小于胎齡兒的診斷與臨床管理

小于胎齡兒的診斷與臨床管理前言出生體重是新生兒、兒童及成人健康的重要指標(biāo)。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)新生兒小于胎齡兒（smallforgestationalage，SGA）的發(fā)生率為16%［1］。2005年按照出生體重在同胎齡兒平均體重的第10百分位以下的診斷標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國22個省、自治區(qū)、直轄市新生兒SGA的發(fā)生率為6.61%［2］。SGA病因多樣，不僅圍生期新生兒重癥監(jiān)護的治療率及病死率增加，而且與其生后不同生長模式的交互作用可進一步對其長期健康結(jié)局產(chǎn)生影響。應(yīng)注意早期識別，并對其進行全生命周期的管理，以改善SGA健康結(jié)局、提高生命質(zhì)量。SGA的診斷要點1.關(guān)于SGA診斷界值及參考標(biāo)準(zhǔn)的討論：準(zhǔn)確合理地界定SGA是臨床管理和科學(xué)研究中的一個關(guān)鍵問題。1995年世界衛(wèi)生組織出版的專家共識將SGA定義為出生體重在同胎齡兒平均體重的第10百分位以下，有學(xué)者將界定標(biāo)準(zhǔn)提高為第5百分位及第3百分位［1］。2022年國際SGA共識將其定義為出生體重和/或身長低于同胎齡兒平均體重和/或身長2個標(biāo)準(zhǔn)差（-2

SD）［3］。而國內(nèi)SGA的診斷仍普遍依據(jù)出生體重在同胎齡兒平均體重的第10百分位以下［4］。使用更嚴(yán)格的界定標(biāo)準(zhǔn)有利于篩選出存在器質(zhì)性疾病的SGA，減少過度治療，但可能忽略一部分體質(zhì)性SGA的管理。SGA的診斷要點需要注意的是，SGA與胎兒生長受限（fetalgrowthrestriction，F(xiàn)GR）的概念常被混淆，實際上兩者既有區(qū)別又有聯(lián)系。FGR是婦產(chǎn)科醫(yī)生在孕期篩查、診斷及管理的重點，連續(xù)的超聲評估（胎兒體格測量、臍血流量和羊水）是其診斷的必要條件［5］。《胎兒生長受限專家共識（2019版）》將FGR定義為受母體、胎兒、胎盤等病理因素影響，胎兒生長未達到其應(yīng)有的遺傳潛能，多表現(xiàn)為胎兒超聲估測體重或腹圍低于相應(yīng)胎齡第10百分位；而且在對SGA的論述中特別強調(diào)了除包括病理性的FGR以外，SGA還包括了健康小樣兒，即生長達到了其遺傳潛能且無不良圍產(chǎn)結(jié)局及遠期并發(fā)癥［6］。2017年基于Delphi的新生兒生長受限國際共識提出了“新生兒生長受限”的概念，是對FGR的進一步補充，便于新生兒科醫(yī)生對高危兒的識別與管理［7］。SGA的診斷要點新生兒生長受限的最終共識定義指出生體重低于基于人群或個性化生長曲線的第3百分位（86%贊同）或滿足以下5項中的3項：①出生體重低于基于人群（78%贊同）或個性化（94%贊同）生長曲線的第10百分位；②頭圍低于第10百分位（82%贊同）；③身長低于第10百分位（82%贊同）；④產(chǎn)前診斷胎兒生長受限（88%贊同）；⑤母親孕期情況（如高血壓或先兆子癇）（75%贊同）。SGA的診斷要點此外，在SGA的界定中參考指標(biāo)及參考人群的選擇都需進行個性化的制定，采用不同參考值標(biāo)準(zhǔn)判斷同一新生兒體重、身長可能得到不一樣的結(jié)論，因此優(yōu)先考慮采用適合本國背景的參考值［3］。