型烷化劑白消安A膽汁淤積型；結(jié)節(jié)性再生性焊上·高劑量聯(lián)合全身照射、其他烷化劑時(shí)可引發(fā)HSA環(huán)磷酰胺肝細(xì)胞損傷型，可情黃應(yīng)；高劑量聯(lián)合全身照射或白消安時(shí)，可引發(fā)HSOS左旋苯丙氨酸氮芥BHSOS;HB'王激活達(dá)卡巴嗪B肝細(xì)胞損傷型；可見(jiàn)嚴(yán)重而獨(dú)特的肝損傷：表現(xiàn)為嚴(yán)重腹痛、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、血清轉(zhuǎn)氨酶水平和凝血酶原時(shí)間迅速只高；高劑量時(shí)的HSOS替莫唑胺B混合型；膽汁淤積型；HBV再激活苯達(dá)莫司汀C混合型；少數(shù)患者可有超敏反應(yīng)；HBV再激活4.1

傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性[1-2]g抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指

南

解

讀常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)2024CSCO抗代謝類(lèi)藥物甲氨蝶呤A大劑量靜脈治療可致急性肝損傷；小劑量長(zhǎng)期治療可引發(fā)或

加重脂肪性肝病、肝纖維化/肝硬化；HBV再激活硫唑嘌呤A膽汁淤積型；混合型；膽管消失綜合征；偶見(jiàn)紫瘢性肝病、肝靜脈閉塞病和結(jié)節(jié)性再生性增生等特殊表型巰嘌呤膽汁淤積型；混合型；長(zhǎng)期使用可見(jiàn)結(jié)節(jié)性再生性增生、藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)報(bào)道的肝損傷臨床表型曲貝替定C混合型；肝硬化；伴隨基礎(chǔ)肝病時(shí)可見(jiàn)肝衰竭鏈脲佐菌素

D急性肝衰竭甲芐肼D肝細(xì)胞損傷型塞替派

D

肝細(xì)胞損傷型左其他烷化劑聯(lián)用時(shí)，可引發(fā)HSOS門(mén)靜脈高壓癥、HSOS;罕見(jiàn)肝惡性腫瘤2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性(續(xù))常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)20藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)

.2報(bào)道的肝損傷臨床表型硫鳥(niǎo)嘌呤A膽汁淤積型；混合型；結(jié)節(jié)性再生性增生；紫癜性肝??；肝靜脈閉塞病氟尿嘧啶A肝細(xì)胞脂肪變；肝硬化氟尿苷A肝細(xì)胞損傷型；膽汁淤和型，肝動(dòng)脈輸注患者中，可見(jiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎阿糖胞苷C肝細(xì)胞損傷型；膽汁淤積型吉西他濱C伴隨慢性肝病或腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者中可見(jiàn)膽汁淤積型肝損傷、HSOS

.HB

V再激活植物堿(衍生物)及其他天然產(chǎn)物伊立替康B肝細(xì)胞脂肪變和脂肪性肝病長(zhǎng)春新堿C與烷化劑、放療聯(lián)用可增加HSOS風(fēng)險(xiǎn)依托泊苷C肝細(xì)胞損傷型；與烷化劑、放療聯(lián)用可引發(fā)HSOS212024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性(續(xù))常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)抗腫瘤抗生素普卡霉素A肝細(xì)胞損傷型；缺血性肝炎或HSOS所致急性肝衰竭多柔比星B急性損傷；蒽環(huán)類(lèi)抗生素可能增加其他化療藥物的毒性；

聯(lián)合抗腫瘤方案可引起HSOS絲裂霉素B商劑量或聯(lián)用其他抗腫瘤治療時(shí)可引起HSOS更生霉素C肝細(xì)胞損傷型；可見(jiàn)特殊表現(xiàn)肝損傷：肝病相關(guān)血小板減少癥；HSOS米托蒽醌D膽汁淤積型；超敏反應(yīng)：DRESS博來(lái)霉素D包含該藥物的化療方案可能與HBV再激活和HSOS有關(guān)藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1.2報(bào)道的肝損傷臨床表型多西他賽(肝細(xì)胞損傷型；膽汁淤積型；輸注超敏反應(yīng)，伴急性肝壞死；與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用可與HSOS、HBV再激活有關(guān)輸注超敏反應(yīng)，伴急性奸于死；與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用可與

HSOS、HBV再激沼人2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性(

續(xù)

)常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)22紫杉醇1

)藥物類(lèi)型戊柔比星伊達(dá)比星風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1.2報(bào)道的肝損傷臨床表型通常不會(huì)直接引起肝酶升高或明顯的肝損傷急性肝損傷少見(jiàn)；蒽環(huán)類(lèi)抗主素可能增加其他化療藥物的毒性內(nèi)分泌藥物他莫昔芬環(huán)丙孕酮依西美坦阿那曲唑奧曲肽氟他胺A多見(jiàn)肝細(xì)胞損傷型；1T見(jiàn)膽汁淤積型及混合型；肝衰竭B多見(jiàn)脂肪肝和脂肪性肝病；少見(jiàn)特異性肝損傷，伴膽汁淤積型或混合型，偶見(jiàn)超敏反應(yīng)、紫瘢性肝病、肝細(xì)胞癌B多數(shù)為肝細(xì)胞損傷型，少數(shù)為混合型或膽汁淤積型；自身免疫性肝炎樣損傷罕見(jiàn)C膽汁淤積型；偶見(jiàn)肝衰竭C肝細(xì)胞損傷型或混合型C可見(jiàn)急性肝損傷；長(zhǎng)期治療與膽結(jié)石形成有關(guān)傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性(續(xù))常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀EE3奧沙利鉑AHSOS、作節(jié)性再生性增生順鉑C偶晁脂肪性肝?。籋BV再激活；HSOS卡鉑D急性肝損傷極罕見(jiàn)；與高劑量烷化劑聯(lián)用時(shí)可見(jiàn)HSOS;HBV再激活藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)

