生物醫(yī)用材料導(dǎo)論教案

第1章緒論

1.1概述

生物醫(yī)用材料是與生物系統(tǒng)相互作用且在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得以應(yīng)用的材料，其中生物系統(tǒng)包括細(xì)

胞、組織、器官等，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用則包括對(duì)疾病的診斷、治療、修復(fù)或替換生物體組織

或器官，增進(jìn)或恢復(fù)其功能等。生物醫(yī)用材料本身不是藥物，其作用不必通過(guò)藥理學(xué)、免

疫學(xué)或代謝手段實(shí)現(xiàn)，其治療途徑是與生物機(jī)體直接結(jié)合并產(chǎn)生相互作用，但有時(shí)為了促

進(jìn)生物醫(yī)用材料更好地發(fā)揮其功能，也會(huì)將其與藥物結(jié)合。

人類利用生物醫(yī)用材料的歷史十分悠久。在公元前約3500年，古埃及人就利用棉花纖維、

馬鬃做縫合線縫合傷口，用柳樹枝和象牙來(lái)修補(bǔ)受損的牙齒，墨西哥的印第安人則使用木

片修補(bǔ)受傷的顱骨。在中國(guó)和埃及的墓葬中就發(fā)現(xiàn)了公元前2500年的假牙、假鼻、假耳。

公元600年，瑪雅人用海貝殼制作具有珠光的牙齒，在外觀上甚至已經(jīng)達(dá)到了如今所要求的

骨整合水平。盡管當(dāng)時(shí)人們極度缺乏材料學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)方面的相關(guān)知識(shí)，但這并不妨

礙人們利用身邊的某些天然材料來(lái)治愈傷口、解決人體生理或解剖功能喪失的問(wèn)題。

從16世紀(jì)開始，金屬材料開始在骨科領(lǐng)域得到大量應(yīng)用，1588年，人們利用黃金板修復(fù)額

骨。1775年，金屬材料開始被用來(lái)固定體內(nèi)骨折。1851年，硫化天然橡膠制成的人工牙托

和顆骨問(wèn)世。在這一時(shí)期，生物醫(yī)用材料的發(fā)展非常緩慢，一方面受到當(dāng)時(shí)自然科學(xué)理論

水平和工業(yè)技術(shù)水平的限制，另一方面也與醫(yī)生、科學(xué)家、工程師三者之間缺少合作有

關(guān)，當(dāng)患者的生命受到嚴(yán)重危害時(shí)，往往依靠醫(yī)生單打獨(dú)斗，憑借自己的小發(fā)明來(lái)解決問(wèn)

題。

進(jìn)入20世紀(jì)中期以后，隨著醫(yī)學(xué)、材料學(xué)（尤其是高分子材料學(xué)）、生物化學(xué)、物理學(xué)的迅

速發(fā)展，高分子材料、陶瓷材料和新型金屬材料不斷涌現(xiàn)，如：聚羥基乙酸、聚甲基丙烯

酸羥乙酯、膠原、多肽、纖維蛋白、羥基磷灰石、磷酸三鈣、形狀記憶合金等，這些材料

主要由材料學(xué)家研究設(shè)計(jì)，因此許多材料并不是專門針對(duì)醫(yī)用而設(shè)計(jì)的，在臨床應(yīng)用過(guò)程

中可能存在生物相容性問(wèn)題，例如最初的血管植入物材料聚酯纖維（俗稱滌綸）就來(lái)源于紡

織工業(yè)，會(huì)與血液發(fā)生生物反應(yīng)而導(dǎo)致血管阻塞。但不可否認(rèn)的是，這些新材料的出現(xiàn)推

動(dòng)了生物醫(yī)用材料的發(fā)展，各種不同性能的材料可以滿足不同的臨床需求，也為各種人工

器官的研制奠定了基礎(chǔ)。

20世紀(jì)80年代后，人類開始將生物技術(shù)應(yīng)用于生物醫(yī)用材料的研制，將特定組織細(xì)胞“種

植”于一種生物相容性良好的、可被人體逐步降解吸收的生物醫(yī)用材料上，形成細(xì)胞一生

物醫(yī)用材料復(fù)合物，其中生物醫(yī)用材料不斷降解并為細(xì)胞的增長(zhǎng)繁殖提供三維空間和營(yíng)養(yǎng)

代謝環(huán)境，而細(xì)胞經(jīng)過(guò)繁殖逐漸形成新的具有與自身功能和形態(tài)相應(yīng)的組織或器官，最終

實(shí)現(xiàn)對(duì)病損組織或器官在結(jié)構(gòu)、形態(tài)和功能等方面的重建，達(dá)到永久替代。這種將細(xì)胞生

物學(xué)和材料科學(xué)相結(jié)合，在體外或體內(nèi)構(gòu)建組織或器官的技術(shù)，被稱為組織工程，它打破

了人們自古以來(lái)形成的“生物醫(yī)用材料是一類無(wú)生命的材料”的觀點(diǎn)，賦予了材料生命。

表1-1部分生物醫(yī)用材料的臨床應(yīng)用

臨床應(yīng)用材料

關(guān)節(jié)置換（髏、膝）鈦合金、不銹鋼、聚乙烯

斷裂固定骨板不銹鋼、鉆銘介金

骨水泥聚甲基丙烯酸中酯

竹骼系統(tǒng)

骨缺損修復(fù)羥基磷灰石

人工肌腱和韌帶聚四氟乙烯、滌綸

牙齒固定的齒科植入物鈦、Ti-Al-V合金、不銹鋼、聚乙烯、氧化鋁、磷酸鈣

人工血管滌綸、聚四班乙烯、聚氨酯

心血管系統(tǒng)心臟瓣膜不銹鋼、碳質(zhì)材料

導(dǎo)管硅橡膠、聚四氟乙烯、聚氨酶

人工心臟聚氨酯

皮膚修復(fù)硅橡膠-膠原復(fù)合材料

器官

人工腎（血液透析器）纖維索、聚丙烯脯

心肺裝置硅橡膠

人工耳蝸鉗電極

人工晶體聚甲基丙烯酸甲酯、硅橡膠、水凝膠

傳感器

接觸鏡硅橡膠內(nèi)烯酸酯、水凝膠

角膜繃帶膠原、水晶膠

迄今為止，被詳細(xì)研究過(guò)的生物醫(yī)用材料已有千余種，臨床醫(yī)學(xué)上廣泛使用的也有幾十種。

不同的生物醫(yī)用材料具有不同的使用性能。一般而言，臨床醫(yī)學(xué)對(duì)生物醫(yī)用材料有以下基本

要求：

（1）材料無(wú)毒、不致癌、不致畸，不引起人體細(xì)胞的突變和不良組織反應(yīng)。

（2）與人體生物相容性好，不引起中毒、溶血、凝血、發(fā)熱和過(guò)敏等現(xiàn)象。

（3）具有與天然組織相適應(yīng)的力學(xué)性能。

（4）針對(duì)不同的使用目的而具有特定的功能。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，當(dāng)代生物醫(yī)用材料不僅強(qiáng)調(diào)材料自身理化性能和生物安全性、可

靠性，還更強(qiáng)調(diào)賦予材料生物結(jié)構(gòu)和生物功能，以使其在體內(nèi)調(diào)動(dòng)并發(fā)揮機(jī)體自我修復(fù)和完

