生物醫(yī)用材料導(dǎo)論教案

第1章緒論

1.1概述

生物醫(yī)用材料是與生物系統(tǒng)相互作用且在醫(yī)學領(lǐng)域得以應(yīng)用的材料，其中生物系統(tǒng)包括細

胞、組織、器官等，醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用則包括對疾病的診斷、治療、修復(fù)或替換生物體組織

或器官，增進或恢復(fù)其功能等。生物醫(yī)用材料本身不是藥物，其作用不必通過藥理學、免

疫學或代謝手段實現(xiàn)，其治療途徑是與生物機體直接結(jié)合并產(chǎn)生相互作用，但有時為了促

進生物醫(yī)用材料更好地發(fā)揮其功能，也會將其與藥物結(jié)合。

人類利用生物醫(yī)用材料的歷史十分悠久。在公元前約3500年，古埃及人就利用棉花纖維、

馬鬃做縫合線縫合傷口，用柳樹枝和象牙來修補受損的牙齒，墨西哥的印第安人則使用木

片修補受傷的顱骨。在中國和埃及的墓葬中就發(fā)現(xiàn)了公元前2500年的假牙、假鼻、假耳。

公元600年，瑪雅人用海貝殼制作具有珠光的牙齒，在外觀上甚至已經(jīng)達到了如今所要求的

骨整合水平。盡管當時人們極度缺乏材料學、生物學、醫(yī)學方面的相關(guān)知識，但這并不妨

礙人們利用身邊的某些天然材料來治愈傷口、解決人體生理或解剖功能喪失的問題。

從16世紀開始，金屬材料開始在骨科領(lǐng)域得到大量應(yīng)用，1588年，人們利用黃金板修復(fù)額

骨。1775年，金屬材料開始被用來固定體內(nèi)骨折。1851年，硫化天然橡膠制成的人工牙托

和顆骨問世。在這一時期，生物醫(yī)用材料的發(fā)展非常緩慢，一方面受到當時自然科學理論

水平和工業(yè)技術(shù)水平的限制，另一方面也與醫(yī)生、科學家、工程師三者之間缺少合作有

關(guān)，當患者的生命受到嚴重危害時，往往依靠醫(yī)生單打獨斗，憑借自己的小發(fā)明來解決問

題。

進入20世紀中期以后，隨著醫(yī)學、材料學（尤其是高分子材料學）、生物化學、物理學的迅

速發(fā)展，高分子材料、陶瓷材料和新型金屬材料不斷涌現(xiàn)，如：聚羥基乙酸、聚甲基丙烯

酸羥乙酯、膠原、多肽、纖維蛋白、羥基磷灰石、磷酸三鈣、形狀記憶合金等，這些材料

主要由材料學家研究設(shè)計，因此許多材料并不是專門針對醫(yī)用而設(shè)計的，在臨床應(yīng)用過程

中可能存在生物相容性問題，例如最初的血管植入物材料聚酯纖維（俗稱滌綸）就來源于紡

織工業(yè)，會與血液發(fā)生生物反應(yīng)而導(dǎo)致血管阻塞。但不可否認的是，這些新材料的出現(xiàn)推

動了生物醫(yī)用材料的發(fā)展，各種不同性能的材料可以滿足不同的臨床需求，也為各種人工

器官的研制奠定了基礎(chǔ)。

20世紀80年代后，人類開始將生物技術(shù)應(yīng)用于生物醫(yī)用材料的研制，將特定組織細胞“種

植”于一種生物相容性良好的、可被人體逐步降解吸收的生物醫(yī)用材料上，形成細胞一生

物醫(yī)用材料復(fù)合物，其中生物醫(yī)用材料不斷降解并為細胞的增長繁殖提供三維空間和營養(yǎng)

代謝環(huán)境，而細胞經(jīng)過繁殖逐漸形成新的具有與自身功能和形態(tài)相應(yīng)的組織或器官，最終

實現(xiàn)對病損組織或器官在結(jié)構(gòu)、形態(tài)和功能等方面的重建，達到永久替代。這種將細胞生

物學和材料科學相結(jié)合，在體外或體內(nèi)構(gòu)建組織或器官的技術(shù)，被稱為組織工程，它打破

了人們自古以來形成的“生物醫(yī)用材料是一類無生命的材料”的觀點，賦予了材料生命。

表1-1部分生物醫(yī)用材料的臨床應(yīng)用

臨床應(yīng)用材料

關(guān)節(jié)置換（髏、膝）鈦合金、不銹鋼、聚乙烯

斷裂固定骨板不銹鋼、鉆銘介金

骨水泥聚甲基丙烯酸中酯

竹骼系統(tǒng)

骨缺損修復(fù)羥基磷灰石

人工肌腱和韌帶聚四氟乙烯、滌綸

牙齒固定的齒科植入物鈦、Ti-Al-V合金、不銹鋼、聚乙烯、氧化鋁、磷酸鈣

人工血管滌綸、聚四班乙烯、聚氨酯

心血管系統(tǒng)心臟瓣膜不銹鋼、碳質(zhì)材料

導(dǎo)管硅橡膠、聚四氟乙烯、聚氨酶

人工心臟聚氨酯

皮膚修復(fù)硅橡膠-膠原復(fù)合材料

器官

人工腎（血液透析器）纖維索、聚丙烯脯

心肺裝置硅橡膠

人工耳蝸鉗電極

人工晶體聚甲基丙烯酸甲酯、硅橡膠、水凝膠

傳感器

接觸鏡硅橡膠內(nèi)烯酸酯、水凝膠

角膜繃帶膠原、水晶膠

迄今為止，被詳細研究過的生物醫(yī)用材料已有千余種，臨床醫(yī)學上廣泛使用的也有幾十種。

不同的生物醫(yī)用材料具有不同的使用性能。一般而言，臨床醫(yī)學對生物醫(yī)用材料有以下基本

要求：

（1）材料無毒、不致癌、不致畸，不引起人體細胞的突變和不良組織反應(yīng)。

（2）與人體生物相容性好，不引起中毒、溶血、凝血、發(fā)熱和過敏等現(xiàn)象。

（3）具有與天然組織相適應(yīng)的力學性能。

（4）針對不同的使用目的而具有特定的功能。

隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展，當代生物醫(yī)用材料不僅強調(diào)材料自身理化性能和生物安全性、可

靠性，還更強調(diào)賦予材料生物結(jié)構(gòu)和生物功能，以使其在體內(nèi)調(diào)動并發(fā)揮機體自我修復(fù)和完

善的能力，重建或修復(fù)受損的人體組織和器官。然而生命現(xiàn)象是極其復(fù)雜的，是在幾百萬年

的進化過程中適應(yīng)生存所需要的結(jié)果，生命所具有的生長、再生、修復(fù)和精確調(diào)控能力是目

前所有生物醫(yī)用材料均無法比擬的，因此，生物醫(yī)用材料的現(xiàn)狀距離人們的真正期望和要求

還相差很遠。

1.2生物醫(yī)用材料的分類

生物醫(yī)用材料按用途可分為骨、牙、關(guān)節(jié)、肌腱等骨骼一肌肉系統(tǒng)修復(fù)材料，皮膚、乳房、

食道、呼吸道、膀胱等軟組織材料，人工心臟瓣膜、血管、心血管內(nèi)插管等心血管系統(tǒng)材料,

血液凈化膜和分離膜、氣體選擇性透過膜、角膜接觸鏡等醫(yī)用膜材料?，組織粘合劑和縫線材

料，藥物釋放載體材料，臨床診斷及生物傳感器材料，齒科材料等。

生物醫(yī)用材料按材料在生理環(huán)境中的生物化學反應(yīng)水平分為惰性生物醫(yī)用材料、活性生物醫(yī)

