重點-臨床藥理學

PAGEPAGE5臨床藥理學一、口服降血糖藥有磺酰脲類、胰島素增敏藥、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、餐時血糖調(diào)節(jié)藥1.磺酰脲類：第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第二代：格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮第三代：格列齊特=1\*GB2⑴藥理作用：降血糖作用是通過：①與胰島β細胞表面磺酰脲受體結合，阻滯ATP敏感的K+外流→細胞膜去極化增強電壓依賴性Ca2+通道胞外Ca2+內(nèi)流→胰島β細胞分泌和釋放胰島素；②抑制胰高血糖素的分泌；③增加組織對胰島素的敏感性。對正常人和糖尿病患者均有降血糖作用，對胰島功能完全喪失或胰腺切除者無效。=2\*GB2⑵用途：=1\*GB3①大部份Ⅱ型糖尿?。惑w重正?；蚱驼?；尚保持一定的胰島β細胞功能。=2\*GB3②I型糖尿病配合胰島素用于對胰島素耐受的病例。=3\*GB3③氯磺丙脲與格列本脲能促進抗利尿激素的分泌，治療尿崩癥。=3\*GB2⑶不良反應：①低血糖反應，發(fā)作較胰島素緩慢，但持續(xù)時間可長達1-5天，可致死亡。②常見有皮膚過敏，胃腸不適，神經(jīng)痛，也可致肝損害，尤以氯磺丙脲多見。③繼發(fā)性失效，多在用藥1月至數(shù)年后出現(xiàn)。換用其它磺脲類藥物仍可能有效。=4\*GB2⑷部分藥物的特點：氯磺丙脲：作用強，維持時間長，低血糖反應較多見。血中半衰期為30-36h，作用持續(xù)時間為22-65h。肝損害多見。格列吡嗪：抑制血小板凝集，低血糖反應較短暫。格列喹酮(糖適平)：由肝、膽清除適用于合并腎臟功能障礙的患者。致畸，影響注意力集中。格列齊特：抗凝強，低血糖反應罕見且較輕。2.胰島素增敏藥：羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮等，能改善胰島?細胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。作用機制：激活過氧化物酶增殖體受體γ，調(diào)節(jié)基因轉錄，=1\*GB3①阻止或逆轉高血糖對酪氨酸蛋白激酶的毒性；=2\*GB3②改善胰島Ｂ細胞；=3\*GB3③增加外周組織葡萄糖轉運體的轉錄和合成；=4\*GB3④減低脂肪細胞瘦素和腫瘤壞死因子的表達；=5\*GB3⑤脂肪細胞分化，總數(shù)增加。主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病。該類藥物低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。3.雙胍類：甲福明(二甲雙胍)、苯乙福明(苯乙雙胍)降糖作用不依賴于胰島功能的完整性，胰島功能完全喪失的糖尿病人，仍有降血糖作用。雙胍類對糖尿病病人有降血糖作用，對正常人去無作用。作用機制：減少食物吸收(輕瀉)，促糖酵解抑糖異生，促進組織攝取與利用、消耗葡萄糖。適用于輕癥糖尿病，尤其是肥胖病人、單用飲食控制無效者，常與磺酰脲類或胰島素合用。不良反應：大劑量可引起吸收不良，易導致維生素B6及葉酸缺乏；嚴重時可發(fā)生乳酸血癥、酮血癥(促進糖的無氧酵解)，肝、腎功能不良者更易發(fā)生。4.α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖降血糖機制：抑制α-糖苷酶后，能減少碳水化合物水解變成糖的過程，降糖作用緩和。治療Ⅱ型糖尿病。不良反應：胃腸道反應。服藥期間應增加飲食中碳水化合物的比例，并限制單糖的攝入量，以提高藥物療效。