善的能力，重建或修復(fù)受損的人體組織和器官。然而生命現(xiàn)象是極其復(fù)雜的，是在幾百萬(wàn)年

的進(jìn)化過(guò)程中適應(yīng)生存所需要的結(jié)果，生命所具有的生長(zhǎng)、再生、修復(fù)和精確調(diào)控能力是目

前所有生物醫(yī)用材料均無(wú)法比擬的，因此，生物醫(yī)用材料的現(xiàn)狀距離人們的真正期望和要求

還相差很遠(yuǎn)。

1.2生物醫(yī)用材料的分類

生物醫(yī)用材料按用途可分為骨、牙、關(guān)節(jié)、肌腱等骨骼一肌肉系統(tǒng)修復(fù)材料，皮膚、乳房、

食道、呼吸道、膀胱等軟組織材料，人工心臟瓣膜、血管、心血管內(nèi)插管等心血管系統(tǒng)材料,

血液凈化膜和分離膜、氣體選擇性透過(guò)膜、角膜接觸鏡等醫(yī)用膜材料?，組織粘合劑和縫線材

料，藥物釋放載體材料，臨床診斷及生物傳感器材料，齒科材料等。

生物醫(yī)用材料按材料在生理環(huán)境中的生物化學(xué)反應(yīng)水平分為惰性生物醫(yī)用材料、活性生物醫(yī)

用材料、可降解和吸收的生物醫(yī)用材料。

生物醫(yī)用材料按材料的組成和性質(zhì)可以分類如下：

1.生物醫(yī)用金屬材料

生物醫(yī)用金屬材料是用作生物醫(yī)用材料的金屬或合金，又稱外科用金屬材料或醫(yī)用金屬材

料。這類材料具有高的機(jī)械強(qiáng)度和抗疲勞性能，是臨床應(yīng)用最廣泛的承力植入材料。該類材

料的應(yīng)用非常廣泛，包括硬組織、軟組織、人工器官和外科輔助器材等各個(gè)方面。除了要求

這類材料具有良好的力學(xué)性能及相關(guān)的物理性能外，優(yōu)良的抗生理腐蝕性和生物相容性也是

其必須具備的條件。生物醫(yī)用金屬材料應(yīng)用中的主要問(wèn)題是由于生理環(huán)境的腐蝕而造成的金

屬離子向周圍組織擴(kuò)散及植入材料自身性質(zhì)的退變，前者可能導(dǎo)致毒副作用，后者常常導(dǎo)致

植入的失敗。目前已經(jīng)用于臨床的生物醫(yī)用金屬材料主要有純金屬（鈦、留、銀、錯(cuò)等），

以及不銹鋼、鉆基合金和鈦基合金等。

2.生物醫(yī)用無(wú)機(jī)非金屬材料

生物醫(yī)用無(wú)機(jī)非金屬材料，也可稱作生物陶瓷材料，以其無(wú)毒性（或毒性極?。⑴c生物體

組織有良好生物相容性、耐腐蝕等優(yōu)點(diǎn)受到人們的重視。無(wú)機(jī)非金屬材料主要包括陶瓷、玻

璃、玻璃陶瓷、碳素等。根據(jù)無(wú)機(jī)非金屬生物醫(yī)用材料在生物體內(nèi)的活性，可以將其分為三

類，分別是生物惰性無(wú)機(jī)非金屬材料、生物活性無(wú)機(jī)非金屬材料、生物可吸收和可降解無(wú)機(jī)

非金屬材料。生物醫(yī)用無(wú)機(jī)非金屬材料在人體硬組織的缺損修復(fù)及重建已喪失的生理功能方

面起著重要的作用。

3.生物醫(yī)用高分子材料

生物醫(yī)用高分子材料是生物醫(yī)用材料中發(fā)展最早、應(yīng)用最廣泛、用量最大的材料，也是一個(gè)

正在迅速發(fā)展的領(lǐng)域。它有天然產(chǎn)物和人工合成兩個(gè)來(lái)源。該類材料除應(yīng)滿足一般的物理、

化學(xué)性能要求外，還必須具有足夠好的生物相容性。醫(yī)用高分子材料按性質(zhì)可分為非降解型

和可生物降解型兩類。對(duì)于前者，要求其在生物環(huán)境中能長(zhǎng)期保持穩(wěn)定，不發(fā)生降解、交聯(lián)

或物理磨損等，并具有良好的物理機(jī)械性能；雖不要求它絕對(duì)穩(wěn)定，但是要求其本身和少量

的降解產(chǎn)物對(duì)機(jī)體不產(chǎn)生明顯的毒副作用，同時(shí)材料不致發(fā)生災(zāi)難性破壞。該類材料主要用

于人體軟組織修復(fù)體、硬組織修復(fù)體、人工器官、人造血管、接觸鏡、膜材、粘合劑和管腔

制品等方面。這類材料主要包括聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲

醛等。可降解型高分子材料主要包括膠原、線性脂肪族聚酯、甲殼素、纖維素、聚氨基酸、

聚乙烯醇、聚己內(nèi)酯等。它們可在生物環(huán)境作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)破壞和性能蛻變，其降解產(chǎn)物能

通過(guò)正常的新陳代謝，或被機(jī)體吸收利用，或被排出體外，主要用于藥物釋放和送達(dá)載體及

非永久性植入裝置。按使用的目的或用途，醫(yī)用高分子材料還可分為心血管系統(tǒng)、軟組織及

硬組織等修復(fù)材料.用于心血管系統(tǒng)的醫(yī)用高分子材料應(yīng)當(dāng)著重要求其抗凝血性好，不破壞

紅細(xì)胞、血小板，不改變血液中的蛋白，不干擾電解質(zhì)等。

4.生物醫(yī)用復(fù)合材料

生物醫(yī)用復(fù)合材料又稱生物復(fù)合材料，它是由兩種或兩種以上不同材料復(fù)合而成的生物醫(yī)用

材料?，并且與其所有單體的性能相比，復(fù)合材料的性能都有較大程度的提高。制備該類材料

的目的就是進(jìn)一步提高或改善某一種生物醫(yī)用材料的性能。該類材料主要用于修復(fù)或替換人

體組織、器官或增進(jìn)其功能以及人工器官的制造。它除應(yīng)具有預(yù)期的物理、化學(xué)性能之外，

還必須滿足生物相容性的要求。這里不僅要求組分材料自身必須滿足生物相容性要求，而且

復(fù)合之后不允許出現(xiàn)有損材料生物學(xué)性能的性質(zhì)。按基材分，生物醫(yī)用復(fù)合材料可分為高分

子基、金屬基和無(wú)機(jī)非金屬基三類。它們既可以作為生物復(fù)合材料的基材，又可作為增強(qiáng)體

或填料?，它們之間的相互搭配或組合形成了大量性質(zhì)各異的生物醫(yī)用復(fù)合材料。利用生物技

術(shù)，一些活體組織、細(xì)胞和誘導(dǎo)組織再生的生長(zhǎng)因子被引入了生物醫(yī)用材料，大大改善了其

生物學(xué)性能,并可使其具有藥物治療功能，已成為生物醫(yī)用材料的一個(gè)十分重要的發(fā)展方向。

根據(jù)材料植入體內(nèi)后引起的組織反應(yīng)類型和水平，這類材料又可分為生物惰性的、生物活性

的、可生物降解和吸收的等幾種類型。人和動(dòng)物中絕大多數(shù)組織均可視為復(fù)合材料，生物醫(yī)

用復(fù)合材料的發(fā)展為獲得真正仿生的生物材料開辟了廣闊的途徑。

5.生物衍生材料

生物衍生材料是由經(jīng)過(guò)特殊處理的天然生物組織形成的生物醫(yī)用材料，也稱生物再生材料。

生物組織可取自同種或異種動(dòng)物體的組織。特殊處理包括維持組織原有構(gòu)型而進(jìn)行的固定、

滅菌和消除抗原性的輕微處理，以及拆散原有構(gòu)型，重建新的物理形態(tài)的強(qiáng)烈處理。由于經(jīng)

過(guò)處理的生物組織已失去生命力，因此生物衍生材料是無(wú)生命力的材料。但是，由于生物衍

生材料或是具有類似于自然組織的構(gòu)型和功能，或是其組成類似于自然組織，這類材料在維

持人體動(dòng)態(tài)過(guò)程的修復(fù)和替換中具有重要作用，主要用于人工心臟瓣膜、血管修復(fù)體、皮膚

掩膜、纖維蛋白制品、骨修復(fù)體、鞏膜修復(fù)體、鼻種植體、血漿增強(qiáng)劑和血液透析膜等。

1.3生物相容性

生物醫(yī)用材料必須具備優(yōu)良的生物相容性才能被人體所接受，并保證臨床使用的安全性。生

物醫(yī)用材料的生物相容性問(wèn)題早在20世紀(jì)70年代初就受到各國(guó)政府和學(xué)術(shù)界的重視。1992

年，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(ISO)發(fā)布《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)》(ISO10993-1992),