1.2報(bào)道的肝損傷臨床表型尼魯米特C急性肝損傷罕見(jiàn)：肝細(xì)胞損傷型門(mén)冬酰胺酶

A肝細(xì)胞脂肪變；膽汁淤積型；肝衰竭2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性(

續(xù)

)常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)24生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑白細(xì)胞介素-2膽汁淤積型鉑類(lèi)藥物其他C注：1.風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)表示肝損傷的可能性等級(jí)，A=

充分已知因素(weli(i:avicause);B=高風(fēng)險(xiǎn)因素(highlylikely

cause);C=風(fēng)險(xiǎn)因素(probable

cause);D=可能因素(possibllusicr);E=低風(fēng)險(xiǎn)因素(unlikelycause);E=

未經(jīng)證實(shí)的疑似因素(unprovenbutsuspectedcauseof

clinicallvioparsntliverinjury)。2.部分低風(fēng)險(xiǎn)及未經(jīng)證實(shí)風(fēng)險(xiǎn)的常用抗腫瘤藥物未列于上表，芴物肝損傷具體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)詳見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)。HSOS.肝竇阻塞綜合征；HVOD.肝小靜脈閉塞??；HIS.

肝病-血小板減少綜合征。更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí)，請(qǐng)關(guān)注做信公眾號(hào)“放瘤班”。報(bào)道的肝損傷臨床表型膽汁淤積型急性肝損傷，可伴藥物熱；接受羥基脲和抗逆轉(zhuǎn)錄

病毒療法的HIV/AIDS

患者中，可導(dǎo)致肝衰竭和死亡252024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)C傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性(

續(xù)

)常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)藥物類(lèi)型羥基脲藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí),2報(bào)道的肝損傷臨床表型表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼B肝細(xì)胞損傷型，常見(jiàn)戶結(jié)厄洛替尼B肝細(xì)胞損傷型；膽冷型積型；免疫介導(dǎo)肝損傷阿法替尼D免疫介導(dǎo)肝損怡；肝衰竭罕見(jiàn)奧希替尼D尚未閉確，少見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼B急性肝損傷：多數(shù)為肝細(xì)胞損傷型，少見(jiàn)膽汁淤積型和混合型；急性肝衰竭；HBV再激活尼洛替尼最初為肝細(xì)胞損傷型，可演變?yōu)閲?yán)重的膽汁淤積型；吉爾伯特綜合征；嚴(yán)重腫瘤溶解綜合征少見(jiàn)博舒替尼D急性肝損傷少見(jiàn)：肝細(xì)胞損傷型4.2

分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性[1-2]2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)26藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1,2報(bào)道的肝損傷臨床表型達(dá)沙替尼D急性肝損傷少見(jiàn)：肝細(xì)胞損傷型；HBV再激活EML-4/ALK激酶抑制劑克唑替尼C急性肝損傷少見(jiàn)：肝細(xì)腔損傷型，可伴黃疸；急性肝衰竭罕見(jiàn)塞瑞替尼D急性肝損傷：表型體征尚未明確；免疫介導(dǎo)肝損傷；肝衰竭

罕見(jiàn)阿來(lái)替尼D急性肝損傷少見(jiàn)：表型特征尚未明確洛拉替尼E急性肝損傷罕見(jiàn)布格替尼E急性肝損傷罕見(jiàn)絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑恢制考比替尼D急性肝損傷：表型未明確，可伴黃疸司美替尼E急性肝損傷罕見(jiàn)272024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(續(xù)

)常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)奧拉帕利E少見(jiàn)血海轉(zhuǎn)氨酶升高，未報(bào)道明顯肝損傷盧卡帕利E常見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，未報(bào)道明顯肝損傷尼拉帕利E常見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，未報(bào)道明顯肝損傷Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑伊布替尼D

急性肝損傷罕見(jiàn)：肝細(xì)胞損傷型；肝衰竭罕見(jiàn)；HBV

再激活索拉非尼3肝細(xì)胞損傷型，部分病例可見(jiàn)肝衰竭藥物類(lèi)型

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)

12

報(bào)道的肝損傷臨床表型肝細(xì)胞損傷型；急性肝衰竭；在罕見(jiàn)腫瘤患者中引起高氨血癥

和腦病分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(

續(xù)

)多聚ADP核糖聚合酶(PARP)

抑制劑2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)28HBV再激活罕見(jiàn)阿可替尼舒尼替尼DB藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)報(bào)道的肝損傷臨床表型瑞戈非尼B肝細(xì)胞損傷型；混合型；急性肝衰竭；HSOS、假性肝硬化罕見(jiàn)帕唑帕尼C混合型，可伴黃疸其他蛋白激酶抑制劑培西達(dá)替尼B膽汁淤積型；混合型；可見(jiàn)膽管減少或消失綜合征侖伐替尼D急性肝損份與肝衰竭罕見(jiàn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑哌柏西利C假性肝硬化罕見(jiàn)；結(jié)節(jié)性再生性增生；HSOS瑞波西利肝細(xì)胞損傷型，可伴黃疸泛素-蛋白酶體抑制劑硼替佐米C膽汁淤積型；急性肝衰竭少見(jiàn)o2024CSC

