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2024CSCO
抗腫瘤藥物
相關(guān)肝損傷診療指南解讀2
024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀目
錄CSCO
診療指南證據(jù)類(lèi)別
·
1CSCO
診療指南推薦等級(jí)
·
21
概
述
·
32
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素
·
63
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型
·
103.1
基于發(fā)病機(jī)制的分型·
113.2基于肝臟生物化學(xué)異常模式的急性
DIL!
分型·
123.3
臨床表型
·
154
常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)
·
184.1傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性·
194.2分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性·265
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)和病史采集
·
365.1治療前評(píng)估和治療州聞監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目
·375.2需重點(diǎn)篩查和監(jiān)測(cè)的腫瘤患者
·395.3疑似抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷患者的早期識(shí)別和病史采集
·406
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷
·
4
36.1診斷急性DILI
時(shí)的肝臟生物化學(xué)閾值
·4410
2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀6.2
診斷原則
·
456.3
鑒別診斷
·
456.4用于抗腫瘤藥物-DILI診斷、排除肝損傷其他病因的常用檢
·506.5
因果關(guān)系評(píng)估·
526.6
嚴(yán)重程度分級(jí)·
546.7
DILI規(guī)范診斷格式
·
557
急性抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的預(yù)后和自然史
·
567.1
急
性DILI事件的臨床結(jié)局
·
577.2
急
性DILI的預(yù)后及隨訪
·578
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療
·
608.1
治
療目
標(biāo)
·
6
18.2治
療
原
則
·
6
18.3
停藥和肝損傷治療藥物的迦
·629
免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICls)
肝
毒
性
的
管
理
·
679.1
ICls
治療前評(píng)估和治療中監(jiān)測(cè)·
699.2
ICls
肝毒性的臨床特點(diǎn)和診斷
·
719.3ICls
肝毒性的管理·
72目錄112024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀目錄10
抗腫瘤藥物相關(guān)乙型病毒性肝炎再激活的識(shí)別與防治
·
7510.1
導(dǎo)致
HBVr
的藥物風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)·7710.2
HBVr的
篩
查
·
8
110.3HBVr的抗病毒治療·
8211
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷后的重啟治療和再激發(fā)
·811.1脈沖式/周期性間歇給藥
DILI
患者重啟治沁的建議·8711.2長(zhǎng)期持續(xù)給藥DILI
患者重啟治療的建議
8912抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的轉(zhuǎn)診/協(xié)助會(huì)診·
9113
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的預(yù)防和風(fēng)險(xiǎn)管
·
9
31
4
研
究
展
望
·
10015
附
錄
·
1
0
3附
錄1
部分抗腫瘤藥物和鑄殊表型DILI/不同組織學(xué)表現(xiàn)列舉
·104附
錄
2
針對(duì)疑似DILU的標(biāo)準(zhǔn)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)的臨床意義
·
105附
錄
3
疑
似DILI
患培建議的病史信息采集·106附
錄
4
RUCAM量
表·
10912
2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀證據(jù)特征CSCO專家共識(shí)度類(lèi)別水平來(lái)源1A高嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膍eta分析、大型隨機(jī)對(duì)照研究一致共識(shí)(支持意見(jiàn)≥80%)1B高嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膍eta分析、大型隨機(jī)對(duì)照研究基本一致共識(shí)(支持意見(jiàn)60%~<80%)2A稍低一般質(zhì)量的meta分析小型隨機(jī)對(duì)照研究、設(shè)計(jì)良好的大型回顧性開(kāi)究、病例-對(duì)照研究一致共識(shí)(支持意見(jiàn)≥80%)2B稍低一般質(zhì)量的mcL分析、小型隨機(jī)對(duì)照研究、設(shè)計(jì)良好六型回顧性研究、病例-對(duì)照研究基本一致共識(shí)(支持意見(jiàn)60%~<80%)3低非對(duì)照的單臂臨床研究、病例報(bào)告、專家觀點(diǎn)無(wú)共識(shí),且爭(zhēng)議大(支持意見(jiàn)<60%)CSCO
診療指南證據(jù)類(lèi)別2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)|級(jí)推薦1A類(lèi)證據(jù)和部分2A類(lèi)證據(jù)CSCO指南將1A類(lèi)證據(jù),以及部分妻寂共識(shí)度高且在中國(guó)可及性好的2A類(lèi)證據(jù),作為I級(jí)推薦。具體為:適應(yīng)證明確、可及性好、腫瘤治療價(jià)值穩(wěn)定,納入
《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生表呆險(xiǎn)藥品目錄》的診治措施Ⅱ級(jí)推薦1B類(lèi)證據(jù)和部分2A類(lèi)證CSCO指南將1B類(lèi)證據(jù),以及部分在中國(guó)可及性欠佳,但專家共識(shí)度較高的2A類(lèi)證據(jù),作為從級(jí)根薦。具體為:國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照研究,提供高級(jí)別證據(jù)但可及性差或者效分比不高;對(duì)于臨床獲益明顯但價(jià)格較貴的措施,考慮患者可能獲益,也可位Ⅱ級(jí)推薦級(jí)推薦2B類(lèi)證漏焰3類(lèi)證據(jù)對(duì)于某些臨床上習(xí)慣使用,或有探索價(jià)值的診治措施,雖然循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對(duì)不足,但專家組意見(jiàn)認(rèn)為可以接受的,作為Ⅲ級(jí)推薦CSCO
診療指南推薦等級(jí)2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀21
概述2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀藥物性肝損傷(drug-induced
liverinjury,DILI)是指由化學(xué)藥品、生物制品、中成藥等按處方藥或非處方藥管理的藥品,以及中藥材、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)充劑等產(chǎn)品,或其代謝產(chǎn)物乃至其輔料、污染物、雜質(zhì)等所導(dǎo)致的肝損傷12。其中,抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷主要是指?jìng)鹘y(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物、激素類(lèi)藥物、新型靶向或免疫治療藥物等抗腫瘤藥物,以及腫瘤輔助治療藥物通過(guò)固有型、特異質(zhì)型、間接型等不同機(jī)制導(dǎo)致的肝損傷。中國(guó)普通人群巾
DILI的年發(fā)病率至少為23.80/10萬(wàn),高于其他國(guó)家,而抗腫瘤藥物及免疫調(diào)節(jié)劑導(dǎo)致肝損傷的占比為3.34%,是我國(guó)DILI的重要病因3。隨著腫瘤靶向治療、免疫治療等新型抗腫瘤藥物的大量上前,單藥及各種聯(lián)合治療方案相繼被不同腫瘤的診療指南推薦,其導(dǎo)致的肝損傷報(bào)道也逐漸增多,陰此,抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷已成為當(dāng)前腫瘤臨床實(shí)踐所面臨的突出問(wèn)題和重大挑戰(zhàn)。無(wú)論是傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物,大分子或小分子靶向藥物,還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune
checkpointinhibitors,ICIs)類(lèi)藥物都可導(dǎo)致肝損傷。在臨床試驗(yàn)中,不同小分子靶向藥物如酪氨酸激酶抑制劑(TKI)導(dǎo)致所有級(jí)別肝損們的發(fā)生率報(bào)道不一,可從5%至50%以上4。ICIs