5.餐時血糖調(diào)節(jié)藥：瑞格列奈瑞格列奈為一種新的非磺酰脲類口服降血糖藥。其作用機制與磺酰脲類相似，促進儲存的胰島素分泌?？诜鹦а杆?15min)，半衰期約lh，作用短暫，餐前給藥可較好地控制餐后高血糖的出現(xiàn)。主要適用于2型糖尿病患者，老年糖尿病患者，糖尿病腎病者。二、抗菌藥物(選擇題)選藥耐藥金葡菌：苯唑西林；三四代頭孢；沙星；萬古霉素；新大環(huán)內(nèi)酯；氨基苷；復方制劑綠膿桿菌：羧芐，哌拉；第三代頭孢(頭孢他定)；氨基苷(妥布，慶大，阿卡)；沙星；多粘；碳青霉稀類支原體，衣原體，軍團菌，彎曲菌：大環(huán)內(nèi)酯；沙星G+菌：青G；第一代頭孢；大環(huán)內(nèi)酯G-菌：廣譜青；第三代頭孢；氨基苷；沙星立克次體：四環(huán)素厭氧菌：甲硝唑；替硝唑；阿莫西林；甲硝唑；大環(huán)內(nèi)酯；沙星；氨基苷無效彎曲菌：阿莫西林；甲硝唑；大環(huán)內(nèi)酯；沙星；-拉唑；鉍；硫糖鋁一般菌輕度感染可用：四環(huán)素；SMZ+TMP流腦：青G；三代頭孢；氯霉素；SD+TMP；沙星；哌拉傷，副傷寒：三代頭孢；氯霉素；沙星骨：克林；林可；磷霉素；沙星膽道：頭孢哌酮、頭孢曲松；四環(huán)素類；大環(huán)內(nèi)酯類；克林；林可；沙星前列腺：大環(huán)內(nèi)酯；沙星；磺胺類；TMP；四環(huán)素。三、抗心律失常藥(選擇題2-3分)奎尼丁(Quinidine)適度阻滯心肌細胞膜鈉通道直接作用：抑鈉，鈣，鉀通道間接作用：=1\*GB3①抗M膽堿作用；=2\*GB3②抗α受體的作用。四、合理應用抗高血壓藥：1.有效治療與終身治療有效治療：將血壓控制在140/90mmHg以下；糾正盡量不用藥的錯誤。目標血壓：138/83mmHg。終身治療：病因不明無法根治需終身治療。2.保護靶器官：ACEI長效鈣拮抗藥、AT1受體阻斷藥有保護靶器官的作用。3.平穩(wěn)降壓：要求谷/峰比在50%以上。4.聯(lián)合用藥：①通過不同機制降壓，可增加降壓療效；②不同類降壓藥物的副作用可能相互抵消；③不同峰效應時間的藥物聯(lián)合應用有可能延長降壓作用時間；④聯(lián)合用藥一般只需小劑量，不良反應發(fā)生率。5.個體化治療：1978年WHO專家組提出抗高血壓藥物的階梯治療方案。20世紀90年代抗高血壓藥物治療方針從階梯治療方案轉為個體化治療方案，即根據(jù)病人的具體情況，如年齡、性別、種族、血壓升高和重要器官損傷的程度及有無其它合并癥等，選用藥物。對病人進行抗高血壓反應的敏感性試驗。個體化治療：=1\*GB2⑴伴糖尿病的降壓藥選擇ACEI或ARB、鈣拮抗劑。=2\*GB2⑵有左室肥厚的高血壓應選擇ACEI或ARB。=3\*GB2⑶有心衰的高血壓首選利尿劑。在病情穩(wěn)定后，加用ACEI或β-受體阻滯劑(卡維地洛)。=4\*GB2⑷高血壓，又有腎?。耗I功正?？蛇xACEI或ARB，如已有腎功不全應選中樞性α2受體激動藥中的甲基多巴和利尿劑。=5\*GB2⑸有心絞痛的高血壓患者應首選鈣拮抗劑和β-受體阻滯劑。=6\*GB2⑹有血脂異常的高血壓患者：首選鈣拮抗劑、ACEI、α-受體阻滯劑。盡量避免使用β-受體阻滯劑及利尿劑。=7\*GB2⑺高血壓伴痛風：免用利尿劑，選用ARB-氯沙坦(科素亞。=8\*GB2⑻有喘息性支氣管炎的高血壓：可選用利尿劑或鈣拮抗劑但應注意低氯血癥。如在用ACEI時引起咳嗽，可以改選ARB。而非選擇性β-受體阻滯劑應該禁用。=9\*GB2⑼合并外周血管病的高血壓：可用鈣拮抗劑、ACEI、α1受體阻滯劑或血管擴張劑。不能用非選擇性β-受體阻滯劑。=10\*GB2⑽陽痿的高血壓：首選α-受體阻滯劑特拉唑嗪或纈沙坦，盡量不用利尿劑、β-受體阻滯劑。