O

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(續(xù))常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1,2報(bào)道的肝損傷臨床表型卡非佐米D急性肝損傷與肝衰竭罕見(jiàn)·表型特征尚未明確磷脂酰肌醇-3-激酶(Pi3K)抑制劑艾德拉尼D急性肝損傷及肝行期.表型特征尚未明確；可能存在HBV再激活組蛋白脫乙酰酶抑制劑羅米地辛CHEV再激活；EBV再激活貝林司他D膽汁淤積型罕見(jiàn)；急性肝衰竭罕見(jiàn)血管生成抑制劑沙利度胺B急性肝損傷：多為膽汁淤積型，可導(dǎo)致膽管消失綜合征；急性肝衰竭罕見(jiàn)；HBV再激活分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(續(xù))2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)30藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1.2報(bào)道的肝損傷臨床表型來(lái)那度胺C急性肝損傷：多為膽汁淤積型，可導(dǎo)致膽管消失綜合征；急性肝衰竭罕見(jiàn)；HBV再激活：泊馬度胺D急性肝衰竭罕見(jiàn)：表型特征所不明確；HBV再激活抗HER-2單抗/偶聯(lián)藥物恩美曲妥珠單抗B急性肝損傷及肝衰站；可見(jiàn)HSOS;長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)非肝硬化門(mén)靜脈高寫(xiě)癥；輕至中度肝纖維化；結(jié)節(jié)性再生性增生；假性肝硬化曲妥珠單抗C肝損傷罕見(jiàn)：表型特征尚不明確抗CD20單抗利妥昔單抗AHBV再激活；其他病毒再激活及其他機(jī)會(huì)性感染引起的急性肝炎奧妥珠單抗HBV再激活312024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(續(xù))常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)抗CD33單抗吉妥珠單抗

A常見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高；ISOS維布妥昔單抗說(shuō)明書(shū)中提及可致死的嚴(yán)重肝毒性，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)帕博利珠單抗A免度介導(dǎo)肝損傷：肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型肝損傷或混合型；膽管損傷或膽管炎，可導(dǎo)致膽管消失綜合征；門(mén)靜脈炎癥；結(jié)節(jié)性再生性增生；肉芽腫性肝炎；肝衰竭；HBV再激活免疫介導(dǎo)肝損傷：肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型肝損傷或混合型；

膽管損傷或膽管炎，可導(dǎo)致膽管消失綜合征；門(mén)靜脈炎癥；

結(jié)節(jié)性再生性增生；肉芽腫性肝炎；肝衰竭；HBV再激活藥物類(lèi)型

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)

報(bào)道的肝損傷臨床表型臨床顯著的HSOS,可導(dǎo)致多器官衰竭分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(

續(xù)

)2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀A奧加伊妥珠單抗常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)32抗CD22

抗體偶聯(lián)藥物免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗a,b藥物類(lèi)型風(fēng)

險(xiǎn)

等

級(jí)

2報(bào)道的肝損傷臨床表型伊匹木單抗A免疫介導(dǎo)肝損傷：肝細(xì)胞損傷型或混合型，膽汁淤積型罕見(jiàn)；膽管損傷或膽管炎，可導(dǎo)致膽管消失綜合征；門(mén)靜脈炎癥；HBV再激活度伐利尤單抗B免疫介導(dǎo)肝損傷：肝細(xì)胞枯仞型、膽汁淤積型肝損傷或混合型；膽管損傷或膽管炎可導(dǎo)致膽管消失綜合征；門(mén)靜脈炎癥；結(jié)節(jié)性再生性增生；肉芽腫性肝炎；肝衰竭；HBV再激活阿替利珠單抗B免疫介導(dǎo)任損傷：肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型肝損傷或混合型；膽管損傷或膽管炎，可導(dǎo)致膽管消失綜合征；混合型肝損傷；門(mén)靜脈炎癥；乙型病毒性肝炎再激活注：1.風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)表示肝損傷的可能性琴級(jí)，A=充分已知因素(wellknowncause);B=高風(fēng)險(xiǎn)因素

(highlylikely

cause);C=風(fēng)險(xiǎn)因素(probably\quse);D=可能因素(possible

cause);E=低風(fēng)險(xiǎn)因素(unlikely

cause);E'=未經(jīng)證實(shí)的疑似因素(unprovenLtsispectedcauseof

clinicallyapparentliverinjury)。2.部分低風(fēng)險(xiǎn)及未經(jīng)證實(shí)風(fēng)險(xiǎn)的常用抗腫瘤藥物未列于上表，藥物肝損傷具體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)詳見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)。HSOS.肝竇阻塞綜合征；HVOD.