用材料、可降解和吸收的生物醫(yī)用材料。

生物醫(yī)用材料按材料的組成和性質(zhì)可以分類如下：

1.生物醫(yī)用金屬材料

生物醫(yī)用金屬材料是用作生物醫(yī)用材料的金屬或合金，又稱外科用金屬材料或醫(yī)用金屬材

料。這類材料具有高的機械強度和抗疲勞性能，是臨床應(yīng)用最廣泛的承力植入材料。該類材

料的應(yīng)用非常廣泛，包括硬組織、軟組織、人工器官和外科輔助器材等各個方面。除了要求

這類材料具有良好的力學性能及相關(guān)的物理性能外，優(yōu)良的抗生理腐蝕性和生物相容性也是

其必須具備的條件。生物醫(yī)用金屬材料應(yīng)用中的主要問題是由于生理環(huán)境的腐蝕而造成的金

屬離子向周圍組織擴散及植入材料自身性質(zhì)的退變，前者可能導(dǎo)致毒副作用，后者常常導(dǎo)致

植入的失敗。目前已經(jīng)用于臨床的生物醫(yī)用金屬材料主要有純金屬（鈦、留、銀、錯等），

以及不銹鋼、鉆基合金和鈦基合金等。

2.生物醫(yī)用無機非金屬材料

生物醫(yī)用無機非金屬材料，也可稱作生物陶瓷材料，以其無毒性（或毒性極小）、與生物體

組織有良好生物相容性、耐腐蝕等優(yōu)點受到人們的重視。無機非金屬材料主要包括陶瓷、玻

璃、玻璃陶瓷、碳素等。根據(jù)無機非金屬生物醫(yī)用材料在生物體內(nèi)的活性，可以將其分為三

類，分別是生物惰性無機非金屬材料、生物活性無機非金屬材料、生物可吸收和可降解無機

非金屬材料。生物醫(yī)用無機非金屬材料在人體硬組織的缺損修復(fù)及重建已喪失的生理功能方

面起著重要的作用。

3.生物醫(yī)用高分子材料

生物醫(yī)用高分子材料是生物醫(yī)用材料中發(fā)展最早、應(yīng)用最廣泛、用量最大的材料，也是一個

正在迅速發(fā)展的領(lǐng)域。它有天然產(chǎn)物和人工合成兩個來源。該類材料除應(yīng)滿足一般的物理、

化學性能要求外，還必須具有足夠好的生物相容性。醫(yī)用高分子材料按性質(zhì)可分為非降解型

和可生物降解型兩類。對于前者，要求其在生物環(huán)境中能長期保持穩(wěn)定，不發(fā)生降解、交聯(lián)

或物理磨損等，并具有良好的物理機械性能；雖不要求它絕對穩(wěn)定，但是要求其本身和少量

的降解產(chǎn)物對機體不產(chǎn)生明顯的毒副作用，同時材料不致發(fā)生災(zāi)難性破壞。該類材料主要用

于人體軟組織修復(fù)體、硬組織修復(fù)體、人工器官、人造血管、接觸鏡、膜材、粘合劑和管腔

制品等方面。這類材料主要包括聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲

醛等?？山到庑透叻肿硬牧现饕z原、線性脂肪族聚酯、甲殼素、纖維素、聚氨基酸、

聚乙烯醇、聚己內(nèi)酯等。它們可在生物環(huán)境作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)破壞和性能蛻變，其降解產(chǎn)物能

通過正常的新陳代謝，或被機體吸收利用，或被排出體外，主要用于藥物釋放和送達載體及

非永久性植入裝置。按使用的目的或用途，醫(yī)用高分子材料還可分為心血管系統(tǒng)、軟組織及

硬組織等修復(fù)材料.用于心血管系統(tǒng)的醫(yī)用高分子材料應(yīng)當著重要求其抗凝血性好，不破壞

紅細胞、血小板，不改變血液中的蛋白，不干擾電解質(zhì)等。

4.生物醫(yī)用復(fù)合材料

生物醫(yī)用復(fù)合材料又稱生物復(fù)合材料，它是由兩種或兩種以上不同材料復(fù)合而成的生物醫(yī)用

材料?，并且與其所有單體的性能相比，復(fù)合材料的性能都有較大程度的提高。制備該類材料

的目的就是進一步提高或改善某一種生物醫(yī)用材料的性能。該類材料主要用于修復(fù)或替換人

體組織、器官或增進其功能以及人工器官的制造。它除應(yīng)具有預(yù)期的物理、化學性能之外，

還必須滿足生物相容性的要求。這里不僅要求組分材料自身必須滿足生物相容性要求，而且

復(fù)合之后不允許出現(xiàn)有損材料生物學性能的性質(zhì)。按基材分，生物醫(yī)用復(fù)合材料可分為高分

子基、金屬基和無機非金屬基三類。它們既可以作為生物復(fù)合材料的基材，又可作為增強體

或填料?，它們之間的相互搭配或組合形成了大量性質(zhì)各異的生物醫(yī)用復(fù)合材料。利用生物技

術(shù)，一些活體組織、細胞和誘導(dǎo)組織再生的生長因子被引入了生物醫(yī)用材料，大大改善了其

生物學性能,并可使其具有藥物治療功能，已成為生物醫(yī)用材料的一個十分重要的發(fā)展方向。

根據(jù)材料植入體內(nèi)后引起的組織反應(yīng)類型和水平，這類材料又可分為生物惰性的、生物活性

的、可生物降解和吸收的等幾種類型。人和動物中絕大多數(shù)組織均可視為復(fù)合材料，生物醫(yī)

用復(fù)合材料的發(fā)展為獲得真正仿生的生物材料開辟了廣闊的途徑。

5.生物衍生材料

生物衍生材料是由經(jīng)過特殊處理的天然生物組織形成的生物醫(yī)用材料，也稱生物再生材料。

生物組織可取自同種或異種動物體的組織。特殊處理包括維持組織原有構(gòu)型而進行的固定、

滅菌和消除抗原性的輕微處理，以及拆散原有構(gòu)型，重建新的物理形態(tài)的強烈處理。由于經(jīng)

過處理的生物組織已失去生命力，因此生物衍生材料是無生命力的材料。但是，由于生物衍

生材料或是具有類似于自然組織的構(gòu)型和功能，或是其組成類似于自然組織，這類材料在維

持人體動態(tài)過程的修復(fù)和替換中具有重要作用，主要用于人工心臟瓣膜、血管修復(fù)體、皮膚

掩膜、纖維蛋白制品、骨修復(fù)體、鞏膜修復(fù)體、鼻種植體、血漿增強劑和血液透析膜等。

1.3生物相容性

生物醫(yī)用材料必須具備優(yōu)良的生物相容性才能被人體所接受，并保證臨床使用的安全性。生

物醫(yī)用材料的生物相容性問題早在20世紀70年代初就受到各國政府和學術(shù)界的重視。1992

年，國際標準化組織(ISO)發(fā)布《醫(yī)療器械生物學評價系列標準》(ISO10993-1992),

已被各國政府采納。1997年，《醫(yī)療器械生物學評價標準》(GB/T16886)等同采用了ISO

10993—1992標準，從而保證了我國生物醫(yī)用材料和醫(yī)療器械研究、生產(chǎn)的質(zhì)量和臨床使用

的安全，促進了生物醫(yī)用材料研究的發(fā)展和水平的提高。

生物相容性是指生物醫(yī)用材料在生理環(huán)境中，生物體對植入的材料的反應(yīng)和產(chǎn)生有效作用的

能力，用以表征材料在特定應(yīng)用中與生物機體相互作用的生物學行為。生物醫(yī)用材料必須對

人體無毒、無致敏、無刺激、無遺傳毒性、無致癌性，對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)不產(chǎn)

生不良反應(yīng)。因此，材料的生物相容性優(yōu)劣是生物醫(yī)用材料研究設(shè)計中首先考慮的重要問題。

生物醫(yī)用材料與組織、細胞、血液接觸時，會產(chǎn)生各種反應(yīng)，包括宿主反應(yīng)和材料反應(yīng)(圖

1-1)0

，血小板血栓（血小板粘附激活）

凝血系統(tǒng)激活

纖溶系統(tǒng)激活

，血液反應(yīng)V溶血反應(yīng)

白細胞反應(yīng)

細胞因子反應(yīng)

〔蛋白粘附

（補體系統(tǒng)激活

「宿主反應(yīng)〈

免疫反應(yīng)?體液免疫反應(yīng)（抗原-抗體反應(yīng)）

I細胞免疫反應(yīng)

，炎癥反應(yīng)

細胞粘附

生物相容性反應(yīng)《

1組織反應(yīng)4細胞增殖（異常分化）

形成囊膜（假內(nèi)膜）

1細胞質(zhì)的轉(zhuǎn)變（誘變）

物理性質(zhì)變化

材料反應(yīng)｛

化學性質(zhì)變化

圖1-1生物相容性反應(yīng)

材料與機體之間存在反應(yīng)，會使各自的功能和性質(zhì)受到影響，不僅使生物材料變形變性，還

將對機體造成各種危害。圖1-2列出了材料與機體相互影響產(chǎn)生的后果。

物理性質(zhì)變化機械相互作用急性全身毒性

<上

大小性狀彈性摩擦過敏反應(yīng)毒性反應(yīng)

生

強度硬度脆性生沖擊溶血反應(yīng)發(fā)熱反應(yīng)

物

軟化相對密度曲繞物神經(jīng)麻痹

醫(yī)

熔點導(dǎo)電硬化體

用

物理化學相互作用方慢性全身反應(yīng)

材

磨耗蠕變熱傳導(dǎo)<面

料

溶出的毒性致畸

方

化學性質(zhì)變化吸收反免疫反應(yīng)功能障礙

面

滲透應(yīng)

的

親水-疏水pH值和急性局部反應(yīng)

變

吸附性降解變

炎癥血栓形成

化

溶出性化學相互作用化

壞死排異

滲透性?A

分解慢性局部反應(yīng)

反應(yīng)性修飾

致癌鈣化

炎癥潰瘍

圖1一2材料與機體相互作用反應(yīng)示意模式

多數(shù)醫(yī)用材料很難保持植入時的形狀、物理化學性能。引起生物醫(yī)用材料變化的主要因素有:

（1）生理活動中骨骼、關(guān)節(jié)、肌肉的力學性動態(tài)運動。

（2）細胞生物電、磁場和電解、氧化作用。

（3）新陳代謝過程中生物化學和酶催化反應(yīng)。

（4）細胞粘附吞噬作用。

（5）體液中各種酶、細胞因子、蛋白質(zhì)、氨基酸、多肽、自由基對材料的生物降解作用。

生物醫(yī)用材料及裝置植入人體后，引起三種宿主反應(yīng)：

1.組織反應(yīng)

當生物醫(yī)用材料與人體心血管外組織接觸時，局部的組織對于異物產(chǎn)生一種機體防御性反

應(yīng)。例如植入物周圍組織將出現(xiàn)白細胞、淋巴細胞和吞噬細胞聚集，發(fā)生不同程度的急性炎

癥。當材料有毒性物質(zhì)滲出時，局部炎癥不斷加劇，嚴重時會出現(xiàn)組織壞死。長期存在植入

物時，材料被淋巴細胞、成纖維細胞和膠原纖維包裹，形成纖維性包膜囊，使正常組織與材

料隔開。如果材料穩(wěn)定，沒有毒性物質(zhì)滲出，則在半年或更長時間內(nèi)包膜囊變薄，囊壁中間

淋巴細胞消失。這一薄包膜囊也變成釋放體系的緩釋層。如果材料中殘留的小分子毒性物質(zhì)

不斷滲出，就會刺激局部組織細胞形成慢性炎癥，材料周圍的包囊壁增厚，淋巴細胞浸潤,

逐步出現(xiàn)肉芽腫或發(fā)生癌變。

在組織相容性中，最關(guān)注的兩個問題是炎癥和腫瘤。

1）炎癥

在體內(nèi)使用的生物醫(yī)用材料在臨床上最常見的并發(fā)癥是感染性炎癥，引起感染的原因有：①

植入手術(shù)過程中，皮膚或組織受到損傷，給微生物的侵入提供機會；②生物醫(yī)用材料本身滅

菌不徹底帶來感染；③生物醫(yī)用材料引出的無菌性炎癥，例如，聚乳酸或聚己內(nèi)酯在體內(nèi)降

解時造成局部酸性增加，抑制體內(nèi)抗炎防御系統(tǒng)的反應(yīng)性，增加了局部的感染性。

2）腫瘤

生物醫(yī)用材料引起的腫瘤在體內(nèi)是緩慢發(fā)生的，與材料本身含有毒性物質(zhì)以及外形和表面性

能有關(guān)。因此，對長期在體內(nèi)應(yīng)用的生物醫(yī)用材料要進行慢性毒性、致突變和致癌的生物學

試驗。

2.血液反應(yīng)

近年來心血管系統(tǒng)用生物醫(yī)用材料研究進展很快，例如各種介入導(dǎo)管、血管支架等。這些生

物醫(yī)用材料應(yīng)該具有良好的血液相容性。

材料與血液直接接觸時，血液和材料之間將產(chǎn)生一系列生物反應(yīng)。這些反應(yīng)表現(xiàn)為：材料表

面出現(xiàn)血漿蛋臼被吸附，血小板粘附、聚集、變形，凝血系統(tǒng)被激活，有可能形成血栓。通

常情況是：材料表面在與血漿接觸時，首先吸附血漿蛋白（例如白蛋白、Y球蛋白、纖維蛋

白原等），接著發(fā)生血小板粘附、聚集并被激活，同時也會激活凝血因子，隨后血小板和凝

血系統(tǒng)進一步相互作用，最后形成血栓。

目前主要通過改變材料結(jié)構(gòu)和表面性能來提高材料血液相容性。例如采用親水一疏水微相分

離結(jié)構(gòu)、表面肝素化都有助于提高材料的血液相容性。同時研究血液相容性的體內(nèi)外評價方

法也很重要,特別是從分子水平上研究材料和血液的相互作用，闡明它們之間的關(guān)系和機制，

包括血液中各種酶、細胞因子、補體的裂解產(chǎn)物在材料與血液相互作用中的影響。通過建立

比較完善的血液相容性材料的設(shè)計理論和研究方法，開發(fā)出新的血液相容性更好的生物醫(yī)用

材料。

3.免疫反應(yīng)