=11\*GB2⑾妊娠高血壓：最好選用中樞性α2受體激動藥甲基多巴、鈣拮抗劑尼卡地平(佩爾地平)、尼群地平，而ACEI、ARB可致胎兒畸形，必須禁用。=12\*GB2⑿需要預防腦卒中的高血壓：首選鈣拮抗劑和ARB或ACEI。五、新藥臨床試驗與藥物臨床試驗管理規(guī)范(至少20分)新藥：指我國未生產(chǎn)過的藥品。增加新的適應癥，改變給藥途徑制成新復方制劑和改變劑型的亦屬新藥范圍。我國將新藥分為中藥、化學藥品和生物制品三大類。GCP：是有關臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織、實施、監(jiān)查、稽查、記錄分析、總結和報告。凡藥品進行各期臨床試驗，包括人體生物利用度或生物等效性試驗，均須按GCP進行。臨床試驗方案必須由參加試驗的研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。如何保護受試者權利：=1\*GB3①經(jīng)過倫理委員會批準；=2\*GB3②受試者簽署知情同意書。新藥的臨床試驗：=1\*ROMANI、=2\*ROMANII、=3\*ROMANIII、=4\*ROMANIV期臨床試驗=1\*ROMANI期臨床試驗：是新藥人體試驗的起始期，受試對象主要是健康志愿者和輕癥病人。研究人體對受試藥的耐受程度及藥代動力學，為=2\*ROMANII期臨床試驗用藥方案提供科學依據(jù)。=1\*GB2⑴試驗前準備=1\*GB3①獲得SFDA的批文，及藥檢部門對該批新藥的質(zhì)量檢驗合格證明。=2\*GB3②研究者審查全部臨床前研究資料，并制定試驗方案。并報倫理委員會通過。研究者應復習臨床前藥理與毒理研究資料，并掌握研究計劃內(nèi)容與要求。=3\*GB3③簽署知情同意書。=2\*GB2⑵耐受性試驗=1\*GB3①分組：毒性小的藥物組間距可大些(分組少一些)；毒性大的藥物組間距可小些(分組多一些)。各個試驗組劑量由小到大逐組進行，每組6-8人，不得對同一受試者進行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗。=2\*GB3②確定最小初試劑量：有同樣藥臨床耐受性試驗參考(國外文獻)，取其起始量1/2作為起始劑量；有同類藥臨床耐受性試驗參考，取其起始量1/4作為起始劑量；同類藥臨床有效量的1/10；無參考時，根據(jù)臨床前動物試驗結果，推算起始量。=3\*GB3③確定最大試驗劑量：同一藥、同類藥或結構相近的藥物的單次最大劑量；大動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10；大動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5-1/2；最大劑量范圍內(nèi)應包括預期的有效劑量；注意可操作性。當劑量遞增到出現(xiàn)第一個輕微不良反應時，雖未達到最大劑量，試驗亦應結束。=3\*GB2⑶藥動學試驗：=1\*GB3①受試人數(shù)：20-30人=2\*GB3②分組：對照=3\*GB3③測定人體藥物代謝動力學參數(shù)：血藥濃度達峰時間(Tmax)，峰濃度(Cmax)，清除半衰期(t1/2b)，分布容積(Vd)，清除速率常數(shù)(Ke)，清除率(Cl)，血藥濃度時間曲線下面積(AUC)等。判斷受試藥與參比制劑的生物等效性，這是考核仿制新藥制劑內(nèi)在質(zhì)量的重要指標之一。生物等效性試驗包括：①生物利用度比較試驗；②隨機對照試驗。Ⅱ期臨床試驗：在隨機對照條件下詳細考察藥物的療效、適應證和不良反應，對新藥的安全有效性作出確切評價，據(jù)此推薦臨床給藥劑量。