已被各國(guó)政府采納。1997年，《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》(GB/T16886)等同采用了ISO

10993—1992標(biāo)準(zhǔn)，從而保證了我國(guó)生物醫(yī)用材料和醫(yī)療器械研究、生產(chǎn)的質(zhì)量和臨床使用

的安全，促進(jìn)了生物醫(yī)用材料研究的發(fā)展和水平的提高。

生物相容性是指生物醫(yī)用材料在生理環(huán)境中，生物體對(duì)植入的材料的反應(yīng)和產(chǎn)生有效作用的

能力，用以表征材料在特定應(yīng)用中與生物機(jī)體相互作用的生物學(xué)行為。生物醫(yī)用材料必須對(duì)

人體無(wú)毒、無(wú)致敏、無(wú)刺激、無(wú)遺傳毒性、無(wú)致癌性，對(duì)人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)不產(chǎn)

生不良反應(yīng)。因此，材料的生物相容性優(yōu)劣是生物醫(yī)用材料研究設(shè)計(jì)中首先考慮的重要問(wèn)題。

生物醫(yī)用材料與組織、細(xì)胞、血液接觸時(shí)，會(huì)產(chǎn)生各種反應(yīng)，包括宿主反應(yīng)和材料反應(yīng)(圖

1-1)0

，血小板血栓（血小板粘附激活）

凝血系統(tǒng)激活

纖溶系統(tǒng)激活

，血液反應(yīng)V溶血反應(yīng)

白細(xì)胞反應(yīng)

細(xì)胞因子反應(yīng)

〔蛋白粘附

（補(bǔ)體系統(tǒng)激活

「宿主反應(yīng)〈

免疫反應(yīng)?體液免疫反應(yīng)（抗原-抗體反應(yīng)）

I細(xì)胞免疫反應(yīng)

，炎癥反應(yīng)

細(xì)胞粘附

生物相容性反應(yīng)《

1組織反應(yīng)4細(xì)胞增殖（異常分化）

形成囊膜（假內(nèi)膜）

1細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)變（誘變）

物理性質(zhì)變化

材料反應(yīng)｛

化學(xué)性質(zhì)變化

圖1-1生物相容性反應(yīng)

材料與機(jī)體之間存在反應(yīng)，會(huì)使各自的功能和性質(zhì)受到影響，不僅使生物材料變形變性，還

將對(duì)機(jī)體造成各種危害。圖1-2列出了材料與機(jī)體相互影響產(chǎn)生的后果。

物理性質(zhì)變化機(jī)械相互作用急性全身毒性

<上

大小性狀彈性摩擦過(guò)敏反應(yīng)毒性反應(yīng)

生

強(qiáng)度硬度脆性生沖擊溶血反應(yīng)發(fā)熱反應(yīng)

物

軟化相對(duì)密度曲繞物神經(jīng)麻痹

醫(yī)

熔點(diǎn)導(dǎo)電硬化體

用

物理化學(xué)相互作用方慢性全身反應(yīng)

材

磨耗蠕變熱傳導(dǎo)<面

料

溶出的毒性致畸

方

化學(xué)性質(zhì)變化吸收反免疫反應(yīng)功能障礙

面

滲透應(yīng)

的

親水-疏水pH值和急性局部反應(yīng)

變

吸附性降解變

炎癥血栓形成

化

溶出性化學(xué)相互作用化

壞死排異

滲透性?A

分解慢性局部反應(yīng)

反應(yīng)性修飾

致癌鈣化

炎癥潰瘍

圖1一2材料與機(jī)體相互作用反應(yīng)示意模式

多數(shù)醫(yī)用材料很難保持植入時(shí)的形狀、物理化學(xué)性能。引起生物醫(yī)用材料變化的主要因素有:

（1）生理活動(dòng)中骨骼、關(guān)節(jié)、肌肉的力學(xué)性動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)。

（2）細(xì)胞生物電、磁場(chǎng)和電解、氧化作用。

（3）新陳代謝過(guò)程中生物化學(xué)和酶催化反應(yīng)。

（4）細(xì)胞粘附吞噬作用。

（5）體液中各種酶、細(xì)胞因子、蛋白質(zhì)、氨基酸、多肽、自由基對(duì)材料的生物降解作用。

生物醫(yī)用材料及裝置植入人體后，引起三種宿主反應(yīng)：

1.組織反應(yīng)

當(dāng)生物醫(yī)用材料與人體心血管外組織接觸時(shí)，局部的組織對(duì)于異物產(chǎn)生一種機(jī)體防御性反

應(yīng)。例如植入物周圍組織將出現(xiàn)白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和吞噬細(xì)胞聚集，發(fā)生不同程度的急性炎

癥。當(dāng)材料有毒性物質(zhì)滲出時(shí)，局部炎癥不斷加劇，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)組織壞死。長(zhǎng)期存在植入

物時(shí)，材料被淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和膠原纖維包裹，形成纖維性包膜囊，使正常組織與材

料隔開。如果材料穩(wěn)定，沒(méi)有毒性物質(zhì)滲出，則在半年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)包膜囊變薄，囊壁中間

淋巴細(xì)胞消失。這一薄包膜囊也變成釋放體系的緩釋層。如果材料中殘留的小分子毒性物質(zhì)

不斷滲出，就會(huì)刺激局部組織細(xì)胞形成慢性炎癥，材料周圍的包囊壁增厚，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),

逐步出現(xiàn)肉芽腫或發(fā)生癌變。

在組織相容性中，最關(guān)注的兩個(gè)問(wèn)題是炎癥和腫瘤。

1）炎癥

在體內(nèi)使用的生物醫(yī)用材料在臨床上最常見(jiàn)的并發(fā)癥是感染性炎癥，引起感染的原因有：①

植入手術(shù)過(guò)程中，皮膚或組織受到損傷，給微生物的侵入提供機(jī)會(huì)；②生物醫(yī)用材料本身滅

菌不徹底帶來(lái)感染；③生物醫(yī)用材料引出的無(wú)菌性炎癥，例如，聚乳酸或聚己內(nèi)酯在體內(nèi)降

解時(shí)造成局部酸性增加，抑制體內(nèi)抗炎防御系統(tǒng)的反應(yīng)性，增加了局部的感染性。

2）腫瘤

生物醫(yī)用材料引起的腫瘤在體內(nèi)是緩慢發(fā)生的，與材料本身含有毒性物質(zhì)以及外形和表面性

能有關(guān)。因此，對(duì)長(zhǎng)期在體內(nèi)應(yīng)用的生物醫(yī)用材料要進(jìn)行慢性毒性、致突變和致癌的生物學(xué)

試驗(yàn)。

2.血液反應(yīng)

近年來(lái)心血管系統(tǒng)用生物醫(yī)用材料研究進(jìn)展很快，例如各種介入導(dǎo)管、血管支架等。這些生

物醫(yī)用材料應(yīng)該具有良好的血液相容性。

材料與血液直接接觸時(shí)，血液和材料之間將產(chǎn)生一系列生物反應(yīng)。這些反應(yīng)表現(xiàn)為：材料表

面出現(xiàn)血漿蛋臼被吸附，血小板粘附、聚集、變形，凝血系統(tǒng)被激活，有可能形成血栓。通

常情況是：材料表面在與血漿接觸時(shí)，首先吸附血漿蛋白（例如白蛋白、Y球蛋白、纖維蛋

白原等），接著發(fā)生血小板粘附、聚集并被激活，同時(shí)也會(huì)激活凝血因子，隨后血小板和凝

血系統(tǒng)進(jìn)一步相互作用，最后形成血栓。

目前主要通過(guò)改變材料結(jié)構(gòu)和表面性能來(lái)提高材料血液相容性。例如采用親水一疏水微相分

離結(jié)構(gòu)、表面肝素化都有助于提高材料的血液相容性。同時(shí)研究血液相容性的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方