人體的免疫系統(tǒng)是保護屏障，可防御侵害人體健康的物質(zhì)和引起疾病的感染源以及其他環(huán)境

因素和腫瘤。其功能有兩種主要機制：第一種是非特異性免疫反應(yīng)，例如單核巨噬細胞、粒

細胞和異體巨噬細胞都屬于非特異性防御的范疇;第二種是針對誘導(dǎo)物的特異性和適應(yīng)性機

制，例如淋巴細胞、巨噬細胞及其細胞因子產(chǎn)物都屬于特異性防御的范疇。免疫系統(tǒng)可對侵

入的微生物和異物進行不同方式的應(yīng)答，包括抗體對微生物、病毒表面抗原反應(yīng)的體液免疫

應(yīng)答以及由T細胞、巨噬細胞和單核細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答。

免疫毒性物質(zhì)可對免疫體系產(chǎn)生有害的作用，改變免疫系統(tǒng)微妙的平衡，發(fā)生以下有害反應(yīng)：

（1）由于免疫系統(tǒng)中一種或多種損傷或功能削弱而發(fā)生免疫抑制反應(yīng)，結(jié)果造成免疫功能

抑制或機體的正常防御功能被損害。

（2）由于特殊免疫應(yīng)答中的化學物質(zhì)或蛋白引起的刺激，結(jié)果引起超敏和變態(tài)反應(yīng)性疾病。

（3）由于直接或間接刺激自體應(yīng)答或自體免疫，引起自身免疫性疾病。

目前有些臨床已證實有些生物醫(yī)用材料會產(chǎn)生免疫毒性。例如，有些低分子質(zhì)量有機分子或

單體會引起超敏反應(yīng)（如殘留乳膠，雙酚A,丙烯酸等），有些生物醫(yī)用材料植入物會造成

異體型慢性炎癥反應(yīng)，發(fā)生自體免疫疾?。ㄈ缇鬯姆蚁⒕埘サ龋?。因此對于生物醫(yī)用材

料，也必須高度重視可能發(fā)生的免疫毒性反應(yīng)。

引起宿主反應(yīng)的主要因素有：

（1）材料中殘留有毒性的低分子物質(zhì)。

（2）材料聚合過程殘留有毒性、刺激性的單體。

（3）材料及制品在滅菌過程中吸附了化學毒劑和高溫引發(fā)的裂解。

（4）材料和制品的形狀、大小、表面光滑程度。

（5）材料的酸堿度。

1.4生物醫(yī)用材料的生物學評價

1.4.1生物相容性評價標準及流程

1.生物相容性的評價標準

從20世紀后期開始，經(jīng)過十幾年的國際間協(xié)同研究，目前已經(jīng)形成了比較完整的生物學評價

框架。國際標準化組織（ISO）以10993編號發(fā)布了17個相關(guān)標準，同時對醫(yī)療器械生物學

評價方法也進行了標準化，其中主要包括：《遺傳毒性、致癌性與生殖毒性實驗》(ISO10993

一3:1997),《與血液相互作用實驗選擇》(6010993—4:1997),《細胞毒性實驗(體外

法)》(6010993—5:1997),《植入后局部反應(yīng)實驗》(6010993—6:1997),《刺激與

致敏實驗》(ISO10993—10:1997),《全身毒性實驗》(ISO10993—11:1997)。

生物醫(yī)用材料的生物相容性評價項目的制定是一個比較復(fù)雜的課題，國內(nèi)外都制定了許多方

法和評價標準，國際標準為ISO10993,中國的標準為GB/T16886,重點都是觀察研究材料

植入體內(nèi)后與機體組織、細胞、血液等短期、長期接觸后所引起的各種不同的物理性變化、

化學性變化以及機體反應(yīng)等。

2.醫(yī)用材料生物相容性評價流程

生物材料的生物學評價通常包括體外和體內(nèi)兩種實驗途徑。體外實驗是將材料或其浸提液在

體外環(huán)境下與細胞或組織接觸，觀察材料對細胞數(shù)量、形態(tài)及分化的影響。體內(nèi)實驗則是將

材料直接與動物體接觸,觀察植入體周圍組織反應(yīng)的情況,這類實驗?zāi)M了人體的生理環(huán)境,

與材料的最終應(yīng)用狀況接近。目前，動物體內(nèi)植入實驗仍是評價生物材料安全性和有效性的

最主要手段，但是在體內(nèi)環(huán)境中只能對其最后影響結(jié)果做出大體評價，而不能對一些參數(shù)進

行定量的分析。

醫(yī)療器械中的生物學評價主要圍繞醫(yī)用材料展開，其生物相容性的評價流程如圖1-3所示。

流程圖中可以看出，如果產(chǎn)品在預(yù)期應(yīng)用中已經(jīng)有確定的安全使用史，則可能不必進一步開

展生物學評價。對于新材料(新化學物質(zhì))要先開展定性定量的理化性質(zhì)的表征和測量。對

于有完全毒理學數(shù)據(jù)的新化學物質(zhì)，且使用時接觸頻率和時間在安全限度內(nèi)，則不必進一步

進行生物學評價。對于含有可瀝濾化學物質(zhì)的醫(yī)療器械及材料，應(yīng)考慮這些可瀝濾物的潛在

協(xié)同作用。對于在制造、運輸、滅菌、儲存過程中可以發(fā)生降解的醫(yī)療器械及材料?，需要開

展降解實驗，并且對降解產(chǎn)物進行生物學評價。

圖1-3醫(yī)療器械生物相容性評價流程

1.4.2生物相容性評價的實驗方法

目前，對生物醫(yī)用材料生物相容性的評價主要包括血液相容性評價和組織相容性評價兩種方

法，前者表示材料與血液之間相互適應(yīng)的程度，后者表示材料與除血液之外其他組織的相互

適應(yīng)程度。具體的實驗方法包括：細胞毒性實驗、血液相容性實驗、遺傳毒性和致癌實驗、

顯性致死實驗、植入實驗（皮下植入實驗、骨內(nèi)植入實驗）、過敏實驗等。其中最常用的是

細胞毒性實驗。

1.細胞毒性實驗

細胞毒性實驗是指應(yīng)用體外細胞培養(yǎng)的方法，通過檢測材料或者其浸提液對細胞生長情況的

影響來評價材料對細胞的毒性，是檢測生物相容性的一種快速、價廉、重復(fù)性好的方法。細

胞毒性與被測材料的量尤其是表面積有關(guān)。目前幾乎所有的生物醫(yī)用材料都必須通過相關(guān)實

驗來檢測其是否具有細胞毒性，該實驗方法的優(yōu)越性已在國際上得到認可，具體包括以下幾

種方法：

1）瓊脂覆蓋法

瓊脂覆蓋法是一種半定量的測試方法，用生物醫(yī)用材料或其提取物均可進行。其方法是將含

有培養(yǎng)液的瓊脂層平鋪在有單層細胞的培養(yǎng)皿中，再在固化的瓊脂層上放上試樣進行細胞培

養(yǎng)。此法的優(yōu)點是適用于多種類型的材料，缺點是其敏感性受到試樣溶出物在瓊脂層上擴散

程度的影響。此實驗成功的技術(shù)關(guān)鍵是掌握好瓊脂培養(yǎng)基的溫度以及正確使用中性紅染料.

2）分子濾過法

分子濾過法是通過評價生物醫(yī)用材料對單層細胞琥珀酸脫氫酶活性的影響來檢測細胞毒性

的一種快速簡便的方法。該方法能夠同時觀察生物醫(yī)用材料的原發(fā)性及繼發(fā)性細胞毒性，其

優(yōu)點是敏感可靠、易推廣，適用于短期內(nèi)評價有輕度毒性的生物醫(yī)用材料，但它存在影響析

出產(chǎn)物從材料中擴散的缺點。

3）同位素標記法

同位素標記法包括銘釋放法、3H-leucine摻入法、1251-UdR（脫氧尿喘咤核音）釋放法、放

射性核甘酸前體物摻入法等。此方法能夠深入地了解細胞受生物醫(yī)用材料毒性的影響而產(chǎn)生

的分子水平的變化，但缺點是方法復(fù)雜，與其他體外評價方法無明顯相關(guān)性，實驗結(jié)果不僅

容易受到多方面因素的影響，而且易造成放射性污染，不利于操作人員的健康。

4）流式細胞術(shù)

流式細胞術(shù)主要是用來分析單一的生物材料對體外培養(yǎng)細胞生物合成方面的影響。此技術(shù)利

用鞘流原理使被熒光標記的單個懸浮細胞排成單列，按照重力方向流動，細胞被激光照射后

發(fā)射熒光，利用檢測器逐個對細胞的熒光強度進行測定。其定量分析是根據(jù)熒光粒子發(fā)出的

光量子而定量的，從而使細胞DNA含量的測定準確、方便、快捷、便于分析，此技術(shù)已經(jīng)

被廣泛地應(yīng)用于免疫學、腫瘤學、血液學、體細胞遺傳學等各種醫(yī)學前沿領(lǐng)域，發(fā)展?jié)摿^

大。

5）色度法

（1）四甲基偶氮唾鹽微量酶反應(yīng)比色法（MTT法）：MTT法是一種快速評定細胞毒性和細胞

增殖的比色分析法，常用于細胞代謝和功能的測定。此方法是由Mosroam在1983年提出的，

最初應(yīng)用于免疫學領(lǐng)域，近幾年才在生物醫(yī)用材料的檢測中應(yīng)用。其基本原理是，線粒體琥

珀酸脫氫酶能夠催化四甲基偶氮噗鹽形成藍紫色結(jié)晶物并沉積于細胞中，二甲基亞碉

（DMSO）可使結(jié)晶物溶解顯色，結(jié)晶物結(jié)晶形成數(shù)目的多少與活細胞的數(shù)目和功能狀態(tài)呈

正相關(guān)。該方法可以快速、準確、靈敏地反映出細胞增殖程度和材料對細胞造成的細胞毒性

損害程度。近年來，MTT法已經(jīng)在實驗中得到廣泛的驗證，如vanDijkhuizen-Readersma等應(yīng)