在國家衛(wèi)生健康委員會婦幼健康司的組織領(lǐng)導(dǎo)下，由首都兒科研究所牽頭、九市兒童體格發(fā)育調(diào)查協(xié)作組于2015年6月至2018年11月開展了中國不同出生胎齡新生兒體格發(fā)育專項調(diào)查，并于2020年發(fā)布了《中國不同出生胎齡新生兒出生體重、身長和頭圍的生長參照標(biāo)準(zhǔn)及曲線》［4］，該標(biāo)準(zhǔn)為我國兒科臨床工作提供了新的參考工具。SGA的診斷要點2.重視SGA病因識別：SGA是一組異質(zhì)性疾病，環(huán)境因素、母體因素、胎盤因素及胎兒因素等都會導(dǎo)致SGA的發(fā)生。不同病因的SGA兒童期健康結(jié)局可能不同［8］，明確病因是其臨床診斷及治療的關(guān)鍵問題。臨床上根據(jù)新生兒身體比例將SGA分為勻稱型和非勻稱型。體重、身長、頭圍成比例減少的勻稱型SGA，可能與胎兒酒精綜合征、先天性感染、畸形綜合征、早期胎盤功能不全或胰島素樣生長因子-1信號缺陷有關(guān)。相對于身長、頭圍表現(xiàn)為低體重的非勻稱型SGA可能與妊娠晚期胎盤功能不全、畸形綜合征、骨骼發(fā)育不良有關(guān)。SGA的診斷要點頭圍相對正常但體重和身長明顯減少的非勻稱型SGA可能與Silver-Russell綜合（SRS）、Turner綜合征、神經(jīng)纖維瘤1型有關(guān)［9］?；加新愿哐獕?、先兆子癇、營養(yǎng)不良、亞臨床甲狀腺功能減退（特別是在缺碘地區(qū)）、慢性感染和瘧疾的母親其子代SGA的風(fēng)險更高［10］。隨著分子診斷技術(shù)的不斷進步，越來越多SGA矮身材兒童得到基因診斷。文獻指出在一些綜合征型矮身材中，幾乎100%存在SGA表型［9］。有些綜合征具有比較明確的易識別的體征。SGA的診斷要點下面簡述臨床易混淆的2種綜合征，SRS和3M綜合征。①SRS表現(xiàn)為不對稱身材矮小，出生體重低，生后生長遲緩，出生時相對頭大，額頭突出，嚴(yán)重喂養(yǎng)困難。可存在半身肥大、肢體不對稱，脊柱側(cè)彎、高額、眼距寬、口角下垂、皮膚血管瘤、顱面發(fā)育異常、三角臉、第五指短小彎曲、并指、尿道下裂等情況。SRS主要依靠臨床診斷，分子生物學(xué)檢測可進一步明確臨床診斷并區(qū)分亞型，如果檢測結(jié)果未見異常并不能除外SRS的診斷。②3M綜合征主要表現(xiàn)為身材矮小，三角臉、前額突出、曲線型眉毛，長人中、嘴唇飽滿，尖下巴，頸短等，骨骼畸形，不伴有智力異常和其他臟器損害。X線片提示有細(xì)長的管狀骨和較高的脊柱骨椎體，在年長兒和成人患者更易見到。SGA的最佳生長曲線1.追趕生長（catchupgrowth）：追趕生長是指在去除生長抑制的因素后，在一段時間內(nèi)出現(xiàn)的高于同年齡和/或成熟度的高速生長，使生長偏離回到正常的生長軌跡［11］，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。通常是通過回顧性地分析SGA生長曲線選取的截斷值，其核心在于身高的追趕［1］。一些學(xué)者將其定義為兩次測量之間身高Z值增長>0.67，也有將其定義為無論何時身高達到同性別同齡兒第3百分位或-2

