青光眼藥物治療藥學(xué)

關(guān)于青光眼藥物治療藥學(xué)縮瞳劑:

0.5～2%的Pilocarpine硝酸毛果蕓香堿滴眼液和眼膏β－腎上腺能受體阻滯劑：0.5%Timolol噻嗎洛爾、0.5%Betagan左布諾洛爾（貝他根）、0.25%Betopic倍他洛爾（貝特舒）、1～2%Mikelan腎上腺能受體激動(dòng)劑：1%左旋腎上腺素，0.1%Propineα2－腎上腺素能受體激動(dòng)劑(0.2%Alphagan阿法根,Allergan)局部碳酸酐酶抑制劑∶

2%Trusopt,1%Azopt派立明抗青光眼藥物分類第2頁,共41頁，星期六，2024年，5月?前列腺素衍生物∶0.004%Travatan蘇為坦(Alcon)，0.005%Xalatan適利達(dá)(Pfizer)，0.03%Lumigan盧美根(Allergan)，0.0015%Rescular(MSD)固定配方復(fù)合制劑：DuoTrav(Alcon)，Xalacom(Pfizer)全身碳酸酐酶抑制劑：

醋氮酰胺，醋甲唑胺高滲劑：50％甘油鹽水、甘露醇，異山梨醇抗青光眼藥物分類第3頁,共41頁，星期六，2024年，5月適合閉角型青光眼的藥物膽堿能藥物（縮瞳劑）腎上腺素β受體阻斷藥物α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑前列腺素衍生物局部碳酸酐酶抑制劑第4頁,共41頁，星期六，2024年，5月適合開角型青光眼的藥物膽堿能藥物（縮瞳劑）腎上腺素β受體阻斷藥物α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑阿法根（比閉角型青光眼多）前列腺素衍生物局部碳酸酐酶抑制劑擬腎上腺素藥物：第5頁,共41頁，星期六，2024年，5月新型抗青光眼藥物進(jìn)展前列腺素衍生物：拉坦、貝美、曲伏α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑：阿法根局部碳酸酐酶抑制劑：派立明第6頁,共41頁，星期六，2024年，5月前列腺素衍生物的種類0.005%Latanoprost(拉坦前列素；商品名：Xalatan，適利達(dá);Pfizer）0.004%Travaoprost（曲伏前列素；商品名：Travatan,蘇為坦;Alcon）0.03%Bimatoprost

(貝美前列素;商品名:Lumigan，盧美根;Allergan）0.15%Unoprostone（烏諾前列素；商品名：Rescula;Novartis）Talfprost-

第7頁,共41頁，星期六，2024年，5月前列腺素衍生物的作用機(jī)制通過角膜酶將前體藥物水解成為具有活性的“游離酸”游離酸與睫狀體的FP受體結(jié)合以產(chǎn)生作用激活FP受體上調(diào)MMPs以降解葡萄膜鞏膜旁路的細(xì)胞外蛋白（如膠原）結(jié)果：葡萄膜鞏膜通路濾過增加，眼壓降低前列腺素衍生物可能同時(shí)增加小梁網(wǎng)濾過第8頁,共41頁，星期六，2024年，5月前列腺素衍生物作用特點(diǎn)降低眼壓大約25-35%24小時(shí)眼壓曲線相對平穩(wěn)(晝夜)白天和夜晚都能降低眼壓全身耐受性好局部和全身不良反應(yīng)少依從性好第9頁,共41頁，星期六，2024年，5月前列腺素衍生物的適應(yīng)癥開角型青光眼高眼壓癥慢性閉角型青光眼第10頁,共41頁，星期六，2024年，5月前列腺素衍生物的不良反應(yīng)眼部不良反應(yīng)眼部充血,無痛性的睫毛增粗變長虹膜顏色的改變?nèi)聿涣挤磻?yīng)未報(bào)告黃斑囊樣水腫的病例未報(bào)告視野惡化的病例未觀察到角膜厚度及角膜內(nèi)皮發(fā)生變化未發(fā)現(xiàn)患者血液生化學(xué)指標(biāo)的改變第11頁,共41頁，星期六，2024年，5月PG類降低眼壓的幅度均優(yōu)于β受體阻滯劑,尤其在大幅度降低眼壓方面更明顯

15

25

30

35

40

20

拉坦前列素(n=737)噻嗎洛爾(n=652)

眼壓下降患者%1002030405060708090100相對基線眼壓下降%HedmanK,LarssonL-I.SurvOphthalmol.2002;47(suppl1):S77-S89.8項(xiàng)多中心研究(5項(xiàng)雙盲，3項(xiàng)開放標(biāo)簽研究)的薈萃分析(N=1389,拉坦前列素737例,噻嗎洛爾652例)，結(jié)果顯示：采用拉坦前列素治療后，93%的患者眼壓下降在15%以上,拉坦前列素降低眼壓的幅度優(yōu)于噻嗎洛爾第12頁,共41頁，星期六，2024年，5月13PG類24小時(shí)眼壓控制更佳一項(xiàng)為期3個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、交叉性臨床研究，20名開角型青光眼(n=10)和高眼壓癥(n=10)患者隨機(jī)接受拉坦前列素一天一次、0.5%噻嗎洛爾一天兩次和2%杜塞酰胺一天三次治療。