用MTT法對親水與疏水的聚乙酸酯高聚物進行了生物相容性的評價，所用標準為ISO10993

-5oJin等在檢測銀鎘烤瓷合金的生物相容性時也采用了MTT法。

（2）乳酸鹽脫氧酶效能測定：又稱為LDH測定。LDH是一種存在于活細胞中穩(wěn)定的胞質(zhì)酶,

其滲出增加提示細胞膜的穩(wěn)定性遭到破壞。特定的細胞類型在特定的培養(yǎng)環(huán)境下每個細胞的

LDH含量是恒定的，而LDH的含量受培養(yǎng)參數(shù)的影響（如pH值）?通過測定進入介質(zhì)的LDH

釋放的滲透性能夠檢測細胞膜的完整性，LDH的活性可以反映細胞線粒體的代謝和功能狀

況，進而反映細胞活性。LDH在生物相容性的評價中被廣泛應(yīng)用，尤其是在現(xiàn)代毒物學測

試中可以提供較MTT測試更有價值的信息。然而Issa等發(fā)現(xiàn)，MTT測試較LDH測試敏感，但

兩者均顯示了相似的細胞毒性等級，所以在評價材料的細胞毒性影響方面兩者結(jié)合應(yīng)用將更

有價值。

2.血液相容性實驗

血液相容性是生物醫(yī)用材料與血液接觸時對血液破壞作用的量度，包括是否能夠?qū)е卵ㄐ?/p>

成、紅細胞的破壞、血小板的減少或激活；能否激活凝血因子和補體系統(tǒng)；能否影響血液中

各種酶的活性；能否引起有害的免疫反應(yīng)等。其中溶血實驗可以作為體外細胞毒性實驗的一

個重要補充，如果材料有溶血作用，則提示材料可能具有細胞毒性。血液相容性的研究目前

主要集中在補體、血小板、白細胞、凝血因子等方向。血液相容性實驗對用于心血管體系的

生物醫(yī)用材料發(fā)展有著重要的作用，但由于血凝機制和體內(nèi)環(huán)境的多變性及復(fù)雜性，故而要

求通過體內(nèi)和體外實驗從凝血、血小板、血栓形成、血液學或免疫學等多方面對生物醫(yī)用材

料的相容性進行評價，但是具體評價方法和指標都未統(tǒng)一，更沒有標準化。

3.遺傳毒性和致癌實驗

遺傳毒性和致癌實驗是生物材料中最復(fù)雜的問題。在體外檢測方法中常用Ames實驗，這是

一種由細菌介導(dǎo)的檢測基因毒物的方法，也是檢測基因突變最常用的方法。但是由于Ames

實驗菌種的變異，使實驗結(jié)果的假陰性率不斷增加，已由原來的10%增加到30%?40%,因

此為了對遺傳毒性和致癌性作出準確科學的評價，一般同時還需要進行體外染色體畸變實驗

和微核實驗以便相互補充。在20世紀70年代初，由Heddle和Schmid利用嚙齒類骨髓細胞建立

了微核測定方法，目前許多國家和國際組織已將微核實驗規(guī)定為安全性評價必做的實驗。

4.植入實驗

植入實驗包括皮下植入和骨內(nèi)植入兩種實驗方法，是評價材料生物相容性和安全性的主要體

內(nèi)方法。該方法是通過將生物醫(yī)用材料植入動物的合適部位（如皮下、肌肉），在一定時期

通過組織學切片觀察組織的變化，植入物周圍纖維包膜的形成常被認為是材料與機體組織之

間的理想反應(yīng)，是提示材料生物相容性良好的一個重要指標。皮下植入實驗適用于評價長期

與組織接觸的材料對皮下組織的反應(yīng)。材料與對照材料分別植入到相同年齡、性別、種屬動

物的同一部位，實驗周期為4?12周。術(shù)后定期對動物的生物反應(yīng)進行評價，包括大體觀察

和組織病理學評價。在長期皮下植入時，圍繞植入物是否形成腫瘤是開發(fā)下一代人工器官及

生物材料需要解決的一個問題。骨內(nèi)植入實驗是指在實驗動物左右肢（一般選擇股骨外側(cè)或

者脛骨內(nèi)側(cè)）的同一位置處一側(cè)放置實樣，另一側(cè)放置對照樣本。實驗期內(nèi)觀察動物并記錄

異常表現(xiàn)，實驗完畢后對植入體周圍組織進行生物反應(yīng)評價。

5.過敏實驗

在動物腹腔內(nèi)注射一定劑量的浸提液，每次注射后觀察15min,特別是注意觀察末次注射后

有無用爪搔鼻、噴嚏、豎毛、抽搐、呼吸困難、尿便失禁、休克、死亡等反應(yīng)。必須設(shè)立陰

性對照組，并且保證遵循隨機化原則。

1.4.3生物相容性評價方法的展望

對生物醫(yī)用材料的生物相容性評價，不僅要從整體水平去觀察材料對人體各系統(tǒng)的影響，從

細胞水平去觀察材料對細胞的數(shù)量、形態(tài)及分化的影響，還要深入到分子水平去觀察材料對

細胞DNA、mRNA以及蛋白表達水平的影響，從整體、細胞和分子生物學這3個水平全方位

地評價生物醫(yī)用材料的生物相容性，以確保生物醫(yī)用材料安全地應(yīng)用于人體組織。建立材料

對分子、細胞及機體相互作用的系統(tǒng)性評價已成為生物材料評價的發(fā)展趨勢和最終目的。

隨著分子生物學近幾年的迅速發(fā)展，生物相容性評價方法的研究已經(jīng)深入到了分子水平，并

且提出了分子生物相容性的概念。從分子水平評價醫(yī)用生物材料的安全性與有效性將成為未

來生物材料領(lǐng)域的研究重點和前沿課題。在未來的研究中應(yīng)突破傳統(tǒng)的實驗方法，從分子水

平上研究材料對生物體細胞的基因結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄和翻譯機制的影響，促進分子和細胞水平的研

究與動物整體實驗結(jié)果相結(jié)合，探索分子和細胞的變化與動物整體表現(xiàn)的相似性，從而在基

因分子生物學水平上建立評價生物材料生物相容性的標準。分子生物學和分子基因?qū)W的實驗

方法在新型材料生物相容性的評價研究中可以取代某些嚙齒類動物實驗，包括特殊的檢測核

酸（RNA、DNA）技術(shù)。目前研究者已經(jīng)著手從蛋白質(zhì)組學和轉(zhuǎn)錄組學的角度對機體和生

物材料之間的相互作用進行深入的研究，這些角度的研究將為建立快速、高效和準確的生物

相容性評價體系奠定基礎(chǔ)，同時也在一定程度上進一步幫助了解生物相容性的分子基礎(chǔ)。

1.5生物醫(yī)用材料的管理

1.5.1生物醫(yī)用材料標準

1976年，美國國會最早立法，授權(quán)食品藥品管理局（FDA）管理醫(yī)療器械，并實行售前審批

制度。隨后，西歐、日本、加拿大、澳大利亞等也相繼進行強制性管理。與此同時，國際各

學術(shù)機構(gòu)和團體也加強了醫(yī)療器械的安全性評價研究。

1979年，美國國家標準局和牙科協(xié)會首先發(fā)布了《口腔材料生物學評價標準》（ANSI/ADA

41—1979）。

1982年，美國材料試驗協(xié)會（ASTM）發(fā)布了《生物材料和醫(yī)療器械的生物學評價項目選擇

標準》（ASTMF748—82）,并隨后相繼頒布了相關(guān)的生物學評價試驗標準。

1984年，國際標準化組織（ISO）頒布了《口腔材料生物學評價標準》，加拿大頒布了《生

物材料評價試驗方法標準》。

1986年，美國、英國和加拿大的毒理學和生物學專家制定了《生物材料和醫(yī)療器械生物學評

價指南》。

1987年，美國藥典（USP）發(fā)布了《醫(yī)用塑料的生物學評價試驗方法（體外）》。

1988年又發(fā)布了《醫(yī)用塑料的生物學評價試驗方法（體內(nèi)）》。

1990年，聯(lián)邦德國發(fā)布了《生物材料的生物學評價標準》。

1992年，日本完成了《生物材料和醫(yī)療器械的生物學評價指南》。

國際標準化組織在1989年專門成立“194技術(shù)委員會”,研究制定《生物學材料和醫(yī)療器械

生物學評價標準》。

在我國，生物醫(yī)用材料的管理日趨規(guī)范和完善。生物醫(yī)用材料的使用直接關(guān)系到人的生命安

全，生物安全性和可靠性，是其臨床應(yīng)用關(guān)注的首要問題。我國政府十分重視醫(yī)療器械和生

物醫(yī)用材料產(chǎn)品的質(zhì)量，國務(wù)院已于2000年頒布了《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》，國家食品藥

品監(jiān)督管理總局制定了一系列規(guī)章和規(guī)范性文件，努力完善產(chǎn)品標準、市場準入及上市后監(jiān)

督管理規(guī)范，并盡量使之與國際接軌，促使行業(yè)的國際化和實現(xiàn)醫(yī)療器械國際貿(mào)易的真正平

等。

為完善生物醫(yī)用材料標準、確保產(chǎn)品質(zhì)量，國家已相繼建立了13個與生物醫(yī)用材料相關(guān)的技

術(shù)標準化委員會，負責標準的制定和修訂，已制定和頒布醫(yī)療器械行業(yè)標準629個、國家標

準157個，特別是在組織工程化產(chǎn)品質(zhì)量控制方面我國已頒布8個標準，和國際處于同一水平。

我國從20世紀70年代后期開始研究生物醫(yī)用材料和醫(yī)療器械的生物學評價，基本上是和國外

同步開展這方面的研究的。1983年，由中國藥品生物制品檢定所牽頭的十個研究單位承擔了

國家科委“六五”課題一一醫(yī)用熱硫化甲基乙烯基硅橡膠標準研究，在該課題中，對生物醫(yī)

用材料生物學評價試驗項目選擇（短期）和試驗方法進行了研究。1987年，衛(wèi)生部將此標準

正式發(fā)布（WS5-1-87）,為我國開展生物醫(yī)用材料和醫(yī)療器械發(fā)展的需要，國內(nèi)急需一個

與國際評價標準接軌和統(tǒng)一的生物學評價標準，為此，中國藥品生物制品檢定所、上海第二

醫(yī)科大學、天津醫(yī)藥科學研究所、中山醫(yī)科大學、四川勞動衛(wèi)生職業(yè)病防治研究所和第四中

醫(yī)大學六個單位在1990年承擔了衛(wèi)生部科學研窕基金課題一一生物材料和制品的生物學評

價標準。1994年正式完成此課題，并通過衛(wèi)生部組織的專家鑒定。1997年將ISO10993—1、

ISO10993—3>ISO10993—5,ISO10993—6,ISO10993—11五個標準轉(zhuǎn)化成國標，并以

GB/T16886—1、GB/T16886—3、GB/T16886—5、GB/T16886—6、GB/T16886—11頒布。

1998年，國家藥品監(jiān)督管理局成立后，于2000年將ISO10993—2.ISO10993—10、ISO10993

—12三個標準轉(zhuǎn)化成國標GB/T16886—2、GB/T16886—10、GB/T16886—12,同時編寫GB/T

16886（即ISO10993）的宣傳貫徹教材，在全國開展GB/T16886的宣傳貫徹工作。

1.5.2我國生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)及管理現(xiàn)狀

我國是生物醫(yī)用材料和器械的需求大國，醫(yī)療保健服務(wù)人口基數(shù)大，醫(yī)療費用十年平均增長

率近20%,遠遠高于同期國民經(jīng)濟增長率，已逐漸成為社會和公民的沉重負擔。但我國生物

醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)薄弱，生物醫(yī)用材料及器械產(chǎn)品單一，技術(shù)落后，科技和產(chǎn)品脫軌，70%?