法也很重要,特別是從分子水平上研究材料和血液的相互作用，闡明它們之間的關(guān)系和機(jī)制，

包括血液中各種酶、細(xì)胞因子、補(bǔ)體的裂解產(chǎn)物在材料與血液相互作用中的影響。通過(guò)建立

比較完善的血液相容性材料的設(shè)計(jì)理論和研究方法，開發(fā)出新的血液相容性更好的生物醫(yī)用

材料。

3.免疫反應(yīng)

人體的免疫系統(tǒng)是保護(hù)屏障，可防御侵害人體健康的物質(zhì)和引起疾病的感染源以及其他環(huán)境

因素和腫瘤。其功能有兩種主要機(jī)制：第一種是非特異性免疫反應(yīng)，例如單核巨噬細(xì)胞、粒

細(xì)胞和異體巨噬細(xì)胞都屬于非特異性防御的范疇;第二種是針對(duì)誘導(dǎo)物的特異性和適應(yīng)性機(jī)

制，例如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及其細(xì)胞因子產(chǎn)物都屬于特異性防御的范疇。免疫系統(tǒng)可對(duì)侵

入的微生物和異物進(jìn)行不同方式的應(yīng)答，包括抗體對(duì)微生物、病毒表面抗原反應(yīng)的體液免疫

應(yīng)答以及由T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答。

免疫毒性物質(zhì)可對(duì)免疫體系產(chǎn)生有害的作用，改變免疫系統(tǒng)微妙的平衡，發(fā)生以下有害反應(yīng)：

（1）由于免疫系統(tǒng)中一種或多種損傷或功能削弱而發(fā)生免疫抑制反應(yīng)，結(jié)果造成免疫功能

抑制或機(jī)體的正常防御功能被損害。

（2）由于特殊免疫應(yīng)答中的化學(xué)物質(zhì)或蛋白引起的刺激，結(jié)果引起超敏和變態(tài)反應(yīng)性疾病。

（3）由于直接或間接刺激自體應(yīng)答或自體免疫，引起自身免疫性疾病。

目前有些臨床已證實(shí)有些生物醫(yī)用材料會(huì)產(chǎn)生免疫毒性。例如，有些低分子質(zhì)量有機(jī)分子或

單體會(huì)引起超敏反應(yīng)（如殘留乳膠，雙酚A,丙烯酸等），有些生物醫(yī)用材料植入物會(huì)造成

異體型慢性炎癥反應(yīng)，發(fā)生自體免疫疾?。ㄈ缇鬯姆蚁?、聚酯等）。因此對(duì)于生物醫(yī)用材

料，也必須高度重視可能發(fā)生的免疫毒性反應(yīng)。

引起宿主反應(yīng)的主要因素有：

（1）材料中殘留有毒性的低分子物質(zhì)。

（2）材料聚合過(guò)程殘留有毒性、刺激性的單體。

（3）材料及制品在滅菌過(guò)程中吸附了化學(xué)毒劑和高溫引發(fā)的裂解。

（4）材料和制品的形狀、大小、表面光滑程度。

（5）材料的酸堿度。

1.4生物醫(yī)用材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)

1.4.1生物相容性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及流程

1.生物相容性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

從20世紀(jì)后期開始，經(jīng)過(guò)十幾年的國(guó)際間協(xié)同研究，目前已經(jīng)形成了比較完整的生物學(xué)評(píng)價(jià)

框架。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）以10993編號(hào)發(fā)布了17個(gè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)對(duì)醫(yī)療器械生物學(xué)

評(píng)價(jià)方法也進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化，其中主要包括：《遺傳毒性、致癌性與生殖毒性實(shí)驗(yàn)》(ISO10993

一3:1997),《與血液相互作用實(shí)驗(yàn)選擇》(6010993—4:1997),《細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)(體外

法)》(6010993—5:1997),《植入后局部反應(yīng)實(shí)驗(yàn)》(6010993—6:1997),《刺激與

致敏實(shí)驗(yàn)》(ISO10993—10:1997),《全身毒性實(shí)驗(yàn)》(ISO10993—11:1997)。

生物醫(yī)用材料的生物相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目的制定是一個(gè)比較復(fù)雜的課題，國(guó)內(nèi)外都制定了許多方

法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)為ISO10993,中國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)為GB/T16886,重點(diǎn)都是觀察研究材料

植入體內(nèi)后與機(jī)體組織、細(xì)胞、血液等短期、長(zhǎng)期接觸后所引起的各種不同的物理性變化、

化學(xué)性變化以及機(jī)體反應(yīng)等。

2.醫(yī)用材料生物相容性評(píng)價(jià)流程

生物材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)通常包括體外和體內(nèi)兩種實(shí)驗(yàn)途徑。體外實(shí)驗(yàn)是將材料或其浸提液在

體外環(huán)境下與細(xì)胞或組織接觸，觀察材料對(duì)細(xì)胞數(shù)量、形態(tài)及分化的影響。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)則是將

材料直接與動(dòng)物體接觸,觀察植入體周圍組織反應(yīng)的情況,這類實(shí)驗(yàn)?zāi)M了人體的生理環(huán)境,

與材料的最終應(yīng)用狀況接近。目前，動(dòng)物體內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)仍是評(píng)價(jià)生物材料安全性和有效性的

最主要手段，但是在體內(nèi)環(huán)境中只能對(duì)其最后影響結(jié)果做出大體評(píng)價(jià)，而不能對(duì)一些參數(shù)進(jìn)

行定量的分析。

醫(yī)療器械中的生物學(xué)評(píng)價(jià)主要圍繞醫(yī)用材料展開，其生物相容性的評(píng)價(jià)流程如圖1-3所示。

流程圖中可以看出，如果產(chǎn)品在預(yù)期應(yīng)用中已經(jīng)有確定的安全使用史，則可能不必進(jìn)一步開

展生物學(xué)評(píng)價(jià)。對(duì)于新材料(新化學(xué)物質(zhì))要先開展定性定量的理化性質(zhì)的表征和測(cè)量。對(duì)

于有完全毒理學(xué)數(shù)據(jù)的新化學(xué)物質(zhì)，且使用時(shí)接觸頻率和時(shí)間在安全限度內(nèi)，則不必進(jìn)一步

進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。對(duì)于含有可瀝濾化學(xué)物質(zhì)的醫(yī)療器械及材料，應(yīng)考慮這些可瀝濾物的潛在

協(xié)同作用。對(duì)于在制造、運(yùn)輸、滅菌、儲(chǔ)存過(guò)程中可以發(fā)生降解的醫(yī)療器械及材料?，需要開

展降解實(shí)驗(yàn)，并且對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。

圖1-3醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)流程

1.4.2生物相容性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)方法

目前，對(duì)生物醫(yī)用材料生物相容性的評(píng)價(jià)主要包括血液相容性評(píng)價(jià)和組織相容性評(píng)價(jià)兩種方

法，前者表示材料與血液之間相互適應(yīng)的程度，后者表示材料與除血液之外其他組織的相互

適應(yīng)程度。具體的實(shí)驗(yàn)方法包括：細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)、血液相容性實(shí)驗(yàn)、遺傳毒性和致癌實(shí)驗(yàn)、

顯性致死實(shí)驗(yàn)、植入實(shí)驗(yàn)（皮下植入實(shí)驗(yàn)、骨內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)）、過(guò)敏實(shí)驗(yàn)等。其中最常用的是

細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)。

1.細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)

細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)是指應(yīng)用體外細(xì)胞培養(yǎng)的方法，通過(guò)檢測(cè)材料或者其浸提液對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)情況的