OrzalesiNetal.InvestOphthalmolVisSci.2000;41:2566–7315:0018:0021:0024:0003:0006:0009:0012:0025232119171513眼壓(mmHg)拉坦前列素

噻嗎洛爾

杜塞酰胺

基線#P<0.05拉坦前列素vs噻嗎洛爾?P<0.05拉坦前列素vs杜塞酰胺*P<0.05噻嗎洛爾vs杜塞酰胺####????*第13頁,共41頁，星期六，2024年，5月PG類藥物具有很好的全身安全性各類抗青光眼藥物的作用、不良反應(yīng)及禁忌癥類別降眼壓強(qiáng)度不良反應(yīng)(局部/全身)禁忌癥β-腎上腺素能受體阻滯劑++++/+~+++哮喘、心率緩慢前列腺素類衍生物+++++~++/0眼部炎癥、黃斑水腫α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑++~+++++/+~++<2歲兒童擬膽堿能藥物+++++++/0~++虹膜炎、繼發(fā)性青光眼局部碳酸酐酶抑制劑++++/0~++磺胺過敏、腎結(jié)石、腎衰竭青光眼防治指南概要草案2006第14頁,共41頁，星期六，2024年，5月α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑

阿法根(0.2%Alphagan)成份:0.2%酒石酸溴莫尼定作用部位:興奮眼部

2受體降眼壓機(jī)理：

減少房水產(chǎn)生

增加房水經(jīng)葡萄膜鞏膜外流第15頁,共41頁，星期六，2024年，5月0.2%Alphagan安全性評價(jià)1.全身---對血壓、心率無影響2.局部---對瞳孔無影響3.部分病人出現(xiàn)嗜睡,口干4.無明顯局部不良反應(yīng)第16頁,共41頁，星期六，2024年，5月局部碳酸酐酶抑制劑1996-Trusopt:2%Dorzolamide(多佐胺)1998-Azopt(派立明?):1%Brinzolamide(布林佐胺)降眼壓機(jī)理：碳酸酐酶（CA）的主要功能是催化CO2+H2O=H2CO2=H+HCO3化學(xué)反應(yīng)的酶。布林佐胺是選擇性和親和力更高的碳酸酐酶酮功酶||（CA-||），可以減少房水的分泌，通過減少碳酸氫鹽離子的生成從而減少了鈉和水轉(zhuǎn)運(yùn)，房水內(nèi)滲透壓下降，房水生成減少，最終降低了眼壓。布林佐胺還可以引起視網(wǎng)膜內(nèi)CO2增高，CO2作用于血管，產(chǎn)生擴(kuò)血管作用，增加眼灌注壓。第17頁,共41頁，星期六，2024年，5月派立明?

適應(yīng)癥開角型青光眼和高眼壓癥可作為對?受體阻滯劑無效或有使用禁忌的患者的單獨(dú)治療用藥或者作為?受體阻滯劑的協(xié)同治療藥物第18頁,共41頁，星期六，2024年，5月派立明?單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的降眼壓效果三個(gè)月后的結(jié)果

每天給藥兩次和每天給藥三次,臨床療效相當(dāng),統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果無顯著性差異第19頁,共41頁，星期六，2024年，5月青光眼藥物治療新的趨勢一線抗青光眼藥物的選擇固定配方復(fù)合制劑的應(yīng)用重視防腐劑對眼表的損害第20頁,共41頁，星期六，2024年，5月常見抗青光眼藥物降眼壓療效比較一項(xiàng)對28項(xiàng)隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)的繪萃分析，研究者評價(jià)了常見的8種抗青光眼藥物與安慰機(jī)對比的降眼壓效果，患者85%以上為原發(fā)性開角型青光眼或高眼壓癥，這些臨床實(shí)驗(yàn)共報(bào)告了6953例降眼壓谷值及6841例降眼壓峰值患者。ValkR,etal.Ophthalmology2005;112:1177-1185Meta-Analysis比較各類藥物的降壓療效第21頁,共41頁，星期六，2024年，5月各國指南均推薦PG類藥物為

開角型青光眼治療的一線藥物前列腺素(PG)類藥物是眾多指南推薦的治療開角型青光眼的一線藥物越來越多的成為治療開角型青光眼的首選藥物歐洲青光眼指南美國青光眼指南日本青光眼指南馬來西亞青光眼指南一線藥物的定義：經(jīng)官方驗(yàn)證，可作為初始治療的藥物首選藥物的定義：臨床醫(yī)生優(yōu)先選擇作為初始治療的藥物EGSTerminologyandguidelinesforglaucoma3rdedition2008第22頁,共41頁，星期六，2024年，5月中國一線抗青光眼藥物的選擇閉角型青光眼：縮瞳劑和局部?－腎上腺素能受體阻滯劑開角型青光眼：首選局部?－腎上腺能受體阻滯劑前列腺素衍生物已逐步成為中國青光眼降眼壓治療的重要選擇第23頁,共41頁，星期六，2024年，5月聯(lián)合用藥的新趨勢非固定配方(UnfixedCombinationformulation)2種或2種以上的藥放在不同的滴眼瓶里固定配方(FixedCombinationformulation)把2種或2種以上的藥物放在一個(gè)滴眼瓶里,即復(fù)合制劑第24頁,共41頁，星期六，2024年，5月青光眼的聯(lián)合藥物治療