肝毒性的
發(fā)生率取決于類(lèi)別、劑量,以及是否單藥或聯(lián)合治療。單獨(dú)使用時(shí),任何級(jí)別ICIs
肝毒性的發(fā)生率通
常低于10%
,CTLA-4抑制劑高于DD-1和
PD-L1抑制劑;但是,聯(lián)合使用時(shí),無(wú)論是聯(lián)合其他ICIs
或聯(lián)合靶向藥物,任何級(jí)別以s肝毒性的發(fā)生率顯著升高.4??鼓[瘤治療中一旦出現(xiàn)肝損傷,不僅可能影響后續(xù)的抗腫瘤治療決策,影響患者預(yù)后,嚴(yán)重的肝損傷還可導(dǎo)致患者發(fā)生急性肝衰竭,甚至
死亡
。更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí),請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“放瘤班”。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外多個(gè)行業(yè)組織發(fā)布了DILI相關(guān)指南,其中《中國(guó)藥物性肝損傷診治指南(2023年版)》(“中國(guó)指南”)對(duì)DILI的監(jiān)測(cè)、識(shí)別、診斷、臨床管理和風(fēng)險(xiǎn)防控等提出了相應(yīng)的推薦意見(jiàn)。2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀4概述中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)在新近更新的《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2023》中對(duì)ICIs
肝毒性提出了識(shí)別方法、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)測(cè)和處理意見(jiàn)及重啟治療的管
理建議。但全球范圍內(nèi)尚無(wú)專門(mén)針對(duì)抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷(抗腫瘤藥物-DILI)的診治指南。為提高我國(guó)臨床醫(yī)生對(duì)抗腫瘤藥物-DILI
的認(rèn)識(shí),避免診療實(shí)踐中的困惑,CSCO
特組織國(guó)內(nèi)相
關(guān)領(lǐng)域?qū)<乙浴爸袊?guó)指南”為指導(dǎo),在系統(tǒng)總結(jié)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)屬的基礎(chǔ)上,力求公正,獨(dú)立起草
本指南,以期為我國(guó)抗腫瘤藥物-DILI
的監(jiān)測(cè)、診斷、治療、預(yù)防第檐理提出規(guī)范化推薦,并對(duì)相關(guān)
學(xué)科未來(lái)研究方向進(jìn)行展望。參考文獻(xiàn)[1]中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)藥物性肝損傷防治技術(shù)專業(yè)委員會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.中國(guó)藥物性
肝損傷診治指南(2023年版).中華肝臟病雜志,2Ps,31(4):355-384.[2]CHALASANI
NP,MADDUR
H,RUSSO
NW,et
al.ACG
clinical
guideline:Diagnosis
and
management
of
idiosyn-cratic
drug-induced
liver
injury.Am
JGk.srobn
erol,2021,116(5):878-898.[3]SHEN
T,LIU
Y,SHANG
J,et
al.Ircidoncs
and
etiology
ofdrug-induced
liver
injury
in
mainland
China.Gastroenter-ology,2019,156(8):2230-2241.[4]LIX,TANGJ,MAO
Y.Incidence
atd
risk
factors
of
drug-induced
liver
injury.Liver
Int,2022,42(9):1999-2014.202
4CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀概述2
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀風(fēng)險(xiǎn)因素宿主非遺傳學(xué)因素年齡a、性別a
、酒精b、妊娠b、基礎(chǔ)肝病C、代謝綜合征d、肥
胖d宿主遺傳學(xué)因素e種族、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶非受體型22的基因多態(tài)性、HLA和非;LA
多態(tài)性藥物因素藥物劑量、藥物親脂性f、活性代謝產(chǎn)物書(shū)、藥物影響膽汁峻鹽輸出泵(BSEP)和線粒體功能h、藥物相互作用i【注釋】a
老年患者發(fā)生膽汁淤積型損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加[1-2]。無(wú)證據(jù)表明女性可增加全因DILI的風(fēng)險(xiǎn),但對(duì)
某些特定藥物,女性風(fēng)險(xiǎn)可能增加[-4]。b
無(wú)證據(jù)表明長(zhǎng)期飲酒可增加全西特異質(zhì)型DILI(idiosyncratic
DILI,IDILI)
風(fēng)險(xiǎn),但可增加特定藥物[如對(duì)乙酰氨基酚(AFAP)
、
甲氨蝶呤等]的風(fēng)險(xiǎn)[5]。妊娠作為DILI的一般風(fēng)險(xiǎn)因素尚
缺乏證據(jù)1,4]。c
基礎(chǔ)肝病可能改變藥物代謝,尤其是伴隨肝功能?chē)?yán)重受損的肝硬化失代償人群,可影響藥物的
代謝,增加肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)[1.3-4]。有研究指出,伴隨基礎(chǔ)肝病患者發(fā)生急性DILI事件后,其肝2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素?fù)p傷更嚴(yán)重,而且,6個(gè)月內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)更大。原發(fā)性肝癌(HCC)
患者大多伴有基礎(chǔ)肝病(如
乙型病毒性肝炎),部分患者的HCC發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上,因此,HCC
患者在接受抗腫瘤藥治療時(shí),應(yīng)密切監(jiān)測(cè),及早發(fā)現(xiàn)潛在的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。d合并代謝綜合征應(yīng)該被認(rèn)為是他莫昔芬和甲氨蝶呤治療患者發(fā)生藥物相關(guān)脂肪性肝病(DAFLD)的風(fēng)險(xiǎn)因素,并與嚴(yán)重程度相關(guān)1.34。e
遺傳易感性可能是DILI的重要決定因素,涉及藥物代諾酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)
系統(tǒng)等的基因多態(tài)性。HLA
基因多態(tài)性可能
些特定藥物的DILI風(fēng)險(xiǎn)相關(guān);22型蛋
白酪氨酸磷酸酶非受體(PTPN22)
基因的多態(tài)性可能與多種藥物的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)+6。f
高日劑量(>100mg)
和/或高親脂性,即兩因素法則(RO2),被認(rèn)為具有潛在肝毒性藥物的特性,可能會(huì)增加IDILI風(fēng)險(xiǎn)g體內(nèi)可產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物的藥物可能在IDLI發(fā)生中起重要作用1.34。h
同時(shí)影響三磷酸腺苷(ATP)
依賴性DSEP和線粒體功能的藥物誘發(fā)DILI的風(fēng)險(xiǎn)更高,如環(huán)孢素、波生坦、曲格列酮和伊馬替尼的盯毒性均與其抑制BSEP功能相關(guān)1.4i藥物聯(lián)合治療或多重用藥時(shí)錯(cuò)車(chē)的藥物-藥物相互作用可增加DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),尤其是聯(lián)合使用了CYP450酶誘導(dǎo)劑重,不制劑.34。多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用治療不同的瘤種已成為臨床的常態(tài),而且腫瘤患者復(fù)雜的全身伴隨疾病(如各種慢病、合并感染、出現(xiàn)除肝臟以外其他臟器的不良反應(yīng)等),都會(huì)增加抗腫瘤藥物以外的合并用藥。因此,在抗腫瘤藥物治療中,不僅要關(guān)注不同抗腫瘤藥物聯(lián)合治療時(shí)的藥物相互作用,也要關(guān)注抗腫瘤藥物和其他合并用藥之間的藥物相互作用,以降低抗腫瘤藥物-DILI的風(fēng)險(xiǎn)。更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí),請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)20效瘦班o抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素83
抗腫瘤藥物柏關(guān)肝損傷的
臨床分型和臨床表型2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀分型定義固有型由藥物或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性造成,與劑量相關(guān),達(dá)到一定劑量閾值或暴露水平的個(gè)體可發(fā)生肝損傷,具有可預(yù)測(cè)的特點(diǎn)特異質(zhì)型僅在接觸該藥物的少數(shù)人群發(fā)生,通常被認(rèn)為與藥物量無(wú)關(guān)b,且無(wú)法根據(jù)已知的藥理作用預(yù)測(cè),其發(fā)生主要與獨(dú)特的宿主特征相關(guān)如代謝特異質(zhì)和免疫特異質(zhì)間接型藥物通過(guò)改變或加劇先前存在的肝臟疾病(劉寢性病毒性肝炎或脂肪肝),或通過(guò)改變