80%要依靠進口。同時我國材料加工工藝與發(fā)達國家差距較大，基礎(chǔ)研究水平不高，這些都

直接制約了新技術(shù)和新材料的開發(fā)和應(yīng)用，加之資金匱乏及合作單位等原因，造成生物醫(yī)用

材料科研成果難以產(chǎn)業(yè)化。在我國，藥品和醫(yī)療器械產(chǎn)值的比例約為10：2.5,遠遠落后于

國際上的比例（10：7）；而我國在世界生物醫(yī)用材料及制品市場中所占份額不足3%。這意

味著我國生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)今后將直接面臨世界市場的競爭限制和壓力，也預(yù)示著巨大的產(chǎn)

業(yè)前景。

目前，我國已取得一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)的技術(shù)項目，并逐步形成生物醫(yī)用材料的研發(fā)機構(gòu)

和團隊。涉及生物醫(yī)用材料的學會及協(xié)會組織有中國生物醫(yī)學工程學會生物醫(yī)用材料分會，

中國人工器官學會，北京生物醫(yī)學工程學會，上海市生物醫(yī)學工程學會生物醫(yī)用材料專業(yè)委

員會，四川省生物醫(yī)學工程學會，重慶市生物醫(yī)學工程學會，中國生物復(fù)合材料學會和中國

生物化學與分子生物學會等。目前國家已經(jīng)建立與生物醫(yī)用材料相關(guān)的各類國家重點實驗室

及研究中心十余個。

我國早于20世紀80年代就是國際標準化組織（ISO）成員，享有直接參與對口國際標準草案

投票的權(quán)利，國際標準取標率已近80%,促進了醫(yī)用器械產(chǎn)品標準的國際化。

醫(yī)療器械檢測機構(gòu)是行政管理的技術(shù)支撐。目前經(jīng)國家藥監(jiān)局認可的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)已達

到50家，基本滿足了我國醫(yī)療器械檢測和監(jiān)督管理的需要。為確保產(chǎn)品質(zhì)量的安全性和可靠

性，從2008年起，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對生物醫(yī)學材料和植入器械的第三類醫(yī)療器械

強制要求建立和執(zhí)行GMP質(zhì)量管理體系，使產(chǎn)品標準和生產(chǎn)質(zhì)量管理符合國際規(guī)范，確保

產(chǎn)品的質(zhì)量和安全有效。

為了進一步加快我國生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，可以從以下幾方面著手改進：

（1）利用現(xiàn)代高科技，加速生物醫(yī)用材料及制品的開發(fā)。

（2）促進完整產(chǎn)業(yè)鏈的形成，加強科研成果轉(zhuǎn)化能力，創(chuàng)新能力。

（3）建立完善科研及企業(yè)發(fā)展融資渠道。

（4）生產(chǎn)企業(yè)形成規(guī)模化、集中化，增強市場競爭力。

（5）完善產(chǎn)業(yè)接軌機制，協(xié)助風險投資出口。

（6）管理部門形成統(tǒng)一全面的協(xié)調(diào)機制，建立健全政策法規(guī)，促進中資企業(yè)的發(fā)展。

1.6生物醫(yī)用材料的發(fā)展趨勢

迄今為止，被詳細研究過的生物材料已有1000多種，醫(yī)學臨床上廣泛使用的也有幾十種，涉

及材料學的各個領(lǐng)域。生物醫(yī)用材料得以迅猛發(fā)展的主要動力來自人口的老齡化、中青年創(chuàng)

傷的增多、疑難疾病患者人數(shù)的增加和高新技術(shù)的發(fā)展。人口老齡化進程的加速和人類對健

康與長壽的追求，激發(fā)了對生物醫(yī)用材料的需求。目前，生物醫(yī)用材料研究的重點是在保證

安全性的前提下尋找組織相容性更好、可降解、耐腐蝕、持久、多用途的生物醫(yī)用材料。

當代生物醫(yī)用材料的發(fā)展不僅強調(diào)材料自身理化性能和生物安全性、可靠性的改善，而且更

強調(diào)賦予其生物結(jié)構(gòu)和生物功能，以使其在體內(nèi)調(diào)動并發(fā)揮機體自我修復(fù)和完善的能力，重

建或康復(fù)受損的人體組織或器官。目前國際上生物醫(yī)用材料學科的最新進展和發(fā)展趨勢概括

為如下幾方面。

1.組織工程材料

組織工程是指應(yīng)用生命科學與工程的原理和方法，構(gòu)建一個生物裝置，來維護、增進人體細

胞和組織的生長，以恢復(fù)受損組織或器官的功能。它的主要任務(wù)是實現(xiàn)受損組織或器官的修

復(fù)和重建，延長壽命和提高健康水平。

（1）首先，將特定組織細胞“種植”于一種生物相容性良好的、可被人體逐步降解吸收的

生物醫(yī)用材料（組織工程材料）上，形成細胞一生物醫(yī)用材料復(fù)合物。

（2）生物醫(yī)用材料為細胞的增長繁殖提供三維空間和營養(yǎng)代謝環(huán)境。

（3）隨著材料的降解和細胞的繁殖，形成新的具有與自身功能和形態(tài)相應(yīng)的組織或器官。

（4）這種具有生命力的活體組織或器官能對病損組織或器官進行結(jié)構(gòu)、形態(tài)和功能的重建,

并達到永久替代。

近10年來，組織工程學已經(jīng)發(fā)展成為集生物工程、細胞生物學、分子生物學、生物醫(yī)用材料、

生物技術(shù)、生物化學、生物力學以及臨床醫(yī)學于一體的一門交叉學科。

生物醫(yī)用材料在組織工程中占據(jù)非常重要的地位，同時組織工程也為生物醫(yī)用材料提出問題

和指明發(fā)展方向。由于傳統(tǒng)的人工器官（如人工腎、肝）不具備生物功能（代謝、合成），

只能作為輔助治療裝置使用，研究具有生物功能的組織工程人工器官已在全世界引起廣泛重

視。構(gòu)建組織工程人工器官需要三個要素，即“種子”細胞、支架材料、細胞生長因子。最

近，由于干細胞具有分化能力強的特點，將其用做“種子”細胞構(gòu)建人工器官成為熱點。組

織工程學已經(jīng)在人工皮膚、人工軟骨、人工神經(jīng)、人工肝等方面取得了一些突破性成果，展

現(xiàn)出美好的應(yīng)用前景。當前軟組織工程材料的研究和發(fā)展主要集中在新型可降解生物醫(yī)用材

料上。例如，研究用物理、化學和生物方法以及基因工程手段改造和修飾原有材料，研究材

料與細胞之間的反應(yīng)和信號傳導(dǎo)機制以及促進細胞再生的規(guī)律和原理，研究細胞機制的作用

和原理等，以及研制具有選擇通透性和表面改性的膜材，發(fā)展對細胞和組織具有誘導(dǎo)作用的

智能高分子材料等方面。當前硬組織工程材料的研究和應(yīng)用發(fā)展主要集中在碳纖維/高分子

材料、無機材料（生物陶瓷、生物活性玻璃）、高分子材料的復(fù)合研究上。

2.生物醫(yī)用納米材料

納米生物材料，在醫(yī)學上主要用做藥物控釋材料和藥物載體。從物質(zhì)性質(zhì)上可以將納米生物

材料分為金屬納米顆粒、無機非金屬納米顆粒和生物降解性高分子納米顆粒；從形態(tài)上可以

將納米生物材料分為納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米囊（納米球）和聚合物膠束。

納米技術(shù)在20世紀90年代獲得了突破性進展，在生物醫(yī)學領(lǐng)域的應(yīng)用研究也得到不斷擴展。

目前，納米技術(shù)的研究熱點主要是藥物控釋材料及基因治療載體材料。藥物控釋是指藥物通

過生物材料以恒定速度、靶向定位或智能釋放的過程。具有上述性能的生物材料是實現(xiàn)藥物

控釋的關(guān)鍵，可以提高藥物的治療效果，減少其用量和毒副作用。由于人類基因組計劃的完

成及基因診斷與治療不斷取得進展，科學家對使用基因療法治療腫瘤充滿信心?；蛑委熓?/p>

通過導(dǎo)入正?；蛴谔囟ǖ募毎ò┘毎┲?，對缺損的或致病的基因進行修復(fù)；或者通過

導(dǎo)入能夠表達出具有治療癌癥功能的蛋白質(zhì)基因，或?qū)肽茏柚贵w內(nèi)致病基因合成蛋白質(zhì)的

基因片斷來阻止致病基因發(fā)生作用，從而達到治療的目的，這是治療學的一個巨大進步?；?/p>

因療法的關(guān)鍵是導(dǎo)入基因的載體，只有借助于載體，正常基因才能進入細胞核內(nèi)。目前，高

分子納米材料和脂質(zhì)體是基因治療的理想載體，它具有承載容量大，安全性高的特點。近年

來新合成的一種樹枝狀高分子材料作為基因?qū)氲妮d體值得關(guān)注。

此外，生物醫(yī)用納米材料在分析與檢測技術(shù)、納米復(fù)合醫(yī)用材料、與生物大分子進行組裝、

用于輸送抗原或疫苗等方面也有良好的應(yīng)用前景。納米碳材料可顯著提高人工器官及組織的

強度、韌度等多方面性能；納米高分子顆?？梢杂糜谀承┮呻y病的介入診斷和治療；人工合

成的納米級類骨磷灰石晶體已成為制備納米類骨生物復(fù)合活性材料的基礎(chǔ)。該領(lǐng)域未來的發(fā)