肝小靜脈閉塞??；HTS.肝病-血小板減少綜合征。分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(

續(xù)

)2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)a

ICIs

肝毒性為免疫介導(dǎo)的肝損傷，屬于間接型

DILI3,可發(fā)生于首次使用后任意時(shí)間，最常出現(xiàn)在首次用藥后8~12周，接受CTLA-4抑制劑(聯(lián)合或不聯(lián)合PD-1抑制劑)的患者出現(xiàn)肝毒

性的時(shí)間相對(duì)更早。確切機(jī)制尚不清楚，過(guò)度免疫激活造后類(lèi)似自身免疫性的炎癥反應(yīng)，是目

前推測(cè)的可能機(jī)制，遺傳易感性可能起重要作用45。b

肝毒性的發(fā)生率差異很大，為0.7%~16%,取決于ICis

的神類(lèi)、劑量及是否使用聯(lián)合治療。任何級(jí)別的肝毒性發(fā)生率在PD-1抑制劑中最低，在H)4.抑制劑和標(biāo)準(zhǔn)劑量CTLA-4

抑制劑中居中，在CTLA-4/PD-1抑制劑聯(lián)合治療和高劑量CT.A-4

抑制劑治療中最高；G?4

肝毒性的總發(fā)

生率為0.6%~11%,高劑量CTLA-4

抑制劑更常見(jiàn)。ICIs

聯(lián)

合TKI

相對(duì)ICIs

單藥或聯(lián)合貝伐珠

單抗發(fā)生肝損傷的概率和嚴(yán)重程度可能據(jù)陽(yáng)。ICIs

肝毒性可能的風(fēng)險(xiǎn)因素包括接受器官移植者、伴隨自身免疫性疾病者、既往使用其他類(lèi)別ICIs

出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件(immune-related

adverseevents,irAEs)者、接受高劑量ICh

尤其是高劑量CTLA-4

抑制劑者、接受不同ICIs

或

ICIs

和

靶向藥物聯(lián)合治療的患者更多腫瘤相關(guān)資料、指南、行家共識(shí)，請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“放瘤班”。2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)34【注釋】5

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)

和病史采集2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀注：*.治療前需評(píng)估的項(xiàng)目；**.治療前需評(píng)估、治弓期間需常規(guī)監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目?！咀⑨尅縜詳細(xì)了解患者既往抗腫瘤藥治療史及治療后的反應(yīng)，有利于后續(xù)抗腫瘤藥物的合理選擇[1-2]。對(duì)

于在既往抗腫瘤藥物治療中出現(xiàn)畢有總膽紅素顯著升高或臨床黃疸的嚴(yán)重肝損傷患者，ALT

、AST、ALP、GGT、TBil

等肝的生物化學(xué)指標(biāo)升高達(dá)常見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4

級(jí)的患者，因再次暴露后有可能導(dǎo)致更嚴(yán)重甚至致命的肝損傷，應(yīng)嚴(yán)格避免再次使用相同的抗腫

瘤藥物。肝臟生物化學(xué)指標(biāo)升高達(dá)CTCAE

3級(jí)的患者是否可重啟相同的抗腫瘤治療方案，目前

有爭(zhēng)議，應(yīng)評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)后做出謹(jǐn)慎決策1。需指出的是，在抗腫瘤藥物導(dǎo)致肝損傷的嚴(yán)重|級(jí)推薦級(jí)

推

薦Ⅲ級(jí)推薦”肝生化檢查d乙型病毒性肝炎標(biāo)志物既往抗腫瘤藥治療史及反應(yīng)a

伴隨基礎(chǔ)肝病b“凝血酶原時(shí)間或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值

(INR)e影像學(xué)檢查8風(fēng)險(xiǎn)因素h伴隨全身性疾病5.1

治療前評(píng)估和治療期間監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目32024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)和病史采集[1-2]程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，通常是按照抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中的CTCAE

對(duì)單個(gè)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分級(jí)評(píng)估，此分級(jí)不同于國(guó)際通用的DILI嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，可能無(wú)法真正反映肝臟不良事件的臨床嚴(yán)重程度3。b仔細(xì)評(píng)估腫瘤患者是否存在基礎(chǔ)肝病，以及針對(duì)基礎(chǔ)肝病目前的治療方案和治療效果，不僅有利于了解患者是否存在特定抗腫瘤藥物的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)(如伴脂肪肝的患者，使用甲氨蝶呤、他莫昔芬、伊立替康等可能增加藥物相關(guān)脂肪性肝病風(fēng)險(xiǎn)；,西且，

一旦在抗腫瘤藥物治療中監(jiān)測(cè)到肝損傷發(fā)生時(shí)，有助于鑒別肝損傷的真正病因。有劑，已是示，伴隨基礎(chǔ)肝病，尤其是肝功能?chē)?yán)重受損的肝硬化失代償患者，發(fā)生急性DILI

事他乙個(gè)月內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4,因此，對(duì)伴基礎(chǔ)肝病患者，應(yīng)謹(jǐn)慎處方肝毒性風(fēng)險(xiǎn)較大的抗腫瘤藥物，并制訂更為密切的監(jiān)測(cè)方案，以早期識(shí)別潛在的肝毒性。c

腫瘤患者某些全身性疾病，如休克，感朵、膿毒血癥等，也可能出現(xiàn)肝損傷，治療前的評(píng)估有助于抗腫瘤藥物的合理選擇和治療中出現(xiàn)肝損傷時(shí)的鑒別診斷。d每次抗腫瘤藥物治療前，所有患者應(yīng)接受完整肝臟生物化學(xué)檢查(至少包括ALT

、AST

、ALP

、GGT

、TBil

、DBil、白蛋勻；以獲得基線數(shù)據(jù)。治療期間的常規(guī)監(jiān)測(cè)，也應(yīng)開(kāi)展上述肝臟生物化學(xué)指標(biāo)的檢查1-2指標(biāo)的臨床意義見(jiàn)附錄2。e