影響來(lái)評(píng)價(jià)材料對(duì)細(xì)胞的毒性，是檢測(cè)生物相容性的一種快速、價(jià)廉、重復(fù)性好的方法。細(xì)

胞毒性與被測(cè)材料的量尤其是表面積有關(guān)。目前幾乎所有的生物醫(yī)用材料都必須通過(guò)相關(guān)實(shí)

驗(yàn)來(lái)檢測(cè)其是否具有細(xì)胞毒性，該實(shí)驗(yàn)方法的優(yōu)越性已在國(guó)際上得到認(rèn)可，具體包括以下幾

種方法：

1）瓊脂覆蓋法

瓊脂覆蓋法是一種半定量的測(cè)試方法，用生物醫(yī)用材料或其提取物均可進(jìn)行。其方法是將含

有培養(yǎng)液的瓊脂層平鋪在有單層細(xì)胞的培養(yǎng)皿中，再在固化的瓊脂層上放上試樣進(jìn)行細(xì)胞培

養(yǎng)。此法的優(yōu)點(diǎn)是適用于多種類型的材料，缺點(diǎn)是其敏感性受到試樣溶出物在瓊脂層上擴(kuò)散

程度的影響。此實(shí)驗(yàn)成功的技術(shù)關(guān)鍵是掌握好瓊脂培養(yǎng)基的溫度以及正確使用中性紅染料.

2）分子濾過(guò)法

分子濾過(guò)法是通過(guò)評(píng)價(jià)生物醫(yī)用材料對(duì)單層細(xì)胞琥珀酸脫氫酶活性的影響來(lái)檢測(cè)細(xì)胞毒性

的一種快速簡(jiǎn)便的方法。該方法能夠同時(shí)觀察生物醫(yī)用材料的原發(fā)性及繼發(fā)性細(xì)胞毒性，其

優(yōu)點(diǎn)是敏感可靠、易推廣，適用于短期內(nèi)評(píng)價(jià)有輕度毒性的生物醫(yī)用材料，但它存在影響析

出產(chǎn)物從材料中擴(kuò)散的缺點(diǎn)。

3）同位素標(biāo)記法

同位素標(biāo)記法包括銘釋放法、3H-leucine摻入法、1251-UdR（脫氧尿喘咤核音）釋放法、放

射性核甘酸前體物摻入法等。此方法能夠深入地了解細(xì)胞受生物醫(yī)用材料毒性的影響而產(chǎn)生

的分子水平的變化，但缺點(diǎn)是方法復(fù)雜，與其他體外評(píng)價(jià)方法無(wú)明顯相關(guān)性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅

容易受到多方面因素的影響，而且易造成放射性污染，不利于操作人員的健康。

4）流式細(xì)胞術(shù)

流式細(xì)胞術(shù)主要是用來(lái)分析單一的生物材料對(duì)體外培養(yǎng)細(xì)胞生物合成方面的影響。此技術(shù)利

用鞘流原理使被熒光標(biāo)記的單個(gè)懸浮細(xì)胞排成單列，按照重力方向流動(dòng)，細(xì)胞被激光照射后

發(fā)射熒光，利用檢測(cè)器逐個(gè)對(duì)細(xì)胞的熒光強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)定。其定量分析是根據(jù)熒光粒子發(fā)出的

光量子而定量的，從而使細(xì)胞DNA含量的測(cè)定準(zhǔn)確、方便、快捷、便于分析，此技術(shù)已經(jīng)

被廣泛地應(yīng)用于免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、血液學(xué)、體細(xì)胞遺傳學(xué)等各種醫(yī)學(xué)前沿領(lǐng)域，發(fā)展?jié)摿^

大。

5）色度法

（1）四甲基偶氮唾鹽微量酶反應(yīng)比色法（MTT法）：MTT法是一種快速評(píng)定細(xì)胞毒性和細(xì)胞

增殖的比色分析法，常用于細(xì)胞代謝和功能的測(cè)定。此方法是由Mosroam在1983年提出的，

最初應(yīng)用于免疫學(xué)領(lǐng)域，近幾年才在生物醫(yī)用材料的檢測(cè)中應(yīng)用。其基本原理是，線粒體琥

珀酸脫氫酶能夠催化四甲基偶氮噗鹽形成藍(lán)紫色結(jié)晶物并沉積于細(xì)胞中，二甲基亞碉

（DMSO）可使結(jié)晶物溶解顯色，結(jié)晶物結(jié)晶形成數(shù)目的多少與活細(xì)胞的數(shù)目和功能狀態(tài)呈

正相關(guān)。該方法可以快速、準(zhǔn)確、靈敏地反映出細(xì)胞增殖程度和材料對(duì)細(xì)胞造成的細(xì)胞毒性

損害程度。近年來(lái)，MTT法已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)中得到廣泛的驗(yàn)證，如vanDijkhuizen-Readersma等應(yīng)

用MTT法對(duì)親水與疏水的聚乙酸酯高聚物進(jìn)行了生物相容性的評(píng)價(jià)，所用標(biāo)準(zhǔn)為ISO10993

-5oJin等在檢測(cè)銀鎘烤瓷合金的生物相容性時(shí)也采用了MTT法。

（2）乳酸鹽脫氧酶效能測(cè)定：又稱為L(zhǎng)DH測(cè)定。LDH是一種存在于活細(xì)胞中穩(wěn)定的胞質(zhì)酶,

其滲出增加提示細(xì)胞膜的穩(wěn)定性遭到破壞。特定的細(xì)胞類型在特定的培養(yǎng)環(huán)境下每個(gè)細(xì)胞的

LDH含量是恒定的，而LDH的含量受培養(yǎng)參數(shù)的影響（如pH值）?通過(guò)測(cè)定進(jìn)入介質(zhì)的LDH

釋放的滲透性能夠檢測(cè)細(xì)胞膜的完整性，LDH的活性可以反映細(xì)胞線粒體的代謝和功能狀

況，進(jìn)而反映細(xì)胞活性。LDH在生物相容性的評(píng)價(jià)中被廣泛應(yīng)用，尤其是在現(xiàn)代毒物學(xué)測(cè)

試中可以提供較MTT測(cè)試更有價(jià)值的信息。然而Issa等發(fā)現(xiàn)，MTT測(cè)試較LDH測(cè)試敏感，但

兩者均顯示了相似的細(xì)胞毒性等級(jí)，所以在評(píng)價(jià)材料的細(xì)胞毒性影響方面兩者結(jié)合應(yīng)用將更

有價(jià)值。

2.血液相容性實(shí)驗(yàn)

血液相容性是生物醫(yī)用材料與血液接觸時(shí)對(duì)血液破壞作用的量度，包括是否能夠?qū)е卵ㄐ?/p>

成、紅細(xì)胞的破壞、血小板的減少或激活；能否激活凝血因子和補(bǔ)體系統(tǒng)；能否影響血液中

各種酶的活性；能否引起有害的免疫反應(yīng)等。其中溶血實(shí)驗(yàn)可以作為體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)的一

個(gè)重要補(bǔ)充，如果材料有溶血作用，則提示材料可能具有細(xì)胞毒性。血液相容性的研究目前

主要集中在補(bǔ)體、血小板、白細(xì)胞、凝血因子等方向。血液相容性實(shí)驗(yàn)對(duì)用于心血管體系的

生物醫(yī)用材料發(fā)展有著重要的作用，但由于血凝機(jī)制和體內(nèi)環(huán)境的多變性及復(fù)雜性，故而要

求通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)從凝血、血小板、血栓形成、血液學(xué)或免疫學(xué)等多方面對(duì)生物醫(yī)用材

料的相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)，但是具體評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)都未統(tǒng)一，更沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化。

3.遺傳毒性和致癌實(shí)驗(yàn)