患者的免疫系統(tǒng)狀態(tài)而間接導(dǎo)致的肝損傷C【注釋】a
抗腫瘤藥物-DILI的臨床分型和臨床表型與其他藥物導(dǎo)致的DILI一樣。間接型
DILI
是近年提出的新分型,導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制無(wú)潔用任統(tǒng)的固有型或特異質(zhì)型解釋。bIDILI傳統(tǒng)上被認(rèn)為與劑量無(wú)關(guān)。但有研究提出,IDILI
的發(fā)生可能需要達(dá)到一定的劑量閾值,
尤其是具有高親脂性的藥物c
抗腫瘤藥物以此機(jī)制導(dǎo)致肝損傷常見(jiàn),如大劑量激素或某些抗腫瘤藥物導(dǎo)致的病毒性肝炎再激
活
、ICIs
肝毒性、藥物誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎(DI-ALH)(如伊馬替尼誘導(dǎo)的自身免疫樣肝炎)甲氨蝶呤加重患者原來(lái)脂肪性肝病等均屬于間接型DILI范疇。更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí),請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“放瘤班”。2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀3.1
基于發(fā)病機(jī)制的分型抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型[1-2]a肝細(xì)胞損傷型酸開(kāi)淤積型混合型R值bR≥5R≤22<R<5受損的靶細(xì)胞以肝細(xì)胞受損為主以肝內(nèi)膽管細(xì)胞受損為主既有肝細(xì)胞受損,又有肝或損傷肝外膽管內(nèi)膽管細(xì)胞和/或肝外膽管受損肝臟生物化學(xué)
異常以ALT和/或(T顯著升高為主識(shí)表現(xiàn),可伴或不伴ALD、GGT輕度升高,嚴(yán)重者可伴總膽紅素和直接膽紅素升高以ALP和/或GGT顯著升高為主要表現(xiàn),可伴或不伴ALT、AST輕度升高,嚴(yán)重者可伴總膽紅素和直接膽紅素升高ALT和/或AST、ALP和/或GGT均顯著升高,嚴(yán)重者可
伴總膽紅素和直接膽紅素
升高|級(jí)推薦Ⅱ級(jí)推薦排級(jí)推薦R值b計(jì)算R值=(ALT實(shí)測(cè)值/ALT的ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP的ULN)(2B類(lèi))3.2
基于肝臟生物化學(xué)異常模式的急性DILI分型2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型12[1-4]a肝細(xì)胞損傷型膽汁淤積型混合型臨床表現(xiàn)輕者可無(wú)癥狀,重者可出現(xiàn)黃疸,如全身皮膚和/或鞏膜黃染、尿色加深等表現(xiàn),伴或不伴不同程度的乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適等非特異性消化道癥狀輕者可無(wú)癥狀,重者可出現(xiàn)黃疸、糞便顏色變淺成瘙癢輕者可無(wú)癥狀,重者可出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型和/或膽汁淤積型的臨床表現(xiàn)常見(jiàn)典型表型
列舉類(lèi)似“急性肝炎”怠性或慢性膽汁淤積可出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷和膽汁
淤積表現(xiàn)慢性化或延遲
恢復(fù)風(fēng)險(xiǎn)低高中基于肝臟生物化學(xué)異常模式的急性
DILI
分型(續(xù))2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型a適用于急性DILI,
不適用于慢性和特殊表型DILI。是實(shí)踐中更為常用的急性DILI分型,有助
于臨床醫(yī)師快速判斷肝損傷是以ALT/AST顯著升高為主要表現(xiàn)的肝細(xì)胞損傷型,還是以ALP
顯
著升高為主要表現(xiàn)的膽汁淤積型,抑或ALT/AST和
ALP均旦著升高的混合型??蔀榕R床醫(yī)師在
建立急性
DILI診斷時(shí)如何更有效地鑒別診斷,盡快排除同表現(xiàn)為相同表型的其他病因,具有框
架性的指導(dǎo)意義。bR值通常是以急性DILI事件首次可獲得的異常肝臟背韻化學(xué)檢查的結(jié)果來(lái)計(jì)算。ALT缺失時(shí),可用天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)
取代進(jìn)行計(jì)算。R流可隨著肝損傷的演變而發(fā)生變化,病程中動(dòng)態(tài)
監(jiān)測(cè)R值,有助于更全面地了解肝損傷的混變。更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí),請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“放瘤班”。2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型14【注釋】臨床表型臨床特征急性DILIa抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷患者的主要表型,多數(shù)患者表現(xiàn)為此表型,肝酶在短時(shí)間內(nèi)顯著升高,DILI事件急性發(fā)作慢
性
D
I
L
b部分腫瘤患者為此表型,肝酶長(zhǎng)期、反復(fù)車(chē),中變升高,類(lèi)似慢性肝炎或慢性肝病,
與部分DILI的特殊表型有重疊特殊表型DILI特殊表型復(fù)雜,涵蓋了常見(jiàn)或柜對(duì)少見(jiàn)的肝損傷類(lèi)型。暴露于特定抗腫瘤藥物的患者可各自表現(xiàn)為不同的經(jīng)助持殊表型,臨床癥狀、肝酶和或影像學(xué)等表現(xiàn)各異【注釋】a通常以ALT/AST
、ALP/GGT等肝酶急性升高為主要表現(xiàn),類(lèi)似“急性肝炎”或急性膽汁淤積等,
可伴或不伴非特異性消化道空沃,損傷嚴(yán)重者可伴黃疸。少數(shù)患者可發(fā)展為急性肝衰竭,此時(shí),
可出現(xiàn)黃疸、凝血功能障德度水、肝性腦病等相關(guān)癥狀。b慢性DILI的臨床診斷依據(jù):藥物導(dǎo)致的存在慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化或門(mén)靜脈高壓等的實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)的慢性肝損傷??鼓[瘤藥物相關(guān)慢性DILI有不同原因:①急性DILI152024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀3.3
臨床表型[2-3]抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型后的慢性化演變。急性DILI事件后的6個(gè)月或1年,肝臟生物化學(xué)指標(biāo)仍未恢復(fù)至正?;蚧€水平,提示急性肝損傷可能轉(zhuǎn)化為慢性或肝損傷延遲恢復(fù),膽汁淤積型
DILI
患者肝損傷慢性化
或延遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)更高;②抗腫瘤藥物較長(zhǎng)時(shí)間治療后出現(xiàn)的長(zhǎng)期、反復(fù)肝酶輕度升高,無(wú)急性
DILI
發(fā)作,臨床類(lèi)似慢性肝炎表現(xiàn),在排除伴隨的基礎(chǔ)肝病或其他病因后,應(yīng)警惕抗腫瘤藥
物導(dǎo)致慢性DILI
的可能性;③抗腫瘤藥物導(dǎo)致的一些特碑臨床表型,如藥物相關(guān)脂肪性肝病、藥物導(dǎo)致的肝纖維化/肝硬化、結(jié)節(jié)性再生性增生等。慢(L
DILI的部分患者,即使已停用了可
疑藥物,仍可能進(jìn)展為不同程度的肝纖維化甚至肝碘c目前已知的特殊表型DILI
包括免疫介導(dǎo)的肝損色(NkESS
綜合征、DI-ALH
、ICIs
肝毒性)、肝
細(xì)胞脂肪變(急性脂肪肝、藥物相關(guān)脂肪性肝病)、膽管損傷(繼發(fā)性硬化性膽管炎、膽管減少或消失綜合征)、肝臟血管損傷(肝竇陽(yáng)室綜合征、結(jié)節(jié)性再生性增生)和其他(肉芽腫性肝炎、肝纖維化/肝硬化、肝臟腫瘤)等。其臨床表現(xiàn)等可參見(jiàn)“中國(guó)指南”。特定抗腫瘤藥物導(dǎo)致的經(jīng)典特殊表型DILI:ICIs
肝毒性上各類(lèi)ICIs)
、
藥物相關(guān)脂肪性肝病(甲氨蝶呤、他莫昔芬、伊立替康等)、肝竇阻塞綜合征u輿沙利鉑、白消安等)、結(jié)節(jié)性再生性增生(白消安、博來(lái)霉素等)肝纖維化/肝硬化(甲氨蝶臨)、等(參見(jiàn)附錄1)。2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的臨床分型和臨床表型164
常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1,2報(bào)道的肝損傷臨床表型烷化劑白消安A膽汁淤積型;結(jié)節(jié)性再生性焊上·高劑量聯(lián)合全身照射、其他烷化劑時(shí)可引發(fā)HSA環(huán)磷酰胺肝細(xì)胞損傷型,可情黃應(yīng);高劑量聯(lián)合全身照射或白消安時(shí),可引發(fā)HSOS左旋苯丙氨酸氮芥BHSOS;HB'王激活達(dá)卡巴嗪B肝細(xì)胞損傷型;可見(jiàn)嚴(yán)重而獨(dú)特的肝損傷:表現(xiàn)為嚴(yán)重腹痛、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、血清轉(zhuǎn)氨酶水平和凝血酶原時(shí)間迅速只高;高劑量時(shí)的HSOS替莫唑胺B混合型;膽汁淤積型;HBV再激活苯達(dá)莫司汀C混合型;少數(shù)患者可有超敏反應(yīng);HBV再激活4.1
傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性[1-2]g抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指
南
解
讀常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)2024CSCO抗代謝類(lèi)藥物甲氨蝶呤A大劑量靜脈治療可致急性肝損傷;小劑量長(zhǎng)期治療可引發(fā)或
加重脂肪性肝病、肝纖維化/肝硬化;HBV再激活硫唑嘌呤A膽汁淤積型;混合型;膽管消失綜合征;偶見(jiàn)紫瘢性肝病、肝靜脈閉塞病和結(jié)節(jié)性再生性增生等特殊表型巰嘌呤膽汁淤積型;混合型;長(zhǎng)期使用可見(jiàn)結(jié)節(jié)性再生性增生、藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)報(bào)道的肝損傷臨床表型曲貝替定C混合型;肝硬化;伴隨基礎(chǔ)肝病時(shí)可見(jiàn)肝衰竭鏈脲佐菌素
D急性肝衰竭甲芐肼D肝細(xì)胞損傷型塞替派
D
肝細(xì)胞損傷型左其他烷化劑聯(lián)用時(shí),可引發(fā)HSOS門(mén)靜脈高壓癥、HSOS;罕見(jiàn)肝惡性腫瘤2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性(續(xù))常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)20藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)
.2報(bào)道的肝損傷臨床表型硫鳥(niǎo)嘌呤A膽汁淤積型;混合型;結(jié)節(jié)性再生性增生;紫癜性肝??;肝靜脈閉塞病氟尿嘧啶A肝細(xì)胞脂肪變;肝硬化氟尿苷A肝細(xì)胞損傷型;膽汁淤和型,肝動(dòng)脈輸注患者中,可見(jiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎阿糖胞苷C肝細(xì)胞損傷型;膽汁淤積型吉西他濱C伴隨慢性肝病或腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者中可見(jiàn)膽汁淤積型肝損傷、HSOS
.HB
V再激活植物堿(衍生物)及其他天然產(chǎn)物伊立替康B肝細(xì)胞脂肪變和脂肪性肝病長(zhǎng)春新堿C與烷化劑、放療聯(lián)用可增加HSOS風(fēng)險(xiǎn)依托泊苷C肝細(xì)胞損傷型;與烷化劑、放療聯(lián)用可引發(fā)HSOS212024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性(續(xù))常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)抗腫瘤抗生素普卡霉素A肝細(xì)胞損傷型;缺血性肝炎或HSOS所致急性肝衰竭多柔比星B急性損傷;蒽環(huán)類(lèi)抗生素可能增加其他化療藥物的毒性;
聯(lián)合抗腫瘤方案可引起HSOS絲裂霉素B商劑量或聯(lián)用其他抗腫瘤治療時(shí)可引起HSOS更生霉素C肝細(xì)胞損傷型;可見(jiàn)特殊表現(xiàn)肝損傷:肝病相關(guān)血小板減少癥;HSOS米托蒽醌D膽汁淤積型;超敏反應(yīng):DRESS博來(lái)霉素D包含該藥物的化療方案可能與HBV再激活和HSOS有關(guān)藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1.2報(bào)道的肝損傷臨床表型多西他賽(肝細(xì)胞損傷型;膽汁淤積型;輸注超敏反應(yīng),伴急性肝壞死;與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用可與HSOS、HBV再激活有關(guān)輸注超敏反應(yīng),伴急性奸于死;與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用可與
HSOS、HBV再激沼人2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性(
續(xù)
)常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)22紫杉醇1
)藥物類(lèi)型戊柔比星伊達(dá)比星風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1.2報(bào)道的肝損傷臨床表型通常不會(huì)直接引起肝酶升高或明顯的肝損傷急性肝損傷少見(jiàn);蒽環(huán)類(lèi)抗主素可能增加其他化療藥物的毒性內(nèi)分泌藥物他莫昔芬環(huán)丙孕酮依西美坦阿那曲唑奧曲肽氟他胺A多見(jiàn)肝細(xì)胞損傷型;1T見(jiàn)膽汁淤積型及混合型;肝衰竭B多見(jiàn)脂肪肝和脂肪性肝病;少見(jiàn)特異性肝損傷,伴膽汁淤積型或混合型,偶見(jiàn)超敏反應(yīng)、紫瘢性肝病、肝細(xì)胞癌B多數(shù)為肝細(xì)胞損傷型,少數(shù)為混合型或膽汁淤積型;自身免疫性肝炎樣損傷罕見(jiàn)C膽汁淤積型;偶見(jiàn)肝衰竭C肝細(xì)胞損傷型或混合型C可見(jiàn)急性肝損傷;長(zhǎng)期治療與膽結(jié)石形成有關(guān)傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性(續(xù))常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀EE3奧沙利鉑AHSOS、作節(jié)性再生性增生順鉑C偶晁脂肪性肝?。籋BV再激活;HSOS卡鉑D急性肝損傷極罕見(jiàn);與高劑量烷化劑聯(lián)用時(shí)可見(jiàn)HSOS;HBV再激活藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)
1.2報(bào)道的肝損傷臨床表型尼魯米特C急性肝損傷罕見(jiàn):肝細(xì)胞損傷型門(mén)冬酰胺酶
A肝細(xì)胞脂肪變;膽汁淤積型;肝衰竭2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性(
續(xù)
)常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)24生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑白細(xì)胞介素-2膽汁淤積型鉑類(lèi)藥物其他C注:1.風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)表示肝損傷的可能性等級(jí),A=
充分已知因素(weli(i:avicause);B=高風(fēng)險(xiǎn)因素(highlylikely
cause);C=風(fēng)險(xiǎn)因素(probable
cause);D=可能因素(possibllusicr);E=低風(fēng)險(xiǎn)因素(unlikelycause);E=
未經(jīng)證實(shí)的疑似因素(unprovenbutsuspectedcauseof
clinicallvioparsntliverinjury)。2.部分低風(fēng)險(xiǎn)及未經(jīng)證實(shí)風(fēng)險(xiǎn)的常用抗腫瘤藥物未列于上表,芴物肝損傷具體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)詳見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)。HSOS.肝竇阻塞綜合征;HVOD.肝小靜脈閉塞??;HIS.
肝病-血小板減少綜合征。更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí),請(qǐng)關(guān)注做信公眾號(hào)“放瘤班”。報(bào)道的肝損傷臨床表型膽汁淤積型急性肝損傷,可伴藥物熱;接受羥基脲和抗逆轉(zhuǎn)錄
病毒療法的HIV/AIDS
患者中,可導(dǎo)致肝衰竭和死亡252024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)C傳統(tǒng)化療藥物的肝毒性(
續(xù)
)常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)藥物類(lèi)型羥基脲藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí),2報(bào)道的肝損傷臨床表型表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼B肝細(xì)胞損傷型,常見(jiàn)戶結(jié)厄洛替尼B肝細(xì)胞損傷型;膽冷型積型;免疫介導(dǎo)肝損傷阿法替尼D免疫介導(dǎo)肝損怡;肝衰竭罕見(jiàn)奧希替尼D尚未閉確,少見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼B急性肝損傷:多數(shù)為肝細(xì)胞損傷型,少見(jiàn)膽汁淤積型和混合型;急性肝衰竭;HBV再激活尼洛替尼最初為肝細(xì)胞損傷型,可演變?yōu)閲?yán)重的膽汁淤積型;吉爾伯特綜合征;嚴(yán)重腫瘤溶解綜合征少見(jiàn)博舒替尼D急性肝損傷少見(jiàn):肝細(xì)胞損傷型4.2
分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性[1-2]2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)26藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1,2報(bào)道的肝損傷臨床表型達(dá)沙替尼D急性肝損傷少見(jiàn):肝細(xì)胞損傷型;HBV再激活EML-4/ALK激酶抑制劑克唑替尼C急性肝損傷少見(jiàn):肝細(xì)腔損傷型,可伴黃疸;急性肝衰竭罕見(jiàn)塞瑞替尼D急性肝損傷:表型體征尚未明確;免疫介導(dǎo)肝損傷;肝衰竭