嚴(yán)重肝損傷時(shí)應(yīng)加測(cè)，結(jié)合TBil

、DBil和白蛋白，有助于了解、評(píng)估肝功能受損的情況。f

見(jiàn)“抗腫瘤藥物相關(guān)乙型病毒性肝炎再激活的識(shí)別與防治”部分。g有助于抗腫瘤藥物治療中出現(xiàn)肝損傷時(shí)的鑒別診斷。對(duì)腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移或肝外膽管浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)較大者，以及原發(fā)性肝癌(HCC)

、膽道或壺腹部腫瘤患者，應(yīng)在抗腫瘤藥物治療前常規(guī)做腹部CT2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)和病史采集38需重點(diǎn)篩查和監(jiān)測(cè)的腫瘤患者存在特定抗腫瘤藥物已知的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素而又需要使用診藥物冶療者既往暴露曾導(dǎo)致CTCAE3級(jí)以下肝損傷而后續(xù)又需要使用該藥物治療者

需接受包含ICIs的聯(lián)合抗腫瘤治療方案的患者伴隨基礎(chǔ)肝病，尤其是肝功能?chē)?yán)重受損的肝便化患者HCC患

者或

MRI

增強(qiáng)，以獲得基線數(shù)據(jù)1.5-6。h評(píng)估患者是否存在特定抗腫瘤藥物已知的藥物和宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，有助于抗腫瘤藥物的合理選

擇[1,5]。ICIs

肝毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)

“ICIs

肝毒性的管理”部分?？赡馨l(fā)生藥物相互作用的多藥聯(lián)合治療患者a曾發(fā)生過(guò)DILI的患者，尤其是免覆介導(dǎo)的

DILI患者b5.2

需重點(diǎn)篩查和監(jiān)測(cè)的腫瘤患者392024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)和病史采集[1,7]基線肝酶異常者，用藥后出現(xiàn)肝酶較可莎得的基線平均水平升高超過(guò)1倍，且無(wú)法用基礎(chǔ)肝病

解釋者肝損傷病因不明C,

尤其是已排庭其他常見(jiàn)病因者長(zhǎng)期接受甲氨蝶呤等抗腫溜藥物治療的患者，肝酶長(zhǎng)期、反復(fù)輕中度升高，病因不明確者C更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí)，請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“放瘤班”。a不僅需關(guān)注多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用的潛在藥物相互作用，還需關(guān)注抗腫瘤藥物和其他用于治

療患者伴隨疾病藥物(如合并感染時(shí)的抗生素等)聯(lián)合使用時(shí)潛在的藥物相互作用。b

包括其他藥物導(dǎo)致的DILI,特別是同類(lèi)別的其他抗腫瘤藥物暴露后曾導(dǎo)致了DILI的患者。5.3

疑似抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷患者的早賜識(shí)別和病史采集監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)下述情況，臨床上應(yīng)懷疑抗腫瘤藥物-DL1

的可能性：用藥后出現(xiàn)肝酶升高達(dá)到診斷急性

DILI

時(shí)約肝臟生物化學(xué)閾值b,

或出現(xiàn)非特異性肝病相關(guān)癥狀者抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)和病史采集2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀40【注釋】[1,5]a【注釋】a監(jiān)測(cè)中達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)之一者，應(yīng)按疑似抗腫瘤藥物-DILI患者進(jìn)行管理并進(jìn)入診斷和鑒別診斷流

程。詳細(xì)、完整的包括可疑抗腫瘤藥物應(yīng)用史在內(nèi)的病史采集對(duì)評(píng)估因果關(guān)系，最終建立抗腫瘤藥物-DILI診斷至關(guān)重要。通常，DILI

事件發(fā)生于暴露某一特定可疑藥物的6個(gè)月內(nèi)，但也

有例外。因此，在抗腫瘤藥物治療中，所有疑似患者一旦監(jiān)測(cè)到肝損傷發(fā)生，至少需采集的病

史信息可參考“中國(guó)指南”(附錄3)。在病史采集中，需仔細(xì)平沾可疑的抗腫瘤藥物暴露與肝損傷事件是否存在明確、合理的時(shí)效關(guān)系，除此之外，尚易平估和排除腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移/膽道浸潤(rùn)

而造成的肝損傷、圍手術(shù)期肝損傷、合并其他肝膽系疾病(急性病毒性肝炎、伴隨的基礎(chǔ)肝病、膽道疾病等)造成肝損傷、合并其他全身性疾病造成肝損傷、其他合并用藥造成肝損傷等的可能性。鑒于患者通常不會(huì)主動(dòng)告知，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)疑似抗腫瘤藥物-DILI患者仔細(xì)了解、詢問(wèn)與DILI事件可能存在時(shí)效關(guān)系的其他各種化學(xué)藥品、生物制劑、中草藥和保健品等可疑藥物應(yīng)用史，以及可能的化學(xué)毒物接觸或暴露史b見(jiàn)“抗腫瘤藥物-DILI的診斷和鑒別論斷”部分。c

肝損傷病因不明或與基礎(chǔ)肝病鑒知冷斷有困難者，建議肝病?？漆t(yī)生會(huì)診/協(xié)助診治。抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)和病史采集2024CSC

O

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀416

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的

診斷和鑒別診斷2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀診斷急性

DILI

時(shí)，肝臟生物化學(xué)閾值需達(dá)到以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一：1

ALT≥5×ULN2

ALP≥2×ULN

(尤其是伴隨GGT升高且排除骨骼疾事引起的ALP水平升高)3ALT≥3×ULN

同時(shí)