遺傳毒性和致癌實(shí)驗(yàn)是生物材料中最復(fù)雜的問(wèn)題。在體外檢測(cè)方法中常用Ames實(shí)驗(yàn)，這是

一種由細(xì)菌介導(dǎo)的檢測(cè)基因毒物的方法，也是檢測(cè)基因突變最常用的方法。但是由于Ames

實(shí)驗(yàn)菌種的變異，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果的假陰性率不斷增加，已由原來(lái)的10%增加到30%?40%,因

此為了對(duì)遺傳毒性和致癌性作出準(zhǔn)確科學(xué)的評(píng)價(jià)，一般同時(shí)還需要進(jìn)行體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)

和微核實(shí)驗(yàn)以便相互補(bǔ)充。在20世紀(jì)70年代初，由Heddle和Schmid利用嚙齒類骨髓細(xì)胞建立

了微核測(cè)定方法，目前許多國(guó)家和國(guó)際組織已將微核實(shí)驗(yàn)規(guī)定為安全性評(píng)價(jià)必做的實(shí)驗(yàn)。

4.植入實(shí)驗(yàn)

植入實(shí)驗(yàn)包括皮下植入和骨內(nèi)植入兩種實(shí)驗(yàn)方法，是評(píng)價(jià)材料生物相容性和安全性的主要體

內(nèi)方法。該方法是通過(guò)將生物醫(yī)用材料植入動(dòng)物的合適部位（如皮下、肌肉），在一定時(shí)期

通過(guò)組織學(xué)切片觀察組織的變化，植入物周圍纖維包膜的形成常被認(rèn)為是材料與機(jī)體組織之

間的理想反應(yīng)，是提示材料生物相容性良好的一個(gè)重要指標(biāo)。皮下植入實(shí)驗(yàn)適用于評(píng)價(jià)長(zhǎng)期

與組織接觸的材料對(duì)皮下組織的反應(yīng)。材料與對(duì)照材料分別植入到相同年齡、性別、種屬動(dòng)

物的同一部位，實(shí)驗(yàn)周期為4?12周。術(shù)后定期對(duì)動(dòng)物的生物反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括大體觀察

和組織病理學(xué)評(píng)價(jià)。在長(zhǎng)期皮下植入時(shí)，圍繞植入物是否形成腫瘤是開發(fā)下一代人工器官及

生物材料需要解決的一個(gè)問(wèn)題。骨內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)是指在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物左右肢（一般選擇股骨外側(cè)或

者脛骨內(nèi)側(cè)）的同一位置處一側(cè)放置實(shí)樣，另一側(cè)放置對(duì)照樣本。實(shí)驗(yàn)期內(nèi)觀察動(dòng)物并記錄

異常表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)完畢后對(duì)植入體周圍組織進(jìn)行生物反應(yīng)評(píng)價(jià)。

5.過(guò)敏實(shí)驗(yàn)

在動(dòng)物腹腔內(nèi)注射一定劑量的浸提液，每次注射后觀察15min,特別是注意觀察末次注射后

有無(wú)用爪搔鼻、噴嚏、豎毛、抽搐、呼吸困難、尿便失禁、休克、死亡等反應(yīng)。必須設(shè)立陰

性對(duì)照組，并且保證遵循隨機(jī)化原則。

1.4.3生物相容性評(píng)價(jià)方法的展望

對(duì)生物醫(yī)用材料的生物相容性評(píng)價(jià)，不僅要從整體水平去觀察材料對(duì)人體各系統(tǒng)的影響，從

細(xì)胞水平去觀察材料對(duì)細(xì)胞的數(shù)量、形態(tài)及分化的影響，還要深入到分子水平去觀察材料對(duì)

細(xì)胞DNA、mRNA以及蛋白表達(dá)水平的影響，從整體、細(xì)胞和分子生物學(xué)這3個(gè)水平全方位

地評(píng)價(jià)生物醫(yī)用材料的生物相容性，以確保生物醫(yī)用材料安全地應(yīng)用于人體組織。建立材料

對(duì)分子、細(xì)胞及機(jī)體相互作用的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)已成為生物材料評(píng)價(jià)的發(fā)展趨勢(shì)和最終目的。

隨著分子生物學(xué)近幾年的迅速發(fā)展，生物相容性評(píng)價(jià)方法的研究已經(jīng)深入到了分子水平，并

且提出了分子生物相容性的概念。從分子水平評(píng)價(jià)醫(yī)用生物材料的安全性與有效性將成為未

來(lái)生物材料領(lǐng)域的研究重點(diǎn)和前沿課題。在未來(lái)的研究中應(yīng)突破傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法，從分子水

平上研究材料對(duì)生物體細(xì)胞的基因結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄和翻譯機(jī)制的影響，促進(jìn)分子和細(xì)胞水平的研

究與動(dòng)物整體實(shí)驗(yàn)結(jié)果相結(jié)合，探索分子和細(xì)胞的變化與動(dòng)物整體表現(xiàn)的相似性，從而在基

因分子生物學(xué)水平上建立評(píng)價(jià)生物材料生物相容性的標(biāo)準(zhǔn)。分子生物學(xué)和分子基因?qū)W的實(shí)驗(yàn)

方法在新型材料生物相容性的評(píng)價(jià)研究中可以取代某些嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，包括特殊的檢測(cè)核

酸（RNA、DNA）技術(shù)。目前研究者已經(jīng)著手從蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的角度對(duì)機(jī)體和生

物材料之間的相互作用進(jìn)行深入的研究，這些角度的研究將為建立快速、高效和準(zhǔn)確的生物

相容性評(píng)價(jià)體系奠定基礎(chǔ)，同時(shí)也在一定程度上進(jìn)一步幫助了解生物相容性的分子基礎(chǔ)。

1.5生物醫(yī)用材料的管理

1.5.1生物醫(yī)用材料標(biāo)準(zhǔn)

1976年，美國(guó)國(guó)會(huì)最早立法，授權(quán)食品藥品管理局（FDA）管理醫(yī)療器械，并實(shí)行售前審批

制度。隨后，西歐、日本、加拿大、澳大利亞等也相繼進(jìn)行強(qiáng)制性管理。與此同時(shí)，國(guó)際各

學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和團(tuán)體也加強(qiáng)了醫(yī)療器械的安全性評(píng)價(jià)研究。

1979年，美國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)局和牙科協(xié)會(huì)首先發(fā)布了《口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（ANSI/ADA

41—1979）。

1982年，美國(guó)材料試驗(yàn)協(xié)會(huì)（ASTM）發(fā)布了《生物材料和醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目選擇

標(biāo)準(zhǔn)》（ASTMF748—82）,并隨后相繼頒布了相關(guān)的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

1984年，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）頒布了《口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》，加拿大頒布了《生

物材料評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)》。

1986年，美國(guó)、英國(guó)和加拿大的毒理學(xué)和生物學(xué)專家制定了《生物材料和醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)

價(jià)指南》。

1987年，美國(guó)藥典（USP）發(fā)布了《醫(yī)用塑料的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法（體外）》。

1988年又發(fā)布了《醫(yī)用塑料的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方法（體內(nèi)）》。

1990年，聯(lián)邦德國(guó)發(fā)布了《生物材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》。

1992年，日本完成了《生物材料和醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)指南》。

國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織在1989年專門成立“194技術(shù)委員會(huì)”,研究制定《生物學(xué)材料和醫(yī)療器械

生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》。

在我國(guó)，生物醫(yī)用材料的管理日趨規(guī)范和完善。生物醫(yī)用材料的使用直接關(guān)系到人的生命安

全，生物安全性和可靠性，是其臨床應(yīng)用關(guān)注的首要問(wèn)題。我國(guó)政府十分重視醫(yī)療器械和生

物醫(yī)用材料產(chǎn)品的質(zhì)量，國(guó)務(wù)院已于2000年頒布了《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》，國(guó)家食品藥

品監(jiān)督管理總局制定了一系列規(guī)章和規(guī)范性文件，努力完善產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)、市場(chǎng)準(zhǔn)入及上市后監(jiān)

督管理規(guī)范，并盡量使之與國(guó)際接軌，促使行業(yè)的國(guó)際化和實(shí)現(xiàn)醫(yī)療器械國(guó)際貿(mào)易的真正平