罕見(jiàn)阿來(lái)替尼D急性肝損傷少見(jiàn):表型特征尚未明確洛拉替尼E急性肝損傷罕見(jiàn)布格替尼E急性肝損傷罕見(jiàn)絲裂原活化蛋白激酶(MEK)抑恢制考比替尼D急性肝損傷:表型未明確,可伴黃疸司美替尼E急性肝損傷罕見(jiàn)272024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(續(xù)
)常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)奧拉帕利E少見(jiàn)血海轉(zhuǎn)氨酶升高,未報(bào)道明顯肝損傷盧卡帕利E常見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高,未報(bào)道明顯肝損傷尼拉帕利E常見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高,未報(bào)道明顯肝損傷Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑伊布替尼D
急性肝損傷罕見(jiàn):肝細(xì)胞損傷型;肝衰竭罕見(jiàn);HBV
再激活索拉非尼3肝細(xì)胞損傷型,部分病例可見(jiàn)肝衰竭藥物類(lèi)型
風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)
12
報(bào)道的肝損傷臨床表型肝細(xì)胞損傷型;急性肝衰竭;在罕見(jiàn)腫瘤患者中引起高氨血癥
和腦病分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(
續(xù)
)多聚ADP核糖聚合酶(PARP)
抑制劑2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)28HBV再激活罕見(jiàn)阿可替尼舒尼替尼DB藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)報(bào)道的肝損傷臨床表型瑞戈非尼B肝細(xì)胞損傷型;混合型;急性肝衰竭;HSOS、假性肝硬化罕見(jiàn)帕唑帕尼C混合型,可伴黃疸其他蛋白激酶抑制劑培西達(dá)替尼B膽汁淤積型;混合型;可見(jiàn)膽管減少或消失綜合征侖伐替尼D急性肝損份與肝衰竭罕見(jiàn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑哌柏西利C假性肝硬化罕見(jiàn);結(jié)節(jié)性再生性增生;HSOS瑞波西利肝細(xì)胞損傷型,可伴黃疸泛素-蛋白酶體抑制劑硼替佐米C膽汁淤積型;急性肝衰竭少見(jiàn)o2024CSC
O
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(續(xù))常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1,2報(bào)道的肝損傷臨床表型卡非佐米D急性肝損傷與肝衰竭罕見(jiàn)·表型特征尚未明確磷脂酰肌醇-3-激酶(Pi3K)抑制劑艾德拉尼D急性肝損傷及肝行期.表型特征尚未明確;可能存在HBV再激活組蛋白脫乙酰酶抑制劑羅米地辛CHEV再激活;EBV再激活貝林司他D膽汁淤積型罕見(jiàn);急性肝衰竭罕見(jiàn)血管生成抑制劑沙利度胺B急性肝損傷:多為膽汁淤積型,可導(dǎo)致膽管消失綜合征;急性肝衰竭罕見(jiàn);HBV再激活分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(續(xù))2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)30藥物類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1.2報(bào)道的肝損傷臨床表型來(lái)那度胺C急性肝損傷:多為膽汁淤積型,可導(dǎo)致膽管消失綜合征;急性肝衰竭罕見(jiàn);HBV再激活:泊馬度胺D急性肝衰竭罕見(jiàn):表型特征所不明確;HBV再激活抗HER-2單抗/偶聯(lián)藥物恩美曲妥珠單抗B急性肝損傷及肝衰站;可見(jiàn)HSOS;長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)非肝硬化門(mén)靜脈高寫(xiě)癥;輕至中度肝纖維化;結(jié)節(jié)性再生性增生;假性肝硬化曲妥珠單抗C肝損傷罕見(jiàn):表型特征尚不明確抗CD20單抗利妥昔單抗AHBV再激活;其他病毒再激活及其他機(jī)會(huì)性感染引起的急性肝炎奧妥珠單抗HBV再激活312024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(續(xù))常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)抗CD33單抗吉妥珠單抗
A常見(jiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高;ISOS維布妥昔單抗說(shuō)明書(shū)中提及可致死的嚴(yán)重肝毒性,應(yīng)注意監(jiān)測(cè)帕博利珠單抗A免度介導(dǎo)肝損傷:肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型肝損傷或混合型;膽管損傷或膽管炎,可導(dǎo)致膽管消失綜合征;門(mén)靜脈炎癥;結(jié)節(jié)性再生性增生;肉芽腫性肝炎;肝衰竭;HBV再激活免疫介導(dǎo)肝損傷:肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型肝損傷或混合型;
膽管損傷或膽管炎,可導(dǎo)致膽管消失綜合征;門(mén)靜脈炎癥;
結(jié)節(jié)性再生性增生;肉芽腫性肝炎;肝衰竭;HBV再激活藥物類(lèi)型
風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)
報(bào)道的肝損傷臨床表型臨床顯著的HSOS,可導(dǎo)致多器官衰竭分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(
續(xù)
)2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀A奧加伊妥珠單抗常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)32抗CD22
抗體偶聯(lián)藥物免疫檢查點(diǎn)抑制劑納武利尤單抗a,b藥物類(lèi)型風(fēng)
險(xiǎn)
等
級(jí)
2報(bào)道的肝損傷臨床表型伊匹木單抗A免疫介導(dǎo)肝損傷:肝細(xì)胞損傷型或混合型,膽汁淤積型罕見(jiàn);膽管損傷或膽管炎,可導(dǎo)致膽管消失綜合征;門(mén)靜脈炎癥;HBV再激活度伐利尤單抗B免疫介導(dǎo)肝損傷:肝細(xì)胞枯仞型、膽汁淤積型肝損傷或混合型;膽管損傷或膽管炎可導(dǎo)致膽管消失綜合征;門(mén)靜脈炎癥;結(jié)節(jié)性再生性增生;肉芽腫性肝炎;肝衰竭;HBV再激活阿替利珠單抗B免疫介導(dǎo)任損傷:肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型肝損傷或混合型;膽管損傷或膽管炎,可導(dǎo)致膽管消失綜合征;混合型肝損傷;門(mén)靜脈炎癥;乙型病毒性肝炎再激活注:1.風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)表示肝損傷的可能性琴級(jí),A=充分已知因素(wellknowncause);B=高風(fēng)險(xiǎn)因素
(highlylikely
cause);C=風(fēng)險(xiǎn)因素(probably\quse);D=可能因素(possible
cause);E=低風(fēng)險(xiǎn)因素(unlikely
cause);E'=未經(jīng)證實(shí)的疑似因素(unprovenLtsispectedcauseof
clinicallyapparentliverinjury)。2.部分低風(fēng)險(xiǎn)及未經(jīng)證實(shí)風(fēng)險(xiǎn)的常用抗腫瘤藥物未列于上表,藥物肝損傷具體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)詳見(jiàn)藥品說(shuō)明書(shū)。HSOS.肝竇阻塞綜合征;HVOD.
肝小靜脈閉塞??;HTS.肝病-血小板減少綜合征。分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的肝毒性(
續(xù)
)2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)a
ICIs
肝毒性為免疫介導(dǎo)的肝損傷,屬于間接型
DILI3,可發(fā)生于首次使用后任意時(shí)間,最常出現(xiàn)在首次用藥后8~12周,接受CTLA-4抑制劑(聯(lián)合或不聯(lián)合PD-1抑制劑)的患者出現(xiàn)肝毒
性的時(shí)間相對(duì)更早。確切機(jī)制尚不清楚,過(guò)度免疫激活造后類(lèi)似自身免疫性的炎癥反應(yīng),是目
前推測(cè)的可能機(jī)制,遺傳易感性可能起重要作用45。b
肝毒性的發(fā)生率差異很大,為0.7%~16%,取決于ICis
的神類(lèi)、劑量及是否使用聯(lián)合治療。任何級(jí)別的肝毒性發(fā)生率在PD-1抑制劑中最低,在H)4.抑制劑和標(biāo)準(zhǔn)劑量CTLA-4
抑制劑中居中,在CTLA-4/PD-1抑制劑聯(lián)合治療和高劑量CT.A-4
抑制劑治療中最高;G?4
肝毒性的總發(fā)
生率為0.6%~11%,高劑量CTLA-4
抑制劑更常見(jiàn)。ICIs
聯(lián)
合TKI
相對(duì)ICIs
單藥或聯(lián)合貝伐珠
單抗發(fā)生肝損傷的概率和嚴(yán)重程度可能據(jù)陽(yáng)。ICIs
肝毒性可能的風(fēng)險(xiǎn)因素包括接受器官移植者、伴隨自身免疫性疾病者、既往使用其他類(lèi)別ICIs