SD［1］。2022年國際SGA共識將追趕生長定義為生長速率（cm/年）大于同年齡同性別兒童的中位數(shù)，恰當(dāng)?shù)淖汾s生長為身高達到同性別同年齡正常值范圍（考慮父母遺傳身高的影響）［3］。SGA的最佳生長曲線2.身高追趕生長的時機：約80%的SGA于出生后6個月內(nèi)開始追趕生長，85%以上在2歲內(nèi)完成追趕生長。仍有10%~15%的SGA兒童2歲時不能追趕上正常，其中約半數(shù)至成年后也不能成功追趕，早產(chǎn)兒SGA完成追趕生長的時間可能會延遲到4歲。文獻報道單胎是晚期早產(chǎn)SGA體重及身高增長緩慢的風(fēng)險因素［12］。非勻稱型生長受限的新生兒，即低出生體重、頭圍及出生身長相對不受影響，通?？蓪崿F(xiàn)較好的追趕生長，而勻稱型FGR通常追趕受限［13］。因此早期生長監(jiān)測可提供SGA生長模式的有用信息。SGA的最佳生長曲線2022年國際SGA共識建議生后第1年每3個月監(jiān)測1次體重、身長、頭圍，生后第2年每6個月監(jiān)測1次，之后每年監(jiān)測1次，直至兒童達到遺傳身高潛能或身高在正常范圍內(nèi)。極早產(chǎn)兒（胎齡<28周）或重度SGA［出生體重/出生身長<-3標(biāo)準(zhǔn)差分（SDS）］或疑診綜合征型生長遲緩患兒更應(yīng)緊密監(jiān)測，宜在嬰兒早期轉(zhuǎn)診兒科內(nèi)分泌醫(yī)生［3］。如果SGA兒童持續(xù)身材矮小（2歲時身高<-2.5

SDS或在3~4歲時身高<-2

SDS），且在過去6個月內(nèi)沒有追趕生長跡象時，建議轉(zhuǎn)診兒科內(nèi)分泌科醫(yī)生或具有SGA專業(yè)知識的兒科醫(yī)生［3］。SGA的最佳生長曲線對于未實現(xiàn)追趕生長的SGA矮身材患兒，臨床醫(yī)生應(yīng)通過詳細(xì)的病史、體格檢查、生長曲線、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、基因檢測，鑒別原發(fā)性生長障礙與繼發(fā)性生長落后。對SGA嬰幼兒應(yīng)進行電解質(zhì)紊亂、骨代謝障礙和腎小管酸中毒的篩查，并根據(jù)相關(guān)的臨床表現(xiàn)，進一步排除貧血、生長激素缺乏癥、甲狀腺功能減退、慢性腎功能衰竭、炎癥性腸病、庫欣病等其他繼發(fā)性疾病。手腕X線片不僅要注意評估骨齡，還要評估與原發(fā)性生長障礙（如SHOX、NPR2、IHH和ACAN基因缺陷）相關(guān)的解剖異常［9］。應(yīng)注意，并非所有SGA矮身材患兒均需行生長激素激發(fā)實驗，其僅適用于懷疑生長激素缺乏癥患兒［3］。對于合并小頭畸形、伴其他先天性畸形或有畸形特征、有骨骼發(fā)育不良的證據(jù)、智力障礙或未達到追趕生長的SGA，適合進行致病基因檢測［14］。SGA的最佳生長曲線3.最佳追趕生長模式：學(xué)者們對SGA生后生長模式的探討更關(guān)注體重的追趕。對于宮內(nèi)沒有達到生長潛力的胎兒，生后良好的追趕生長可能達到胎兒的重編程作用，有益于SGA體格及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育；而過度的脂肪追趕生長則可能導(dǎo)致超重肥胖，對心血管代謝產(chǎn)生不良影響。確定最佳追趕生長模式，權(quán)衡風(fēng)險與效益，使個體結(jié)局受益最大化，是監(jiān)測與管理SGA的重要問題。國際SGA營養(yǎng)需求和喂養(yǎng)建議推薦出生后1周內(nèi)體重下降小于10%，出生后前4周體重以15~20g/d的速度增長［15］。SGA的最佳生長曲線Lei等［16］利用1956—1976年美國的一項圍產(chǎn)期合作項目數(shù)據(jù)探究0~7歲足月SGA兒童最佳生長軌跡，發(fā)現(xiàn)適度追趕生長模式，即前4個月體重快速增長至同年齡同性別兒童體重的第30百分位左右，再以較緩和的速度增長，至7歲時達到第50百分位，可不增大兒童不良結(jié)局的風(fēng)險，但仍需要在更大范圍中進行驗證。