展趨勢是，納米生物醫(yī)用材料“部件”與納米醫(yī)用無機材料及晶體結(jié)構(gòu)“部件”的結(jié)合發(fā)展,

如由納米微電子控制的納米機器人、藥物的器官靶向化；通過納米技術(shù)使介入性診斷和治療

向著微型、微量、微創(chuàng)或無創(chuàng)、快速、功能性和智能性的方向發(fā)展；模擬人體組織成分、結(jié)

構(gòu)與力學性能的納米生物活性仿生醫(yī)用復(fù)合材料等。

3.活性生物醫(yī)用材料

活性生物醫(yī)用材料是一類能在材料界面上引發(fā)特殊生物反應(yīng)的材料。這種反應(yīng)致使組織和材

料之間形成化學鍵合。這一概念是在1969年由美國人L.Hench在研究生物玻璃時發(fā)現(xiàn)并提出

的，進而在生物陶瓷領(lǐng)域引入了生物活性概念，開創(chuàng)了新的研究領(lǐng)域。經(jīng)過三四十年的發(fā)展,

生物活性的概念在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域已建立了牢固的基礎(chǔ)。如B-磷酸三鈣可吸收生物陶瓷

等，在體內(nèi)可被降解吸收并為新生組織所代替，具有誘出特殊生物反應(yīng)的作用；由于羥基磷

灰石是自然骨的主要無機成分，故將其植入體內(nèi)不僅能傳導(dǎo)成骨，而且能與新骨形成骨鍵合,

當在肌肉、韌帶或皮下種植這一成分時，能與組織密合，無炎癥或刺激反應(yīng)。生物活性材料

具有的這些特殊的生物學性質(zhì)，有利于人體組織的修復(fù)，是生物醫(yī)用材料研究和發(fā)展的一個

重要方向。

4.生物醫(yī)用金屬材料

生物醫(yī)用金屬材料的發(fā)展相對比較緩慢，但由于金屬材料具有其他材料不能比擬的高機械強

度和優(yōu)良的抗疲勞性能，目前仍是臨床上應(yīng)用最廣泛的承力植入物。目前，對金屬生物材料

的研究熱點集中在銀鈦合金和新型生物醫(yī)用鈦合金兩個方向。金屬生物材料的發(fā)展方向在于

用生物適應(yīng)性優(yōu)良的Zr、Nb、Ta、Pd、Sn合金元素取代鈦合金中有毒性的Al、V等；另外，

可被體液腐蝕吸收的生物醫(yī)用鎂合金也逐漸受到了重視。

5.材料表面改性的新方法和新技術(shù)

表面改性研究是以大幅度改善生物醫(yī)用材料與生物體的相容性為目標。除了設(shè)計、制造性能

優(yōu)異的新材料外，通過對傳統(tǒng)醫(yī)用材料進行表面化學處理（表面接枝大分子或基團）、表面

物理改性（等離子體、離子注入或離子束）和生物改性是有效途徑。材料表面改性的新方法

和新技術(shù)是生物醫(yī)用材料研究的永久性課題。目前流行的一些材料表面改性新方法包括等離

子體表面改性、離子注入表面改性、表面涂層與薄膜合成、自組裝單分子層、材料的表面修

飾等。這個領(lǐng)域已成為生物材料學科最活躍、最引人注目和發(fā)展迅速的領(lǐng)域之一。

6.介入治療材料

介入治療是指在醫(yī)學影像技術(shù)（如X射線透視、CT、超聲波、核磁共振）引導(dǎo)下，用穿刺針、

導(dǎo)絲、導(dǎo)管等精密器械進入病變部位進行治療。介入治療能以微小的創(chuàng)傷獲得與外科手術(shù)相

同或更好的治療效果。介入治療材料包括支架材料、導(dǎo)管材料及栓塞材料等。

置入血管內(nèi)支架是治療心血管疾病的重要方法，當前冠脈支架多為醫(yī)用不銹鋼通過雕刻或激

光蝕刻制備，在體內(nèi)以自膨脹、球囊擴張式或擴張固定在血管內(nèi)壁上。雖然經(jīng)皮冠狀動脈介

入性治療取得較好的效果，但術(shù)后6個月再狹窄發(fā)生率較高（約30%）,是介入性治療面臨

的重要問題。近年來的研究方向有藥物涂層支架、放射活性支架、包被支架、可降解支架等。

管腔支架大多采用銀鈦形狀記憶合金制備，有自膨脹和球囊擴張式兩類，主要用于治療晚期

惡性腫瘤引起的膽道狹窄，晚期氣管、支氣管或縱膈腫瘤引起的呼吸困難、支氣管良性狹窄

等；不能手術(shù)切除的惡性腫瘤引起的食管矮及惡性難治性食管狹窄等。制作導(dǎo)管的材料有聚

乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯等。

導(dǎo)管外層材料多為能夠提供硬度和記憶的聚酯、聚乙烯等，內(nèi)層為光滑的聚四氟乙烯。栓塞

材料按照材料性質(zhì)可分為對機體無活性、自體材料和放射性顆粒三種。理想的栓塞材料應(yīng)符

合無毒、無抗原性，具有良好相容性，能迅速閉塞血管，能按需要閉塞不同口徑、不同流量

的血管，易經(jīng)導(dǎo)管運送，易得，易消毒等要求。更高的要求是能控制閉塞血管時間的長短，

一旦需要可經(jīng)皮回收或使血管再通。常用栓塞材料包括自體血塊、明膠海綿、微膠原纖維、

膠原絨聚物等。

7.血液凈化材料

血液凈化是采用過濾沉淀或吸附的原理，將體內(nèi)內(nèi)源性或外源性毒物（致病物質(zhì)）專一性或

高選擇性地去除，從而達到治病的目的，是治療各種疑難病癥的有效療法。尿毒癥、各種藥

物中毒、免疫性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎）、高脂血癥等，都可采用血液凈

化療法治療，其核心是濾膜、吸附劑等生物醫(yī)用材料。血液凈化材料的研究和臨床應(yīng)用，在

II本和歐洲成為了生物醫(yī)用材料發(fā)展的熱點。

8.復(fù)合生物醫(yī)用材料

作為硬組織修復(fù)材料的主體，復(fù)合生物醫(yī)用材料受到廣泛重視。它具有強度高、韌性好的特

點，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。通過具有不同性能材料的復(fù)合，可以達到“取長補短”的效果,

有效解決材料的強度、韌性及生物相容性問題，是生物醫(yī)用材料新品種開發(fā)的有效手段。提

高復(fù)合材料界面之間結(jié)合程度（相容性）是復(fù)合生物醫(yī)用材料研究的主要課題。根據(jù)使用方

式的不同，該領(lǐng)域研究較多的是合金、碳纖維/高分子材料、無機材料（生物陶瓷、生物活

性玻璃）/高分子材料的復(fù)合研究。

9.口腔材料

口腔材料學是口腔醫(yī)學與材料學之間的交叉學科，其品種及分類方法很多，可以分為口腔有

機高分子材料、口腔無機非金屬材料、口腔金屬材料、口腔輔助材料；也可分為烤瓷材料、

種植材料、充填材料、粘結(jié)材料、印模材料、耐火包埋材料。近年來組織工程技術(shù)在口腔臨

床中開始應(yīng)用，主要是膜引導(dǎo)組織再生技術(shù)、牙周外科治療和即刻植入修復(fù)中的應(yīng)用。口腔

材料中的生物化仿生材料尚待今后的研究和探討。陶瓷材料脆弱的撓曲強度一直困擾著牙科

醫(yī)生和患者。而牙科修復(fù)學中顏色的再現(xiàn)問題是影響牙齒及修復(fù)體美觀的一個重要因素。因

此牙科陶瓷技術(shù)正沿著克服材料的脆性，精確測定牙的顏色并提供組成與性能穩(wěn)定的陶瓷材

料的方向發(fā)展。

10.生物相容性評價標準

新的生物相容性內(nèi)容的研究對材料的生物學評價提出新的要求，除了目前的ISO10993系列

標準外，新的評價方法將從以下幾個方面展開：

（1）生物醫(yī)用材料對人體免疫系統(tǒng)的影響。

（2）生物醫(yī)用材料對各種細胞因子的影響。

（3）生物醫(yī)用材料對細胞生長、凋亡的影響。

（4）降解控釋材料對人體代謝過程的影響。

（5）智能材料對人體信息傳遞和功能調(diào)控的影響。

（6）藥物控釋材料、凈化功能材料、組織工程材料的生物相容性評價。

思考題

1.什么是生物醫(yī)用材料？它與其他材料相比，有什么特點？

2.臨床醫(yī)學對生物醫(yī)用材料有哪些基本要求？

3.生物醫(yī)用材料按材料的組成和性質(zhì)可分為哪幾類？

4.簡述生物醫(yī)用材料與機體相互影響可能產(chǎn)生的后果。

5.簡述生物醫(yī)用材料的生物學評價。

6.簡述我國生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀。

7.簡述生物醫(yī)用材料的發(fā)展趨勢。

第2章生物醫(yī)用金屬材料

2.1概述

生物醫(yī)用金屬材料是一種用作生物醫(yī)用的金屬或合金材料。金屬材料在醫(yī)學中的應(yīng)用已有很

長的歷史，公元前400—300年，腓尼基人就將金屬絲用于修復(fù)牙缺失，在中國唐代（618-

907）,有用銀膏補齒的記載，銀膏的成分是銀、汞和錫，與現(xiàn)代的銀汞合金很相似。最先

廣泛應(yīng)用于臨床治療的金屬材料是具有良好化學穩(wěn)定性及加工性能的金、銀、伯等貴金屬，

但以修補為主。直到20世紀初，不銹鋼的開發(fā)應(yīng)用才使得金屬材料在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)