出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件(immune-related
adverseevents,irAEs)者、接受高劑量ICh
尤其是高劑量CTLA-4
抑制劑者、接受不同ICIs
或
ICIs
和
靶向藥物聯(lián)合治療的患者更多腫瘤相關(guān)資料、指南、行家共識(shí),請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“放瘤班”。2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀常見(jiàn)抗腫瘤藥物報(bào)道的肝損傷臨床表現(xiàn)34【注釋】5
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)
和病史采集2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀注:*.治療前需評(píng)估的項(xiàng)目;**.治療前需評(píng)估、治弓期間需常規(guī)監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目?!咀⑨尅縜詳細(xì)了解患者既往抗腫瘤藥治療史及治療后的反應(yīng),有利于后續(xù)抗腫瘤藥物的合理選擇[1-2]。對(duì)
于在既往抗腫瘤藥物治療中出現(xiàn)畢有總膽紅素顯著升高或臨床黃疸的嚴(yán)重肝損傷患者,ALT
、AST、ALP、GGT、TBil
等肝的生物化學(xué)指標(biāo)升高達(dá)常見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4
級(jí)的患者,因再次暴露后有可能導(dǎo)致更嚴(yán)重甚至致命的肝損傷,應(yīng)嚴(yán)格避免再次使用相同的抗腫
瘤藥物。肝臟生物化學(xué)指標(biāo)升高達(dá)CTCAE
3級(jí)的患者是否可重啟相同的抗腫瘤治療方案,目前
有爭(zhēng)議,應(yīng)評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)后做出謹(jǐn)慎決策1。需指出的是,在抗腫瘤藥物導(dǎo)致肝損傷的嚴(yán)重|級(jí)推薦級(jí)
推
薦Ⅲ級(jí)推薦”肝生化檢查d乙型病毒性肝炎標(biāo)志物既往抗腫瘤藥治療史及反應(yīng)a
伴隨基礎(chǔ)肝病b“凝血酶原時(shí)間或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值
(INR)e影像學(xué)檢查8風(fēng)險(xiǎn)因素h伴隨全身性疾病5.1
治療前評(píng)估和治療期間監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目32024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)和病史采集[1-2]程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中,通常是按照抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中的CTCAE
對(duì)單個(gè)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分級(jí)評(píng)估,此分級(jí)不同于國(guó)際通用的DILI嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),可能無(wú)法真正反映肝臟不良事件的臨床嚴(yán)重程度3。b仔細(xì)評(píng)估腫瘤患者是否存在基礎(chǔ)肝病,以及針對(duì)基礎(chǔ)肝病目前的治療方案和治療效果,不僅有利于了解患者是否存在特定抗腫瘤藥物的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)(如伴脂肪肝的患者,使用甲氨蝶呤、他莫昔芬、伊立替康等可能增加藥物相關(guān)脂肪性肝病風(fēng)險(xiǎn);,西且,
一旦在抗腫瘤藥物治療中監(jiān)測(cè)到肝損傷發(fā)生時(shí),有助于鑒別肝損傷的真正病因。有劑,已是示,伴隨基礎(chǔ)肝病,尤其是肝功能?chē)?yán)重受損的肝硬化失代償患者,發(fā)生急性DILI
事他乙個(gè)月內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4,因此,對(duì)伴基礎(chǔ)肝病患者,應(yīng)謹(jǐn)慎處方肝毒性風(fēng)險(xiǎn)較大的抗腫瘤藥物,并制訂更為密切的監(jiān)測(cè)方案,以早期識(shí)別潛在的肝毒性。c
腫瘤患者某些全身性疾病,如休克,感朵、膿毒血癥等,也可能出現(xiàn)肝損傷,治療前的評(píng)估有助于抗腫瘤藥物的合理選擇和治療中出現(xiàn)肝損傷時(shí)的鑒別診斷。d每次抗腫瘤藥物治療前,所有患者應(yīng)接受完整肝臟生物化學(xué)檢查(至少包括ALT
、AST
、ALP
、GGT
、TBil
、DBil、白蛋勻;以獲得基線數(shù)據(jù)。治療期間的常規(guī)監(jiān)測(cè),也應(yīng)開(kāi)展上述肝臟生物化學(xué)指標(biāo)的檢查1-2指標(biāo)的臨床意義見(jiàn)附錄2。e
嚴(yán)重肝損傷時(shí)應(yīng)加測(cè),結(jié)合TBil
、DBil和白蛋白,有助于了解、評(píng)估肝功能受損的情況。f
見(jiàn)“抗腫瘤藥物相關(guān)乙型病毒性肝炎再激活的識(shí)別與防治”部分。g有助于抗腫瘤藥物治療中出現(xiàn)肝損傷時(shí)的鑒別診斷。對(duì)腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移或肝外膽管浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)較大者,以及原發(fā)性肝癌(HCC)
、膽道或壺腹部腫瘤患者,應(yīng)在抗腫瘤藥物治療前常規(guī)做腹部CT2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)和病史采集38需重點(diǎn)篩查和監(jiān)測(cè)的腫瘤患者存在特定抗腫瘤藥物已知的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素而又需要使用診藥物冶療者既往暴露曾導(dǎo)致CTCAE3級(jí)以下肝損傷而后續(xù)又需要使用該藥物治療者
需接受包含ICIs的聯(lián)合抗腫瘤治療方案的患者伴隨基礎(chǔ)肝病,尤其是肝功能?chē)?yán)重受損的肝便化患者HCC患
者或
MRI
增強(qiáng),以獲得基線數(shù)據(jù)1.5-6。h評(píng)估患者是否存在特定抗腫瘤藥物已知的藥物和宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素,有助于抗腫瘤藥物的合理選
擇[1,5]。ICIs
肝毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)
“ICIs
肝毒性的管理”部分??赡馨l(fā)生藥物相互作用的多藥聯(lián)合治療患者a曾發(fā)生過(guò)DILI的患者,尤其是免覆介導(dǎo)的
DILI患者b5.2
需重點(diǎn)篩查和監(jiān)測(cè)的腫瘤患者392024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)和病史采集[1,7]基線肝酶異常者,用藥后出現(xiàn)肝酶較可莎得的基線平均水平升高超過(guò)1倍,且無(wú)法用基礎(chǔ)肝病
解釋者肝損傷病因不明C,
尤其是已排庭其他常見(jiàn)病因者長(zhǎng)期接受甲氨蝶呤等抗腫溜藥物治療的患者,肝酶長(zhǎng)期、反復(fù)輕中度升高,病因不明確者C更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí),請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“放瘤班”。a不僅需關(guān)注多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用的潛在藥物相互作用,還需關(guān)注抗腫瘤藥物和其他用于治
療患者伴隨疾病藥物(如合并感染時(shí)的抗生素等)聯(lián)合使用時(shí)潛在的藥物相互作用。b
包括其他藥物導(dǎo)致的DILI,特別是同類(lèi)別的其他抗腫瘤藥物暴露后曾導(dǎo)致了DILI的患者。5.3
疑似抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷患者的早賜識(shí)別和病史采集監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)下述情況,臨床上應(yīng)懷疑抗腫瘤藥物-DL1
的可能性:用藥后出現(xiàn)肝酶升高達(dá)到診斷急性
DILI
時(shí)約肝臟生物化學(xué)閾值b,
或出現(xiàn)非特異性肝病相關(guān)癥狀者抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)和病史采集2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀40【注釋】[1,5]a【注釋】a監(jiān)測(cè)中達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)之一者,應(yīng)按疑似抗腫瘤藥物-DILI患者進(jìn)行管理并進(jìn)入診斷和鑒別診斷流
程。詳細(xì)、完整的包括可疑抗腫瘤藥物應(yīng)用史在內(nèi)的病史采集對(duì)評(píng)估因果關(guān)系,最終建立抗腫瘤藥物-DILI診斷至關(guān)重要。通常,DILI
事件發(fā)生于暴露某一特定可疑藥物的6個(gè)月內(nèi),但也
有例外。因此,在抗腫瘤藥物治療中,所有疑似患者一旦監(jiān)測(cè)到肝損傷發(fā)生,至少需采集的病