等。

為完善生物醫(yī)用材料標(biāo)準(zhǔn)、確保產(chǎn)品質(zhì)量，國(guó)家已相繼建立了13個(gè)與生物醫(yī)用材料相關(guān)的技

術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)，負(fù)責(zé)標(biāo)準(zhǔn)的制定和修訂，已制定和頒布醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)629個(gè)、國(guó)家標(biāo)

準(zhǔn)157個(gè)，特別是在組織工程化產(chǎn)品質(zhì)量控制方面我國(guó)已頒布8個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，和國(guó)際處于同一水平。

我國(guó)從20世紀(jì)70年代后期開始研究生物醫(yī)用材料和醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)，基本上是和國(guó)外

同步開展這方面的研究的。1983年，由中國(guó)藥品生物制品檢定所牽頭的十個(gè)研究單位承擔(dān)了

國(guó)家科委“六五”課題一一醫(yī)用熱硫化甲基乙烯基硅橡膠標(biāo)準(zhǔn)研究，在該課題中，對(duì)生物醫(yī)

用材料生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)項(xiàng)目選擇（短期）和試驗(yàn)方法進(jìn)行了研究。1987年，衛(wèi)生部將此標(biāo)準(zhǔn)

正式發(fā)布（WS5-1-87）,為我國(guó)開展生物醫(yī)用材料和醫(yī)療器械發(fā)展的需要，國(guó)內(nèi)急需一個(gè)

與國(guó)際評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)接軌和統(tǒng)一的生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，為此，中國(guó)藥品生物制品檢定所、上海第二

醫(yī)科大學(xué)、天津醫(yī)藥科學(xué)研究所、中山醫(yī)科大學(xué)、四川勞動(dòng)衛(wèi)生職業(yè)病防治研究所和第四中

醫(yī)大學(xué)六個(gè)單位在1990年承擔(dān)了衛(wèi)生部科學(xué)研窕基金課題一一生物材料和制品的生物學(xué)評(píng)

價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。1994年正式完成此課題，并通過(guò)衛(wèi)生部組織的專家鑒定。1997年將ISO10993—1、

ISO10993—3>ISO10993—5,ISO10993—6,ISO10993—11五個(gè)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化成國(guó)標(biāo)，并以

GB/T16886—1、GB/T16886—3、GB/T16886—5、GB/T16886—6、GB/T16886—11頒布。

1998年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局成立后，于2000年將ISO10993—2.ISO10993—10、ISO10993

—12三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化成國(guó)標(biāo)GB/T16886—2、GB/T16886—10、GB/T16886—12,同時(shí)編寫GB/T

16886（即ISO10993）的宣傳貫徹教材，在全國(guó)開展GB/T16886的宣傳貫徹工作。

1.5.2我國(guó)生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)及管理現(xiàn)狀

我國(guó)是生物醫(yī)用材料和器械的需求大國(guó)，醫(yī)療保健服務(wù)人口基數(shù)大，醫(yī)療費(fèi)用十年平均增長(zhǎng)

率近20%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同期國(guó)民經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)率，已逐漸成為社會(huì)和公民的沉重負(fù)擔(dān)。但我國(guó)生物

醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)薄弱，生物醫(yī)用材料及器械產(chǎn)品單一，技術(shù)落后，科技和產(chǎn)品脫軌，70%?

80%要依靠進(jìn)口。同時(shí)我國(guó)材料加工工藝與發(fā)達(dá)國(guó)家差距較大，基礎(chǔ)研究水平不高，這些都

直接制約了新技術(shù)和新材料的開發(fā)和應(yīng)用，加之資金匱乏及合作單位等原因，造成生物醫(yī)用

材料科研成果難以產(chǎn)業(yè)化。在我國(guó)，藥品和醫(yī)療器械產(chǎn)值的比例約為10：2.5,遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于

國(guó)際上的比例（10：7）；而我國(guó)在世界生物醫(yī)用材料及制品市場(chǎng)中所占份額不足3%。這意

味著我國(guó)生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)今后將直接面臨世界市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)限制和壓力，也預(yù)示著巨大的產(chǎn)

業(yè)前景。

目前，我國(guó)已取得一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)項(xiàng)目，并逐步形成生物醫(yī)用材料的研發(fā)機(jī)構(gòu)

和團(tuán)隊(duì)。涉及生物醫(yī)用材料的學(xué)會(huì)及協(xié)會(huì)組織有中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)生物醫(yī)用材料分會(huì)，

中國(guó)人工器官學(xué)會(huì)，北京生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)，上海市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)生物醫(yī)用材料專業(yè)委

員會(huì)，四川省生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)，重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)，中國(guó)生物復(fù)合材料學(xué)會(huì)和中國(guó)

生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)等。目前國(guó)家已經(jīng)建立與生物醫(yī)用材料相關(guān)的各類國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

及研究中心十余個(gè)。

我國(guó)早于20世紀(jì)80年代就是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）成員，享有直接參與對(duì)口國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)草案

投票的權(quán)利，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)取標(biāo)率已近80%,促進(jìn)了醫(yī)用器械產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際化。

醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)是行政管理的技術(shù)支撐。目前經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局認(rèn)可的醫(yī)療器械檢測(cè)機(jī)構(gòu)已達(dá)

到50家，基本滿足了我國(guó)醫(yī)療器械檢測(cè)和監(jiān)督管理的需要。為確保產(chǎn)品質(zhì)量的安全性和可靠

性，從2008年起，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)生物醫(yī)學(xué)材料和植入器械的第三類醫(yī)療器械

強(qiáng)制要求建立和執(zhí)行GMP質(zhì)量管理體系，使產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)質(zhì)量管理符合國(guó)際規(guī)范，確保

產(chǎn)品的質(zhì)量和安全有效。

為了進(jìn)一步加快我國(guó)生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，可以從以下幾方面著手改進(jìn)：

（1）利用現(xiàn)代高科技，加速生物醫(yī)用材料及制品的開發(fā)。

（2）促進(jìn)完整產(chǎn)業(yè)鏈的形成，加強(qiáng)科研成果轉(zhuǎn)化能力，創(chuàng)新能力。

（3）建立完善科研及企業(yè)發(fā)展融資渠道。

（4）生產(chǎn)企業(yè)形成規(guī)?；?、集中化，增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

（5）完善產(chǎn)業(yè)接軌機(jī)制，協(xié)助風(fēng)險(xiǎn)投資出口。

（6）管理部門形成統(tǒng)一全面的協(xié)調(diào)機(jī)制，建立健全政策法規(guī)，促進(jìn)中資企業(yè)的發(fā)展。

1.6生物醫(yī)用材料的發(fā)展趨勢(shì)

迄今為止，被詳細(xì)研究過(guò)的生物材料已有1000多種，醫(yī)學(xué)臨床上廣泛使用的也有幾十種，涉

及材料學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。生物醫(yī)用材料得以迅猛發(fā)展的主要?jiǎng)恿?lái)自人口的老齡化、中青年創(chuàng)

傷的增多、疑難疾病患者人數(shù)的增加和高新技術(shù)的發(fā)展。人口老齡化進(jìn)程的加速和人類對(duì)健

康與長(zhǎng)壽的追求，激發(fā)了對(duì)生物醫(yī)用材料的需求。目前，生物醫(yī)用材料研究的重點(diǎn)是在保證

安全性的前提下尋找組織相容性更好、可降解、耐腐蝕、持久、多用途的生物醫(yī)用材料。

當(dāng)代生物醫(yī)用材料的發(fā)展不僅強(qiáng)調(diào)材料自身理化性能和生物安全性、可靠性的改善，而且更

強(qiáng)調(diào)賦予其生物結(jié)構(gòu)和生物功能，以使其在體內(nèi)調(diào)動(dòng)并發(fā)揮機(jī)體自我修復(fù)和完善的能力，重