展更為廣闊。

近20年來，與發(fā)展迅速的生物醫(yī)用高分子材料、生物陶瓷材料、復(fù)合材料以及雜化和衍生材

料相比，金屬植入材料的發(fā)展較為緩慢，但由于金屬植入材料除具有其他材料不能比擬的高

強度、耐疲勞和易加工等優(yōu)良性能以外，一些材料還具有一定的韌性，所以目前在臨床應(yīng)用

上仍占有重要地位。其通常用于整形外科、牙科等領(lǐng)域，具有治療、修復(fù)、固定和置換人體

硬組織系統(tǒng)的功能。目前臨床應(yīng)用的金屬材料主要包括醫(yī)用貴金屬，醫(yī)用鈦、但、鋸、錯等

單質(zhì)金屬，以及不銹鋼、鉆基合金、鈦合金、銀鈦形狀記憶合金、磁性合金等。

目前，生物醫(yī)用金屬材料在應(yīng)用中面臨的主要問題是生理環(huán)境的腐蝕所造成的金屬離子向周

圍組織擴散及植入材料自身性質(zhì)的退變，前者可能導(dǎo)致毒副作用，后者可能導(dǎo)致植入失效。

為了改善這些材料的生物性能，近代表面改性技術(shù)已廣泛用于材料的表面處理，使金屬材料

得到了極大的發(fā)展，成為當今整形外科等臨床醫(yī)學中不可或缺的材料之一.

生物醫(yī)學金屬材料服役期內(nèi)，是處于人體生理環(huán)境中的。盡管使用目的各異，具體要求存在

一定差異，但均有可能出現(xiàn)諸如感染、松動、過載、疲勞斷裂、磨損、致敏或致癌等問題，

因此必須考慮幾個相互關(guān)聯(lián)的因素，即材料性能及其對人體影響等方面,具體包括材料性質(zhì)、

材料加工工藝、器件體內(nèi)承受的應(yīng)力和有關(guān)組織反應(yīng)等。從而要求材料必須具有良好的生物

相容性，在體內(nèi)不產(chǎn)生有害影響，具有適當?shù)臋C械和理化性能，符合生物力學結(jié)構(gòu)，具有簡

易可行和確切的手術(shù)操作技術(shù)，以及材料來源廣且價格低、加工簡易等。

2.1.1醫(yī)用金屬材料的生物相容性和腐蝕性

1.醫(yī)用金屬材料的生物相容性

金屬材料作為人體植入材料應(yīng)具有良好的生物相容性，無不良刺激、無毒害，不引起毒性反

應(yīng)、免疫反應(yīng)或干擾免疫機制，不致癌、不致畸，無炎性反應(yīng)，不引起感染，不被排斥。生

物醫(yī)用金屬材料植入人體后，一般希望能在體內(nèi)永久或半永久地發(fā)揮生理功能，所謂半永久

對于金屬人工關(guān)節(jié)來說在15年以上，在這樣一個相當長的時間內(nèi)，金屬表面或多或少會有離

子或原子因腐蝕或磨損進入周圍生物組織，因此，材料對生物組織無毒就成為選擇材料的必

要條件。

毒性反應(yīng)與材料釋放的化學物質(zhì)和濃度有關(guān)。因此，若需在材料中引入有毒元素來提高其他

性能，首先應(yīng)考慮采用合金化來減小或消除毒性，并提高耐蝕性能。某些有毒金屬單質(zhì)與其

他金屬元素形成合金后，可以減小甚至消除毒性。例如，不銹鋼中有毒的鐵、鉆、銀，加入

2%有毒的被可以減小毒性，加入20%的倍則可消除毒性并增強耐蝕性；因此，合金的研制

對開發(fā)新型生物醫(yī)用材料有重要意義。另外，也可采用表面保護層和提高光潔度等方法來提

高抗蝕性能。

元素周期表上70%的元素是金屬，但由于毒性和力學性能差等原因，適合用于生物醫(yī)用材料

的純金屬很少，多為貴金屬或過渡金屬元素。其中基本無毒的金屬單質(zhì)有：鋁（A1）、錢（Ga）、

綱（In）、錫（Sn）、鈦（Ti）、錯（Zr）、鑰（Mo）、鴇（W）、金（Au）、粕（Pt）,

在常用的生物醫(yī)用合金材料中，還常采用鐵（Fe）、鉆（Co）、銘（Cr）、銀（Ni）、帆

（V）、錦（Mn）等元素，如不銹鋼（Cr-Ni-Mn-Fe）、鉆合金（Co-Cr-Ni-Mn-W-Fe）等。

金屬的毒性主要作用于細胞，可抑制酶的活動，阻止酶通過細胞膜的擴散和破壞溶酶體。一

般可通過組織或細胞培養(yǎng)、急性和慢性毒性試驗、溶血試驗等來檢測。

2.醫(yī)用金屬材料的腐蝕性能

金屬材料的缺點主要是腐蝕問題。植入體內(nèi)的金屬材料浸泡在人體體液，如血液、間質(zhì)液、

淋巴和關(guān)節(jié)滑液中，它們均含有蛋白質(zhì)、有機酸、堿金屬和無機鹽，其中Na+、K+、Cl-等

離子均是電解質(zhì)，可使金屬產(chǎn)生均勻腐蝕。

金屬材料的腐蝕，除均勻腐蝕外，還可由成分的不純、組織的不均勻性、材料的混用、應(yīng)力

集中或疲勞斷裂等因素引起。

腐蝕不僅降低或破壞金屬材料的機械性能，導(dǎo)致斷裂，還產(chǎn)生腐蝕產(chǎn)物，對人體有刺激性和

毒性。

生物醫(yī)用金屬材料在人體生理環(huán)境下的腐蝕主要有8種類型：

（1）均勻腐蝕?；瘜W或電化學反應(yīng)全部在暴露表面上或在大部分表面上均勻進行的一種腐

蝕。腐蝕產(chǎn)物及其進入人體環(huán)境中的金屬離子總量較大，影響到材料的生物相容性。

（2）點腐蝕。點腐蝕發(fā)生在金屬表面某個局部，也就是說在金屬表面出現(xiàn)了微電池作用，

而作為陽極的部位要受到嚴重的腐蝕。臨床資料證實，醫(yī)用不銹鋼發(fā)生點腐蝕的可能性較大。

（3）電偶腐蝕。發(fā)生在兩個具有不同電極電位的金屬配件偶上的腐蝕。多見于兩種以上材

料制成的組合植入器件，甚至在加工零件過程中引入的其他工具的微粒屑，以及為病人手術(shù)

所必須使用的外科器械引入的微粒屑，也可能引發(fā)電偶腐蝕。因此，臨床上建議使用單一材

料制作植入部件以及相應(yīng)的手術(shù)器械、工具。

（4）縫隙腐蝕。由于環(huán)境中化學成分的濃度分布不均勻引起的腐蝕，屬閉塞電池腐蝕，多

發(fā)生在界面部位，如接骨板和骨螺釘，在不銹鋼植入器件更為常見。

（5）晶間腐蝕。發(fā)生在材料內(nèi)部晶粒邊界上的一種腐蝕，可導(dǎo)致材料力學性能嚴重下降。

一般可通過減少碳、硫、磷等雜質(zhì)含量來改善晶間腐蝕傾向。

（6）磨蝕。植入器件之間切向反復(fù)的相對滑動所造成的表面磨損和腐蝕環(huán)境作用所造成的

腐蝕。不銹鋼的耐磨蝕能力較差，鉆基合金的耐磨蝕能力優(yōu)良。

（7）疲勞腐蝕。材料在腐蝕介質(zhì)中承受某些應(yīng)力的循環(huán)作用所產(chǎn)生的腐蝕，表面微裂紋和

缺陷可使疲勞腐蝕加劇。因此，提高表面光潔度可改善這一性能。

（8）應(yīng)力腐蝕。在應(yīng)力和腐蝕介質(zhì)共同作用下出現(xiàn)的一種加速腐蝕的行為。在裂紋尖端處

可發(fā)生力學和電化學綜合作用，導(dǎo)致裂紋迅速擴展而造成植入器件斷裂失效。鈦合金和不銹

鋼對應(yīng)力腐蝕敏感，而鉆基合金對應(yīng)力腐蝕不敏感。

在設(shè)計和加工金屬醫(yī)用植入器件時，一方面，必須考慮上述8種腐蝕可能造成的失效，從材

料成