史信息可參考“中國(guó)指南”(附錄3)。在病史采集中,需仔細(xì)平沾可疑的抗腫瘤藥物暴露與肝損傷事件是否存在明確、合理的時(shí)效關(guān)系,除此之外,尚易平估和排除腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移/膽道浸潤(rùn)
而造成的肝損傷、圍手術(shù)期肝損傷、合并其他肝膽系疾病(急性病毒性肝炎、伴隨的基礎(chǔ)肝病、膽道疾病等)造成肝損傷、合并其他全身性疾病造成肝損傷、其他合并用藥造成肝損傷等的可能性。鑒于患者通常不會(huì)主動(dòng)告知,臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)疑似抗腫瘤藥物-DILI患者仔細(xì)了解、詢問(wèn)與DILI事件可能存在時(shí)效關(guān)系的其他各種化學(xué)藥品、生物制劑、中草藥和保健品等可疑藥物應(yīng)用史,以及可能的化學(xué)毒物接觸或暴露史b見(jiàn)“抗腫瘤藥物-DILI的診斷和鑒別論斷”部分。c
肝損傷病因不明或與基礎(chǔ)肝病鑒知冷斷有困難者,建議肝病??漆t(yī)生會(huì)診/協(xié)助診治。抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的治療前評(píng)估、治療期間監(jiān)測(cè)和病史采集2024CSC
O
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀416
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的
診斷和鑒別診斷2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀診斷急性
DILI
時(shí),肝臟生物化學(xué)閾值需達(dá)到以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一:1
ALT≥5×ULN2
ALP≥2×ULN
(尤其是伴隨GGT升高且排除骨骼疾事引起的ALP水平升高)3ALT≥3×ULN
同時(shí)
TBil≥2×ULN【注釋】a
肝臟生物化學(xué)閾值標(biāo)準(zhǔn)僅適用于急性
DiL1
時(shí)的診斷,不適用于慢性和特殊表型DILI的臨床診
斷。對(duì)于未達(dá)上述閾值標(biāo)準(zhǔn)而因果發(fā)系平估為藥物引起者,可界定為藥物引起的肝臟生物化
學(xué)異常,在抗腫瘤藥物治療中出現(xiàn)未:達(dá)上述閾值標(biāo)準(zhǔn)的肝酶輕度升高,盡管多數(shù)情況下是一種
適應(yīng)性反應(yīng),部分患者繼續(xù)接受抗腫瘤治療肝酶可自行恢復(fù)正常,但對(duì)這些患者應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和
隨訪,以了解其演變和預(yù)后,b抗腫瘤藥物導(dǎo)致的有些慢性程特殊表型DILI,
如長(zhǎng)期接受低劑量甲氨蝶呤治療導(dǎo)致脂肪性肝病、
肝纖維化甚至肝硬化的感者,病程中可無(wú)急性肝損傷的發(fā)作,而表現(xiàn)為用藥后出現(xiàn)的肝酶長(zhǎng)期、
反復(fù)輕中度升高,或通過(guò)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)存在脂肪肝或肝硬化的征象,因此,這些患者肝臟生物化
學(xué)通常無(wú)法達(dá)到上述急性DILI
時(shí)的閾值水平12。6.1
診斷急性DILI時(shí)的肝臟生物化學(xué)閾值2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷44[1-2]a,b6.2
診斷原則DILI
的診斷缺乏特異性的診斷生物標(biāo)志物,目前仍是基于詳細(xì)病史采集、臨床癥狀和體征、血
清生化學(xué)、影像學(xué)和組織學(xué)等的排他性策略。根據(jù)藥品不良反應(yīng)/事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的原則,建立診斷
最終很大程度上依賴于1:①藥物暴露或停藥與肝臟生物化學(xué)的改變有明確、合理的時(shí)效關(guān)系;
②肝損傷的臨床和/或病理表現(xiàn)(型)與可疑藥物已知的肝毒性一致;③停藥或減少劑量后肝損傷顯
著改善或恢復(fù)正常;④再次用藥后肝損傷再次出現(xiàn);⑤排除了肝隕價(jià)的其他病因和基礎(chǔ)肝病的活動(dòng)或復(fù)發(fā),且無(wú)法用其他合并用藥/治療手段、原發(fā)疾病進(jìn)展來(lái)解。更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí),請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“改瘤班”。6.3
鑒別診斷[1-5]6.3.1
抗腫瘤藥物-DILI的總體鑒別思溶a,b——其他原因?qū)е碌母螕p傷一
藥物性肝損傷抗腫瘤治療監(jiān)測(cè)中發(fā)生肝損傷·抗感染藥物·中草藥·保健品及膳食補(bǔ)充劑等452024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀腫瘤相關(guān)肝臟相關(guān)疾病
系統(tǒng)性疾病抗腫瘤藥導(dǎo)致的
肝損傷抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷伴隨用藥導(dǎo)致
的肝損傷排
除
圍
傷
其他病B鑒別乙肝再激活已排除已排除·
·
·a
抗腫瘤藥物治療中出現(xiàn)肝損傷的病因復(fù)雜。排除腫瘤疾病進(jìn)展、全身伴隨疾病等肝損傷病因是建立抗腫瘤藥物-DILI
診斷的第一步。即使上述病因都已排除,患者肝損傷很可能由藥物導(dǎo)致,
但鑒于腫瘤患者往往合并用藥眾多,到底是抗腫瘤藥物還是合并用藥導(dǎo)致了DILI
事件,尚需
進(jìn)一步甄別,因此,臨床醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)評(píng)估、排查合并用藥物導(dǎo)致肝損傷的可能性,確定合并用
藥
與DILI
事件是否存在明確、合理的時(shí)效關(guān)系,以準(zhǔn)輔屬應(yīng)抗腫瘤藥物-DILI
診
斷
1
。
此
外
,
抗腫瘤藥物導(dǎo)致的乙型病毒性肝炎再激活盡管也屬子社所瘤藥物-DILI
范疇,但其治療和管理有其特殊性,臨床醫(yī)師在鑒別時(shí)也應(yīng)進(jìn)行專門(mén)的訐聲。b
盡管尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù),但鑒于腫瘤患考有別于其他患者的特定原發(fā)疾病情況,以及不同腫瘤患者可能存在的復(fù)雜的全身伴隨疾病,對(duì)疑似抗腫瘤藥物-DILI
患者應(yīng)排除可能導(dǎo)致肝損傷的
腫瘤相關(guān)或全身疾病相關(guān)病因?。2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷46【注釋】抗腫瘤治療中出現(xiàn)急性肝損傷基線肝臟生化是否正常?是肝臟生化滿足以下任意1條:1.ALT≥5×ULN;2.ALP≥2×ULN;3.ALT≥3×ULN,
且TBil≥2×ULN排除肝損傷的可能病因腫瘤相關(guān)·肝臟轉(zhuǎn)移·肝外膽管阻塞·圍手術(shù)期肝損傷·副腫瘤綜合征疑似慢性和
特殊表型DILI否肝臟生化較可獲得的基線平的
水平升高超過(guò)1倍而無(wú)認(rèn)用基礎(chǔ)
肝病解釋·無(wú)法解釋的肝臟生化持續(xù)性
升高·無(wú)法解釋的脂肪肝、肝纖維
化或隱源性肝硬化等6.3.2
疑似抗腫瘤藥物-DILI患者的發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性疾病·休克或缺血性事件
·感染或膿毒血癥2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷抗腫瘤治療中發(fā)現(xiàn)慢性肝損傷肝臟相關(guān)疾病
·詳見(jiàn)6.3.年疑似急性DILI1.急性病毒性肝
炎感染(如HAV,
HBV,HCV,HEV
等
)2.AIH1.非嗜肝病毒感
染(如CMV,EBV,
HSV等)2.缺血性肝損傷、
急性Budd-Chiari
綜合征和Wilson's
病等1.膽道疾病
或病變2.PBC印總管言石、
P3C或胰膽管惡性腫瘤對(duì)伴陽(yáng)用藥法行西鋁oJCAM量表和/或?qū)<乙庖?jiàn)對(duì)抗腫瘤治療
進(jìn)行因果關(guān)系
評(píng)估RUCAM量表和/或?qū)?/p>
家意見(jiàn)伴隨用藥導(dǎo)致的肝損傷抗腫瘤治療導(dǎo)致的肝損傷乙肝再激活?支持肝損傷
歸因于藥物
的信息:1.同時(shí)出現(xiàn)
肝外損傷表
現(xiàn),如皮疹
腎臟損傷等
2.有相同/同
類(lèi)可疑藥物導(dǎo)
致的DILI史6.3.3
抗腫瘤藥物-DILI的診斷和鑒別流程a病因不明確或診斷困難者:
●肝臟??茣?huì)診或轉(zhuǎn)診●肝穿刺疑似急性DILI計(jì)算R值R-ALT/ULNALP/ULN是否有其他伴隨用藥
(如抗感染藥物、中
草藥等)?2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀表現(xiàn)為相
同表型的
其他競(jìng)爭(zhēng)
性病因抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷如臨床
懷疑,
進(jìn)一步
排除疑似慢性和特殊表型DILI已
排
除48R≤2膽汁淤積型R≥5肝細(xì)胞型排除競(jìng)爭(zhēng)性病因里系評(píng)2<R<5混合型首先
排除a
肝細(xì)胞損傷通常以ALT/AST
升高為主要表現(xiàn),可造成肝細(xì)胞損傷的其他常見(jiàn)病因:急性甲型、
乙型、丙型、戊型病毒性肝炎,以及自身免疫性肝炎(AIH),在疑似肝細(xì)胞損傷型和混合型
DILI
的鑒別診斷時(shí)需常規(guī)排除;非嗜肝病毒感染(CMV
、EBV
、HSV)
、
缺血性肝損傷、急性布-加
綜合征(Budd-Chiari
syndrome)
和肝豆?fàn)詈俗冃缘壬僖?jiàn)病因,觀患者具體情況選擇排查。膽汁
淤積通常以ALP/GGT升高為主要表現(xiàn),可造成膽汁淤積的其且學(xué)見(jiàn)病因:膽道疾病或病變,以