對照性臨床試驗的設計原則(4性)：=1\*GB3①受試對象的選擇應具有代表性：入選標準、排除標準及淘汰標準=2\*GB3②試驗分組的隨機性：具相等機會，不受試驗者或受試者的主觀意愿或客觀因素的影響。=3\*GB3③試驗結果應具有重復性。=4\*GB3④臨床試驗設計應具備合理性：專業(yè)技術的要求和臨床統(tǒng)計學要求。且要方便易行。對照試驗一般原則：=1\*GB3①應符合“齊同可比”的原則(均衡原則)。=2\*GB3②對照組應能具備監(jiān)控條件變化的作用。=3\*GB3③應考慮精神因素的影響(安慰劑，雙盲法)。=4\*GB3④陽性對照選公認有效的藥物；陰性對照用安慰劑(僅用于慢性病人)。1.隨機化：臨床對照試驗中各組病例的分配必須實行隨機化(Randomization)。(1)擲幣法與隨機數(shù)字表法：常用于大樣本臨床試驗流行病學調(diào)查研究，或臨床單項指標大樣本觀察比較，不太適用于小樣本臨床對照試驗。(2)隨機化區(qū)組方法的應用：=1\*alphabetica.二組例數(shù)相等的隨機區(qū)組設計：適用于病人條件相似，要求二組病例數(shù)相等時。①利用隨機數(shù)字表中的數(shù)字；②利用區(qū)組隨機表隨機分配。=2\*alphabeticb.配對隨機區(qū)組設計：使一項總的隨機對照試驗由若干個隨機區(qū)組組成。使試驗設計既符合隨機化要求，又在一些主要特點上做到均勻分配。(3)多中心隨機化2.合理設置對照：(安慰劑或有效藥)=1\*alphabetica.安慰劑對照(陰性對照)：不含任何藥理活性成分(如淀粉或乳糖)，且色澤、形狀、大小，甚至味道均與受試藥相同的制劑。適用于慢性或功能性疾病藥物的臨床試驗，安慰劑效應(精神甚至軀體反應)，目的是避免假陽性結果。=2\*alphabeticb.有效藥對照(陽性對照)用于急重疾病。選擇原則：=1\*GB3①國家衛(wèi)生行政部門正式批準上市的有效藥品或藥典收載的藥品。=2\*GB3②應是本項臨床試驗適應癥常規(guī)治療藥物，作用機制用藥方式方面與受試藥有一定可比性。3.盲法設計：消除試驗者和受試者主觀愿望和判斷對試驗結果的影響。單盲法：只對受試者實行盲法。消除來自受試者主觀偏因的影響。僅適用于有明確客觀療效指標的適應癥。雙盲法：試驗者和受試者雙方均不知所用的藥物是受試藥還是對照藥。避免試驗者與受試者主觀偏因的影響。雙盲雙模擬法：A藥組加B藥安慰劑，B藥組加A藥安慰劑，則兩組均分別用一真一假兩種藥，外觀與氣味均無不同。三盲法：是研究對象、觀察者和資料整理分析者均不知道研究對象分組和處理情況，只有研究者委托的人員或藥物的制造者知道，直到試驗結束時才公布分組和處理情況。4.合理樣本大?。褐貜托允窍囼炚`差的重要手段。Ⅱ期臨床試驗觀察的病例數(shù)不少于100例；對于惡性腫瘤、危重病例及特殊病種所需例數(shù)，可根據(jù)具體情況而定。避孕藥要求不少于1000例。保胎藥與影響胎兒及子代發(fā)育的藥應對嬰兒進行全面觀察，包括發(fā)育、智力等。常用對照性臨床試驗設計方法：=1\*GB3①平行對照設計：同期進行試驗觀察，有利于消除時間和條件等因素造成的誤差。=2\*GB3②交叉對照設計：減少抽樣誤差以及順序誤差A組(受試藥洗脫期對照藥)TOR；B組(對照藥洗脫期受試藥)ROT=3\*GB3③序貫對照試驗Ⅲ期臨床試驗：在Ⅱ期臨床試驗基礎上，通過擴大臨床試驗在多中心較大范圍內(nèi)進行藥物評價，試驗單位不少于3個，試驗組人數(shù)要求不少于300例，其他要求與Ⅱ期試驗相同。對某些比較復雜的技術標準或測試方法事先進行討論或培訓，統(tǒng)一方法和標準，對臨床試驗進行質(zhì)量控制。Ⅳ期臨床試驗：又稱上市后監(jiān)察，主要是進一步考察新藥的安全性和有效性。應進行多中心臨床試驗(30個單位以上)。安排在地理環(huán)境及民族分布不同的地區(qū)，以擴展受試對象的代表性。