TBil≥2×ULN【注釋】a

肝臟生物化學(xué)閾值標(biāo)準(zhǔn)僅適用于急性

DiL1

時(shí)的診斷，不適用于慢性和特殊表型DILI的臨床診

斷。對(duì)于未達(dá)上述閾值標(biāo)準(zhǔn)而因果發(fā)系平估為藥物引起者，可界定為藥物引起的肝臟生物化

學(xué)異常，在抗腫瘤藥物治療中出現(xiàn)未：達(dá)上述閾值標(biāo)準(zhǔn)的肝酶輕度升高，盡管多數(shù)情況下是一種

適應(yīng)性反應(yīng)，部分患者繼續(xù)接受抗腫瘤治療肝酶可自行恢復(fù)正常，但對(duì)這些患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和

隨訪，以了解其演變和預(yù)后，b抗腫瘤藥物導(dǎo)致的有些慢性程特殊表型DILI,

如長(zhǎng)期接受低劑量甲氨蝶呤治療導(dǎo)致脂肪性肝病、

肝纖維化甚至肝硬化的感者，病程中可無(wú)急性肝損傷的發(fā)作，而表現(xiàn)為用藥后出現(xiàn)的肝酶長(zhǎng)期、

反復(fù)輕中度升高，或通過(guò)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)存在脂肪肝或肝硬化的征象，因此，這些患者肝臟生物化

學(xué)通常無(wú)法達(dá)到上述急性DILI

時(shí)的閾值水平12。6.1

診斷急性DILI時(shí)的肝臟生物化學(xué)閾值2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷44[1-2]a,b6.2

診斷原則DILI

的診斷缺乏特異性的診斷生物標(biāo)志物，目前仍是基于詳細(xì)病史采集、臨床癥狀和體征、血

清生化學(xué)、影像學(xué)和組織學(xué)等的排他性策略。根據(jù)藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的原則，建立診斷

最終很大程度上依賴于1:①藥物暴露或停藥與肝臟生物化學(xué)的改變有明確、合理的時(shí)效關(guān)系；

②肝損傷的臨床和/或病理表現(xiàn)(型)與可疑藥物已知的肝毒性一致；③停藥或減少劑量后肝損傷顯

著改善或恢復(fù)正常；④再次用藥后肝損傷再次出現(xiàn)；⑤排除了肝隕價(jià)的其他病因和基礎(chǔ)肝病的活動(dòng)或復(fù)發(fā)，且無(wú)法用其他合并用藥/治療手段、原發(fā)疾病進(jìn)展來(lái)解。更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí)，請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“改瘤班”。6.3

鑒別診斷[1-5]6.3.1

抗腫瘤藥物-DILI的總體鑒別思溶a,b——其他原因?qū)е碌母螕p傷一

藥物性肝損傷抗腫瘤治療監(jiān)測(cè)中發(fā)生肝損傷·抗感染藥物·中草藥·保健品及膳食補(bǔ)充劑等452024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀腫瘤相關(guān)肝臟相關(guān)疾病

系統(tǒng)性疾病抗腫瘤藥導(dǎo)致的

肝損傷抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷伴隨用藥導(dǎo)致

的肝損傷排

除

圍

傷

其他病B鑒別乙肝再激活已排除已排除·

·

·a

抗腫瘤藥物治療中出現(xiàn)肝損傷的病因復(fù)雜。排除腫瘤疾病進(jìn)展、全身伴隨疾病等肝損傷病因是建立抗腫瘤藥物-DILI

診斷的第一步。即使上述病因都已排除，患者肝損傷很可能由藥物導(dǎo)致，

但鑒于腫瘤患者往往合并用藥眾多，到底是抗腫瘤藥物還是合并用藥導(dǎo)致了DILI

事件，尚需

進(jìn)一步甄別，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)評(píng)估、排查合并用藥物導(dǎo)致肝損傷的可能性，確定合并用

藥

與DILI

事件是否存在明確、合理的時(shí)效關(guān)系，以準(zhǔn)輔屬應(yīng)抗腫瘤藥物-DILI

診

斷

1

。

此

外

，

抗腫瘤藥物導(dǎo)致的乙型病毒性肝炎再激活盡管也屬子社所瘤藥物-DILI

范疇，但其治療和管理有其特殊性，臨床醫(yī)師在鑒別時(shí)也應(yīng)進(jìn)行專門(mén)的訐聲。b

盡管尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)，但鑒于腫瘤患考有別于其他患者的特定原發(fā)疾病情況，以及不同腫瘤患者可能存在的復(fù)雜的全身伴隨疾病，對(duì)疑似抗腫瘤藥物-DILI

患者應(yīng)排除可能導(dǎo)致肝損傷的

腫瘤相關(guān)或全身疾病相關(guān)病因?。2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷46【注釋】抗腫瘤治療中出現(xiàn)急性肝損傷基線肝臟生化是否正常?是肝臟生化滿足以下任意1條：1.ALT≥5×ULN;2.ALP≥2×ULN;3.ALT≥3×ULN,

且TBil≥2×ULN排除肝損傷的可能病因腫瘤相關(guān)·肝臟轉(zhuǎn)移·肝外膽管阻塞·圍手術(shù)期肝損傷·副腫瘤綜合征疑似慢性和

特殊表型DILI否肝臟生化較可獲得的基線平的

水平升高超過(guò)1倍而無(wú)認(rèn)用基礎(chǔ)