及原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC),在疑似膽汁淤積型
DILI
前考剛診斷時(shí)需常規(guī)排除;膽總管結(jié)石、PSC
或胰膽管惡性腫瘤等,視患者縣體情況選擇排真-4更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí),請(qǐng)關(guān)注微信公入號(hào)“放瘤班”。抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療【注釋】指南解讀49影像學(xué)檢查[35]超聲所有疑似DILI思可的常規(guī)檢查CT/MRI或超聲內(nèi)鏡疑似抗腫瘤藥物-DILI患者建議增強(qiáng)CT/MRI檢查,超聲內(nèi)鏡視情況而定MRCP/ERCP視情況而定,如需排除膽總管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)和胰H管總性腫瘤等組織學(xué)檢查f1,35]肝活組織檢查(下稱“肝活檢”)符合肝活檢指征者a,有助于鑒別診斷并評(píng)估組織學(xué)損傷的范圍和嚴(yán)重程度等評(píng)估和監(jiān)測(cè)肝損傷的實(shí)驗(yàn)室檢查
11肝臟生物化學(xué)檢查至少包括ALT、AST、ALP、GGT.13il、DBil、白蛋白6.4
用于抗腫瘤藥物-DILI診斷、排除肝損傷其他病因的
常用檢查[1,3-5]凝血酶原時(shí)間或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比儲(chǔ)
√
INR),損傷嚴(yán)重者尤應(yīng)檢查,有助于肝功能受損情況的評(píng)估2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷50凝血功能排除其他常見(jiàn)病因的評(píng)估和實(shí)驗(yàn)室檢查甲
型
、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎抗HAV(IgM);HbsAg、抗HBc、HBV
DNA;抗HCV、HCV
RNA;抗HEV(IgM和IgG)CMV、HSV、EBV感染抗CMV(IgM和IgG);抗HSV(IgM和IqC);抗EBV(IgM和IgG)自身免疫性肝炎ANA和ASMA等,IgG、IgM、IgA原發(fā)性膽汁性膽管炎AMA、AMA-M2,IgG、IgM、Ig酒精性肝病飲酒史、AST/ALT、GGT、MCV非酒精性脂肪性肝病超聲缺氧/缺血性肝病病史:急性或慢性充性性心力衰竭、低血壓、缺氧和肝靜脈阻塞;超聲或MRI膽道疾病超聲或MRI、ERCP(視情況而定)威爾遜病銅藍(lán)蛋白血色素沉著癥鐵蛋((轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度注:HAV.甲型肝炎病毒;IgM.免質(zhì)球蛋白M;HBsAg.乙型肝炎表面抗原;抗-HBc.乙型肝炎核心抗體;HBV.
乙型肝炎病毒;HCV.丙型肝炎病毒;HEV.戊型肝炎病毒;IgG.免疫球蛋白G;CMV.
巨細(xì)胞病毒;HSV.單純皰疹病毒;
EBV.EB病毒;ANA.抗核抗體;ASMA.抗平滑肌抗體;AMA.抗線粒體抗體;GGT.γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶;MCV.平均
紅細(xì)胞容積;MRI.磁共振成像;ERCP.內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù);DILI.藥物性肝損傷。C12024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀用于抗腫瘤藥物-DILI
診斷、排除肝損傷其他病因的常用檢查(續(xù)
)抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷【注釋】a下述情況建議肝活檢,并請(qǐng)肝病??茣?huì)診/協(xié)助診治1:①其他競(jìng)爭(zhēng)性病因無(wú)法排除,尤其是AIH仍無(wú)法排除;②停用可疑藥物后肝酶仍持續(xù)升高,或ALT在30~60天、ALP
在180天內(nèi),未下降>50%者;③持續(xù)肝酶升高超過(guò)180天者;④伴隨基礎(chǔ)肝病,病因無(wú)法甄別者;⑤器官移
植后出現(xiàn)的肝損傷;⑥疑似ICIs肝毒性但無(wú)法確定。[1,3-4,6]a6.5
因果關(guān)系評(píng)估|級(jí)推薦級(jí)推祿用級(jí)推薦RUCAM量表b專家意見(jiàn)C2024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷52【注釋】a疑似抗腫瘤藥物-DILI患者在排除了肝損傷的其他病因和其他藥物導(dǎo)致的肝損傷后,應(yīng)綜合所有
已獲得的病史和實(shí)驗(yàn)室檢查等信息,進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估。因果關(guān)系評(píng)估是界定肝損傷是否由藥
物引起,建立DILI診斷的關(guān)鍵和必要步驟。根據(jù)“中國(guó)指南”,目前可用于臨床實(shí)踐的因果關(guān)
系評(píng)估方法包括RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表和專家意見(jiàn)1。b
RUCAM因果關(guān)系評(píng)估量表是經(jīng)典的DILI因果關(guān)系評(píng)估方法,向?qū)σ伤苹颊咛峁┫到y(tǒng)性、框
架性評(píng)估指導(dǎo)意見(jiàn),可作為臨床實(shí)踐中因果關(guān)系評(píng)估的正及方法。然而,該量表存在缺陷,機(jī)械應(yīng)用可能會(huì)造成誤診或漏診,尤其是在TCM/HBS
LJI1、多種可疑藥物導(dǎo)致的DILI、伴
隨
基礎(chǔ)肝病的DILI
等臨床場(chǎng)景中,此時(shí),應(yīng)結(jié)合其他工具如專家意見(jiàn)進(jìn)行綜合評(píng)估[1,34]。完整
RUCAM量表見(jiàn)附錄4。c
專家意見(jiàn)是重要的DILI因果關(guān)系評(píng)估方法之一,被認(rèn)為是“金標(biāo)準(zhǔn)”。對(duì)疑似DILI的個(gè)體患者,
專家意見(jiàn)是在綜合考慮所有目前已知的棍天信息后做出的專業(yè)判斷,其優(yōu)勢(shì)是可進(jìn)行更細(xì)致、
深入的鑒別診斷,有助于考慮不同的或少見(jiàn)的DILI特殊表型。專家意見(jiàn)的因果關(guān)系評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)可
參照下述標(biāo)準(zhǔn):明確,可能性>43%;極可能,可能性為75%~95%;很可能,可能性為50%~
74%;可能,可能性為25%%,不太可能,可能性<25%[1.6]更多腫瘤相關(guān)資料、指南、專家共識(shí),請(qǐng)關(guān)注微信公眾號(hào)“放瘤班”。532024CSCO
抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷分級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)(輕度肝損傷)ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN且TPjl-2×ULN2級(jí)(中度肝損傷)ALT≥5×ULN或ALP≥2×ULN旦TBil≥2×ULN,或有癥狀性肝炎3級(jí)(重度肝損傷)ALT≥5×ULN或ALP≥2×UN4IBil≥2×ULN,或有癥狀性肝炎并達(dá)到下述任何1項(xiàng):·INR≥1.5●腹水和/或肝性腦病,病程<26周,且無(wú)肝硬化·DILI導(dǎo)致的其他琴官功能衰竭4級(jí)(致命)因DILI死亡或需接受肝移植才能存活注
:ALF.急性肝衰竭?!咀⑨尅縜在抗腫瘤藥物-DILI
的嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中,通常是按照抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中的常見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)對(duì)單個(gè)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行分級(jí)評(píng)估5.7,不同于上述國(guó)際通用的DILI
嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),因此,CTCAE
分級(jí)可能無(wú)法真正反映肝臟不良事件的臨床嚴(yán)重程度。2024CSCO抗腫瘤藥物相關(guān)肝損傷診療指南解讀6.6
嚴(yán)重程度分級(jí)急
性DILI
診斷建立后,需對(duì)其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估,可按以下國(guó)際DILI
專家工作組標(biāo)準(zhǔn)
a??鼓[瘤藥物相關(guān)肝損傷的診斷和鑒別診斷54[1]中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)藥物性肝損傷防治技術(shù)專業(yè)委員會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.中國(guó)藥物性肝損傷診治指南(2023年版).中華肝臟病雜志,20E3.JJ
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H,RUSSO
MW,et
l.ACG
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[6]ROCKEYDC,SEEFFLB,ROCHONJ,etal.Causalityassessmentindrug-inducedl
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