前列腺素相關(guān)藥物（適利達(dá)，蘇為坦，盧美根）碳酸酐酶抑制劑（添素得，派立明）擬膽堿能作用（毛果蕓香堿）α腎上腺素受體激動(dòng)劑（阿法根）

β腎上腺素受體阻滯劑（美開朗，噻嗎心安，貝他根，貝特舒）第25頁,共41頁，星期六，2024年，5月非固定配方聯(lián)合用藥存在問題患者需頻繁點(diǎn)眼洗出效應(yīng)（washouteffect）防腐劑對眼表產(chǎn)生不可逆性損害影響正常工作生活患者依從性差易出現(xiàn)眼壓失控導(dǎo)致視功能損害第26頁,共41頁，星期六，2024年，5月固定配方復(fù)合制劑的發(fā)展

——青光眼藥物治療新趨勢傳統(tǒng)的固定配方復(fù)合制劑：毛果蕓香堿+腎上腺素類E-Pilo最早的復(fù)合制劑(1970s)β受體阻滯劑+擬膽堿藥物復(fù)方噻嗎洛爾（國產(chǎn)）：噻嗎洛爾+硝酸毛果蕓香堿Fotil（弗迪）：噻嗎洛爾+鹽酸毛果蕓香堿Normoglaucon（喏高康）：

美替洛爾+毛果蕓香堿第27頁,共41頁，星期六，2024年，5月新型的固定配方復(fù)合制劑β受體阻滯劑+前列腺素衍生物Xalacom（適利加）：拉坦前列素+噻嗎洛爾Ganfort：比馬前列素+噻嗎洛爾Duotrav：曲伏前列素+噻嗎洛爾第28頁,共41頁，星期六，2024年，5月β受體阻滯劑+CAICosopt（康舒目）：杜噻酰胺+噻嗎洛爾Azarga：布林佐胺+噻嗎洛爾β受體阻滯劑+α腎上腺素受體激動(dòng)劑Combigan：噻嗎洛爾+溴莫尼定新型的固定配方復(fù)合制劑第29頁,共41頁，星期六，2024年，5月新型固定配方復(fù)合制劑臨床降低眼壓療效評價(jià)？藥物不良反應(yīng)？藥物依從性？與相同單藥聯(lián)合治療比較：第30頁,共41頁，星期六，2024年，5月適利加（Xalacom，0.5%噻嗎洛爾

+0.005%拉坦前列腺素）降眼壓作用與兩種單藥對比第31頁,共41頁，星期六，2024年，5月適利加(拉坦噻嗎滴眼液）

顯示更好的降眼壓效果適利加與拉坦前列素24小時(shí)IOP比較1

第32頁,共41頁，星期六，2024年，5月適利加——中國III期臨床試驗(yàn)結(jié)果EVALFC(n=116)uFC(n=114)ITTFC(n=125)uFC(n=123)基線眼壓

25.9±3.225.9±3.4

25.8±3.226.0±3.5用藥后8周

17.3±2.517.1±2.9

17.5±2.917.2±3.0眼壓變化量(8周)

-8.5±3.1-8.8±3.6

-8.3±3.3-8.8±3.8

基線眼壓和用藥后8周相比

P<0.001P<0.001

P<0.001P<0.001FC和uFC

P=0.527P=0.313第33頁,共41頁，星期六，2024年，5月適利加TM：5年長期安全性臨床研究

隨訪期間患者平均眼壓改變基線*6121824303642485460（月）平均眼內(nèi)壓(mmHg)隨訪期內(nèi)降眼壓效果顯著，p<0.0001隨訪時(shí)間研究對象經(jīng)β受體阻滯劑治療療效不滿意且未經(jīng)PG類藥物治療

53.9%(525/974)的患者堅(jiān)持治療長達(dá)5年AlbertAetal.JournalofGlaucoma.2010;epub第34頁,共41頁，星期六，2024年，5月35DuoTrav

(travoprost0.004%+timolol0.5%)403例POAG和高眼壓患者DuoTrav（TT）和Timolol＋Travoprost（T&T）的比較降眼壓作用（均能顯著降低眼壓）

TT16.2~17.4mmHg,T&T15.4~16.8mmHgp>0.05SchumanJS,etal.EfficacyandSafetyofaFixedCombinationofTravoprost0.004%/Timolol0.5%OphthalmicSolutionOnceDailyforOpen-AngleGlaucomaorOcularHypertension.AmJOphthal.2005,140(2):242.e1-242.e11

第35頁,共41頁，星期六，2024年，5月DuoTrav與兩種單藥比較DuoTrav(85例),Travatan(86例),timolol(92例)眼壓下降幅度

DuoTrav>timolol幅度差1.9to3.3mmHgDuoTrav>Travatan幅度差1.0to2