肝病解釋·無(wú)法解釋的肝臟生化持續(xù)性

升高·無(wú)法解釋的脂肪肝、肝纖維

化或隱源性肝硬化等6.3.2

疑似抗腫瘤藥物-DILI患者的發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性疾病·休克或缺血性事件

·感染或膿毒血癥2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷抗腫瘤治療中發(fā)現(xiàn)慢性肝損傷肝臟相關(guān)疾病

·詳見(jiàn)6.3.年疑似急性DILI1.急性病毒性肝

炎感染(如HAV,

HBV,HCV,HEV

等

)2.AIH1.非嗜肝病毒感

染(如CMV,EBV,

HSV等)2.缺血性肝損傷、

急性Budd-Chiari

綜合征和Wilson's

病等1.膽道疾病

或病變2.PBC印總管言石、

P3C或胰膽管惡性腫瘤對(duì)伴陽(yáng)用藥法行西鋁oJCAM量表和/或?qū)＜乙庖?jiàn)對(duì)抗腫瘤治療

進(jìn)行因果關(guān)系

評(píng)估RUCAM量表和/或?qū)?/p>

家意見(jiàn)伴隨用藥導(dǎo)致的肝損傷抗腫瘤治療導(dǎo)致的肝損傷乙肝再激活?支持肝損傷

歸因于藥物

的信息：1.同時(shí)出現(xiàn)

肝外損傷表

現(xiàn)，如皮疹

腎臟損傷等

2.有相同/同

類(lèi)可疑藥物導(dǎo)

致的DILI史6.3.3

抗腫瘤藥物-DILI的診斷和鑒別流程a病因不明確或診斷困難者：

●肝臟?？茣?huì)診或轉(zhuǎn)診●肝穿刺疑似急性DILI計(jì)算R值R-ALT/ULNALP/ULN是否有其他伴隨用藥

(如抗感染藥物、中

草藥等)?2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀表現(xiàn)為相

同表型的

其他競(jìng)爭(zhēng)

性病因抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷如臨床

懷疑，

進(jìn)一步

排除疑似慢性和特殊表型DILI已

排

除48R≤2膽汁淤積型R≥5肝細(xì)胞型排除競(jìng)爭(zhēng)性病因里系評(píng)2<R<5混合型首先

排除a

肝細(xì)胞損傷通常以ALT/AST

升高為主要表現(xiàn)，可造成肝細(xì)胞損傷的其他常見(jiàn)病因：急性甲型、

乙型、丙型、戊型病毒性肝炎，以及自身免疫性肝炎(AIH),在疑似肝細(xì)胞損傷型和混合型

DILI

的鑒別診斷時(shí)需常規(guī)排除；非嗜肝病毒感染(CMV

、EBV

、HSV)

、

缺血性肝損傷、急性布-加

綜合征(Budd-Chiari

syndrome)

和肝豆?fàn)詈俗冃缘壬僖?jiàn)病因，觀患者具體情況選擇排查。膽汁

淤積通常以ALP/GGT升高為主要表現(xiàn)，可造成膽汁淤積的其且學(xué)見(jiàn)病因：膽道疾病或病變，以

及原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC),在疑似膽汁淤積型

DILI

前考剛診斷時(shí)需常規(guī)排除；膽總管結(jié)石、PSC

或胰膽管惡性腫瘤等，視患者縣體情況選擇排真-4更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí)，請(qǐng)關(guān)注微信公入號(hào)“放瘤班”。抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療【注釋】指南解讀49影像學(xué)檢查[35]超聲所有疑似DILI思可的常規(guī)檢查CT/MRI或超聲內(nèi)鏡疑似抗腫瘤藥物-DILI患者建議增強(qiáng)CT/MRI檢查，超聲內(nèi)鏡視情況而定MRCP/ERCP視情況而定，如需排除膽總管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)和胰H管總性腫瘤等組織學(xué)檢查f1,35]肝活組織檢查(下稱“肝活檢”)符合肝活檢指征者a,有助于鑒別診斷并評(píng)估組織學(xué)損傷的范圍和嚴(yán)重程度等評(píng)估和監(jiān)測(cè)肝損傷的實(shí)驗(yàn)室檢查

11肝臟生物化學(xué)檢查至少包括ALT、AST、ALP、GGT.13il、DBil、白蛋白6.4

用于抗腫瘤藥物-DILI診斷、排除肝損傷其他病因的

常用檢查[1,3-5]凝血酶原時(shí)間或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比儲(chǔ)

√

INR),損傷嚴(yán)重者尤應(yīng)檢查，有助于肝功能受損情況的評(píng)估2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷50凝血功能排除其他常見(jiàn)病因的評(píng)估和實(shí)驗(yàn)室檢查甲

型

、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎抗HAV(IgM);HbsAg、抗HBc、HBV

DNA;抗HCV、HCV

RNA;抗HEV(IgM和IgG)CMV、HSV、EBV感染抗CMV(IgM和IgG);抗HSV(IgM和IqC);抗EBV(IgM和IgG)自身免疫性肝炎ANA和ASMA等，IgG、IgM、IgA原發(fā)性膽汁性膽管炎AMA、AMA-M2,IgG、IgM、Ig酒精性肝病飲酒史、AST/ALT、GGT、MCV非酒精性脂肪性肝病超聲缺氧/缺血性肝病病史：急性或慢性充性性心力衰竭、低血壓、缺氧和肝靜脈阻塞；超聲或MRI膽道疾病超聲或MRI、ERCP(視情況而定)威爾遜病銅藍(lán)蛋白血色素沉著癥鐵蛋((轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度注：HAV.甲型肝炎病毒；IgM.免質(zhì)球蛋白M;HBsAg.乙型肝炎表面抗原；抗-HBc.乙型肝炎核心抗體；HBV.