Shi等［17］采用2004—2010年在中國上海開展的一項基于社區(qū)的足月SGA生長發(fā)育縱向隊列研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，足月SGA最佳追趕生長模式應(yīng)為生后前幾個月體重指標(biāo)增長跨越2個百分位水平（即從<第10百分位增長至第25~50百分位）并保持在相應(yīng)百分位水平，2歲時將體重維持在中位水平，可以最大限度地減少兒童不良健康結(jié)局的風(fēng)險。SGA的最佳生長曲線早期合理喂養(yǎng)是促進SGA在追趕生長關(guān)鍵時期充分發(fā)揮生長潛能的重要保障。目前普遍接受的喂養(yǎng)目標(biāo)是為SGA提供足夠的營養(yǎng)以實現(xiàn)類似于適于胎齡兒（appropriateforgestationalage，AGA）的生后生長［18］。國際SGA營養(yǎng)需求和喂養(yǎng)建議已詳細(xì)整理了SGA營養(yǎng)素的推薦攝入量，并指出SGA的營養(yǎng)需求與適于胎齡早產(chǎn)兒的營養(yǎng)需求沒有區(qū)別。在臨床工作中，醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患兒個體生長發(fā)育情況及相關(guān)喂養(yǎng)指南進行個體化、系統(tǒng)性、連續(xù)性營養(yǎng)喂養(yǎng)指導(dǎo)，幫助SGA適度追趕生長，以減少各種近期及遠期并發(fā)癥。SGA不同時期管理重點隨著對SGA的認(rèn)識加深，國內(nèi)外學(xué)者注意到SGA不僅是新生兒期各種急性并發(fā)癥的高危人群（如低血糖、低體溫、血小板減少癥、新生兒窒息及壞死性小腸結(jié)腸炎等），同時也是兒童期生長發(fā)育遲緩、神經(jīng)發(fā)育落后，青春期進程改變、內(nèi)分泌紊亂，成年期肥胖、糖尿病、代謝綜合征和心血管疾病的高危人群，臨床醫(yī)生及患者要樹立終生管理的意識。SGA不同時期的管理重點在既往文章中已有概述［19］，此部分主要結(jié)合近年來的治療進展及國際共識對相關(guān)問題進行補充。SGA不同時期管理重點1.SGA嬰兒高胰島素性低血糖（hyperinsulinaemichypoglycaemia，HH）的治療：SGA可存在HH，如果不及時發(fā)現(xiàn)，可能對神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生長期不良影響。非勻稱型SGA低血糖發(fā)生率與勻稱型SGA相似，但較高的頭圍/出生體重比值與低血糖的發(fā)病率呈正相關(guān)［20］。二氮嗪是美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)的唯一一種用于治療HH的一線藥物，其通過胰腺β細(xì)胞KATP通道的磺酰脲受體-1亞基發(fā)揮作用。然而，據(jù)報道盡管使用常規(guī)治療劑量（5~20mg·kg-1·d-1）二氮嗪也會發(fā)生嚴(yán)重不良事件，如心包積液、壞死性小腸結(jié)腸炎，尤其是在SGA治療中。新加坡的一項觀察性隊列研究發(fā)現(xiàn)低劑量（3~5mg·kg-1·d-1）二氮嗪可有效治療SGA的HH，但仍可觀察到全身多毛、液體潴留等不良事件［21］。SGA不同時期管理重點2.SGA矮身材的治療：重組人生長激素（recombinanthumangrowthhormone，rhGH）治療能有效地使大多數(shù)SGA兒童實現(xiàn)追趕生長、改善成年終身高［9］。來自NordiNet?國際結(jié)局研究及ANSWER項目的真實世界