(一般2000例以上，特殊疑難病例可僅需500例以上)。Ⅳ期臨床試驗內(nèi)容包括：①擴大臨床試驗對藥物提供更可靠的評價依據(jù)。②以特殊病人為對象的臨床試驗;對特殊對象進行臨床用藥評價。③補充臨床試驗，在試生產(chǎn)期按新藥審批時提出的要求補充某些方面的臨床試驗。④不良反應監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)一些發(fā)生率低的不良反應。六、藥物不良反應的分類：=1\*GB2⑴Davis分類法A型：是原有藥理作用，副作用和不良反應的進一步增強和發(fā)展，如胰島素所致低血糖，苯妥英鈉引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性等。特點：嚴重程度與用藥劑量有關。一般能預測。發(fā)生率高，死亡率較低。B型：是與固有藥理作用無關的異常反應。特點是與劑量無關。主要與機體的特異體質(zhì)有關，如變態(tài)反應。難以預測，發(fā)生率較低，但其死亡率較高。=2\*GB2⑵Inman分類法：A型；B型；C型。C型：以疾病形式出現(xiàn)，如糖尿病，癌癥。國家衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心制定的原則：①疾病發(fā)生的時間性：開始用藥時間與可疑ADR出現(xiàn)時間有無合理的先后關系。②對其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解釋。③其他有關文獻的支持：可疑ADR是否符合該藥已知的ADR類型。④撤藥反應：停藥或減量后可疑ADR能否消失或減輕。⑤激發(fā)試驗：再次接觸是否出現(xiàn)同樣反應。七、藥物相互作用引起的嚴重不良反應：高血壓危象；嚴重的低血壓反應；心律失常；出血；呼吸肌麻痹；低血糖反應；嚴重的骨髓抑制；聽力損害；腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。=1\*GB3①高血壓危象：單胺氧化酶抑制劑(格列本脲;呋喃唑酮)與促進去甲腎上腺素自貯存部位釋放藥(麻黃堿;間羥胺)、三環(huán)類抗抑郁藥、胍乙啶及左旋多巴合用，會引起去甲腎上腺素的大量積累，出現(xiàn)高血壓危象。=2\*GB3②嚴重的低血壓反應：氯丙嗪不宜與氫氯噻嗪、呋噻米等合用(這些利尿藥有降壓作用)；普萘洛爾不宜與氯丙嗪、哌唑嗪合用。=3\*GB3③心律失常：奎尼丁與氯丙嗪、氫氯噻嗪合用=4\*GB3④出血：香豆素類口服抗凝藥(華法林)與保泰松、甲氰咪胍；雙香豆素+氯霉素。=5\*GB3⑤呼吸肌麻痹：氨基苷類＋全麻藥、琥珀膽堿、硫酸鎂、普魯卡因胺、氯霉素=6\*GB3⑥低血糖反應：口服降糖藥＋長效磺胺、保泰松、呋噻米；氯霉素、保泰松；β受體阻斷藥。=7\*GB3⑦嚴重的骨髓抑制：甲氨蝶呤＋水楊酸類、磺胺類、呋塞米；別嘌醇＋硫唑嘌呤、巰嘌呤。=8\*GB3⑧聽力損害：氨基苷類＋利尿藥、抗組胺藥八、藥動學非線性動力學過程：某些藥物在體內(nèi)的降解速率受酶活力的限制，通常在高濃度時是零級動力學過程，而在低濃度時是一級動力學過程，稱Michaelis-Menten動力學過程。因為動力學過程在數(shù)學上呈非線性關系，故又稱為非線性動力學過程。累積系數(shù)Rc：給藥多次后，藥物將在體內(nèi)積累，藥物達穩(wěn)態(tài)的平均血藥濃度(`C)與一次給藥后的平均血藥濃度(C1)之比值稱為積累系數(shù)。Rc=`C/C1=1/(1-e-kτ)負荷劑量(loadingdose)：凡使首次給藥達到穩(wěn)態(tài)水平的劑量稱為負荷劑量。負荷量X*=X0（1/1-e-Kτ)=維持量×