乙型肝炎病毒；HCV.丙型肝炎病毒；HEV.戊型肝炎病毒；IgG.免疫球蛋白G;CMV.

巨細(xì)胞病毒；HSV.單純皰疹病毒；

EBV.EB病毒；ANA.抗核抗體；ASMA.抗平滑肌抗體；AMA.抗線粒體抗體；GGT.γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；MCV.平均

紅細(xì)胞容積；MRI.磁共振成像；ERCP.內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)；DILI.藥物性肝損傷。C12024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀用于抗腫瘤藥物-DILI

診斷、排除肝損傷其他病因的常用檢查(續(xù)

)抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷【注釋】a下述情況建議肝活檢，并請(qǐng)肝病?？茣?huì)診/協(xié)助診治1:①其他競(jìng)爭(zhēng)性病因無(wú)法排除，尤其是AIH仍無(wú)法排除；②停用可疑藥物后肝酶仍持續(xù)升高，或ALT在30~60天、ALP

在180天內(nèi)，未下降>50%者；③持續(xù)肝酶升高超過(guò)180天者；④伴隨基礎(chǔ)肝病，病因無(wú)法甄別者；⑤器官移

植后出現(xiàn)的肝損傷；⑥疑似ICIs肝毒性但無(wú)法確定。[1,3-4,6]a6.5

因果關(guān)系評(píng)估|級(jí)推薦級(jí)推祿用級(jí)推薦RUCAM量表b專家意見(jiàn)C2024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷52【注釋】a疑似抗腫瘤藥物-DILI患者在排除了肝損傷的其他病因和其他藥物導(dǎo)致的肝損傷后，應(yīng)綜合所有

已獲得的病史和實(shí)驗(yàn)室檢查等信息，進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估。因果關(guān)系評(píng)估是界定肝損傷是否由藥

物引起，建立DILI診斷的關(guān)鍵和必要步驟。根據(jù)“中國(guó)指南”,目前可用于臨床實(shí)踐的因果關(guān)

系評(píng)估方法包括RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表和專家意見(jiàn)1。b

RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表是經(jīng)典的DILI因果關(guān)系評(píng)估方法，向?qū)σ伤苹颊咛峁┫到y(tǒng)性、框

架性評(píng)估指導(dǎo)意見(jiàn)，可作為臨床實(shí)踐中因果關(guān)系評(píng)估的正及方法。然而，該量表存在缺陷，機(jī)械應(yīng)用可能會(huì)造成誤診或漏診，尤其是在TCM/HBS

LJI1、多種可疑藥物導(dǎo)致的DILI、伴

隨

基礎(chǔ)肝病的DILI

等臨床場(chǎng)景中，此時(shí)，應(yīng)結(jié)合其他工具如專家意見(jiàn)進(jìn)行綜合評(píng)估[1,34]。完整

RUCAM量表見(jiàn)附錄4。c

專家意見(jiàn)是重要的DILI因果關(guān)系評(píng)估方法之一，被認(rèn)為是“金標(biāo)準(zhǔn)”。對(duì)疑似DILI的個(gè)體患者，

專家意見(jiàn)是在綜合考慮所有目前已知的棍天信息后做出的專業(yè)判斷，其優(yōu)勢(shì)是可進(jìn)行更細(xì)致、

深入的鑒別診斷，有助于考慮不同的或少見(jiàn)的DILI特殊表型。專家意見(jiàn)的因果關(guān)系評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)可

參照下述標(biāo)準(zhǔn)：明確，可能性>43%;極可能，可能性為75%~95%;很可能，可能性為50%~

74%;可能，可能性為25%%,不太可能，可能性<25%[1.6]更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí)，請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“放瘤班”。532024CSCO

抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷分級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)(輕度肝損傷)ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TPjl-2×ULN2級(jí)(中度肝損傷)ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN旦TBil≥2×ULN,或有癥狀性肝炎3級(jí)(重度肝損傷)ALT≥5×ULN或ALP≥2×UN4IBil≥2×ULN,或有癥狀性肝炎并達(dá)到下述任何1項(xiàng)：·INR≥1.5●腹水和/或肝性腦病，病程<26周，且無(wú)肝硬化·DILI導(dǎo)致的其他琴官功能衰竭4級(jí)(致命)因DILI死亡或需接受肝移植才能存活注

：ALF.急性肝衰竭?！咀⑨尅縜在抗腫瘤藥物-DILI

的嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，通常是按照抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中的常見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)對(duì)單個(gè)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分級(jí)評(píng)估5.7,不同于上述國(guó)際通用的DILI

嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，因此，CTCAE

分級(jí)可能無(wú)法真正反映肝臟不良事件的臨床嚴(yán)重程度。2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀6.6

嚴(yán)重程度分級(jí)急

性DILI

診斷建立后，需對(duì)其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估，可按以下國(guó)際DILI

專家工作組標(biāo)準(zhǔn)

a?？鼓[瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷54[1]中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)藥物性肝損傷防治技術(shù)專業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.中國(guó)藥物性肝損傷診治指南(2023年版).中華肝臟病雜志，20E3.JJ

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