建或康復(fù)受損的人體組織或器官。目前國(guó)際上生物醫(yī)用材料學(xué)科的最新進(jìn)展和發(fā)展趨勢(shì)概括

為如下幾方面。

1.組織工程材料

組織工程是指應(yīng)用生命科學(xué)與工程的原理和方法，構(gòu)建一個(gè)生物裝置，來(lái)維護(hù)、增進(jìn)人體細(xì)

胞和組織的生長(zhǎng)，以恢復(fù)受損組織或器官的功能。它的主要任務(wù)是實(shí)現(xiàn)受損組織或器官的修

復(fù)和重建，延長(zhǎng)壽命和提高健康水平。

（1）首先，將特定組織細(xì)胞“種植”于一種生物相容性良好的、可被人體逐步降解吸收的

生物醫(yī)用材料（組織工程材料）上，形成細(xì)胞一生物醫(yī)用材料復(fù)合物。

（2）生物醫(yī)用材料為細(xì)胞的增長(zhǎng)繁殖提供三維空間和營(yíng)養(yǎng)代謝環(huán)境。

（3）隨著材料的降解和細(xì)胞的繁殖，形成新的具有與自身功能和形態(tài)相應(yīng)的組織或器官。

（4）這種具有生命力的活體組織或器官能對(duì)病損組織或器官進(jìn)行結(jié)構(gòu)、形態(tài)和功能的重建,

并達(dá)到永久替代。

近10年來(lái)，組織工程學(xué)已經(jīng)發(fā)展成為集生物工程、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物醫(yī)用材料、

生物技術(shù)、生物化學(xué)、生物力學(xué)以及臨床醫(yī)學(xué)于一體的一門交叉學(xué)科。

生物醫(yī)用材料在組織工程中占據(jù)非常重要的地位，同時(shí)組織工程也為生物醫(yī)用材料提出問(wèn)題

和指明發(fā)展方向。由于傳統(tǒng)的人工器官（如人工腎、肝）不具備生物功能（代謝、合成），

只能作為輔助治療裝置使用，研究具有生物功能的組織工程人工器官已在全世界引起廣泛重

視。構(gòu)建組織工程人工器官需要三個(gè)要素，即“種子”細(xì)胞、支架材料、細(xì)胞生長(zhǎng)因子。最

近，由于干細(xì)胞具有分化能力強(qiáng)的特點(diǎn)，將其用做“種子”細(xì)胞構(gòu)建人工器官成為熱點(diǎn)。組

織工程學(xué)已經(jīng)在人工皮膚、人工軟骨、人工神經(jīng)、人工肝等方面取得了一些突破性成果，展

現(xiàn)出美好的應(yīng)用前景。當(dāng)前軟組織工程材料的研究和發(fā)展主要集中在新型可降解生物醫(yī)用材

料上。例如，研究用物理、化學(xué)和生物方法以及基因工程手段改造和修飾原有材料，研究材

料與細(xì)胞之間的反應(yīng)和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制以及促進(jìn)細(xì)胞再生的規(guī)律和原理，研究細(xì)胞機(jī)制的作用

和原理等，以及研制具有選擇通透性和表面改性的膜材，發(fā)展對(duì)細(xì)胞和組織具有誘導(dǎo)作用的

智能高分子材料等方面。當(dāng)前硬組織工程材料的研究和應(yīng)用發(fā)展主要集中在碳纖維/高分子

材料、無(wú)機(jī)材料（生物陶瓷、生物活性玻璃）、高分子材料的復(fù)合研究上。

2.生物醫(yī)用納米材料

納米生物材料，在醫(yī)學(xué)上主要用做藥物控釋材料和藥物載體。從物質(zhì)性質(zhì)上可以將納米生物

材料分為金屬納米顆粒、無(wú)機(jī)非金屬納米顆粒和生物降解性高分子納米顆粒；從形態(tài)上可以

將納米生物材料分為納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米囊（納米球）和聚合物膠束。

納米技術(shù)在20世紀(jì)90年代獲得了突破性進(jìn)展，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用研究也得到不斷擴(kuò)展。

目前，納米技術(shù)的研究熱點(diǎn)主要是藥物控釋材料及基因治療載體材料。藥物控釋是指藥物通

過(guò)生物材料以恒定速度、靶向定位或智能釋放的過(guò)程。具有上述性能的生物材料是實(shí)現(xiàn)藥物

控釋的關(guān)鍵，可以提高藥物的治療效果，減少其用量和毒副作用。由于人類基因組計(jì)劃的完

成及基因診斷與治療不斷取得進(jìn)展，科學(xué)家對(duì)使用基因療法治療腫瘤充滿信心。基因治療是

通過(guò)導(dǎo)入正?；蛴谔囟ǖ募?xì)胞（癌細(xì)胞）中，對(duì)缺損的或致病的基因進(jìn)行修復(fù)；或者通過(guò)

導(dǎo)入能夠表達(dá)出具有治療癌癥功能的蛋白質(zhì)基因，或?qū)肽茏柚贵w內(nèi)致病基因合成蛋白質(zhì)的

基因片斷來(lái)阻止致病基因發(fā)生作用，從而達(dá)到治療的目的，這是治療學(xué)的一個(gè)巨大進(jìn)步?；?/p>

因療法的關(guān)鍵是導(dǎo)入基因的載體，只有借助于載體，正?；虿拍苓M(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。目前，高

分子納米材料和脂質(zhì)體是基因治療的理想載體，它具有承載容量大，安全性高的特點(diǎn)。近年

來(lái)新合成的一種樹枝狀高分子材料作為基因?qū)氲妮d體值得關(guān)注。

此外，生物醫(yī)用納米材料在分析與檢測(cè)技術(shù)、納米復(fù)合醫(yī)用材料、與生物大分子進(jìn)行組裝、

用于輸送抗原或疫苗等方面也有良好的應(yīng)用前景。納米碳材料可顯著提高人工器官及組織的

強(qiáng)度、韌度等多方面性能；納米高分子顆粒可以用于某些疑難病的介入診斷和治療；人工合

成的納米級(jí)類骨磷灰石晶體已成為制備納米類骨生物復(fù)合活性材料的基礎(chǔ)。該領(lǐng)域未來(lái)的發(fā)

展趨勢(shì)是，納米生物醫(yī)用材料“部件”與納米醫(yī)用無(wú)機(jī)材料及晶體結(jié)構(gòu)“部件”的結(jié)合發(fā)展,

如由納米微電子控制的納米機(jī)器人、藥物的器官靶向化；通過(guò)納米技術(shù)使介入性診斷和治療

向著微型、微量、微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)、快速、功能性和智能性的方向發(fā)展；模擬人體組織成分、結(jié)

構(gòu)與力學(xué)性能的納米生物活性仿生醫(yī)用復(fù)合材料等。

3.活性生物醫(yī)用材料

活性生物醫(yī)用材料是一類能在材料界面上引發(fā)特殊生物反應(yīng)的材料。這種反應(yīng)致使組織和材

料之間形成化學(xué)鍵合。這一概念是在1969年由美國(guó)人L.Hench在研究生物玻璃時(shí)發(fā)現(xiàn)并提出

的，進(jìn)而在生物陶瓷領(lǐng)域引入了生物活性概念，開創(chuàng)了新的研究領(lǐng)域。經(jīng)過(guò)三四十年的發(fā)展,

生物活性的概念在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域已建立了牢固的基礎(chǔ)。如B-磷酸三鈣可吸收生物陶瓷

等，在體內(nèi)可被降解吸收并為新生組織所代替，具有誘出特殊生物反應(yīng)的作用；由于羥基磷

灰石是自然骨的主要無(wú)機(jī)成分，故將其植入體內(nèi)不僅能傳導(dǎo)成骨，而且能與新骨形成骨鍵合,

當(dāng)在肌肉、韌帶或皮下種植這一成分時(shí)，能與組織密合，無(wú)炎癥或刺激反應(yīng)。生物活性材料

具有的這些特殊的生物學(xué)性質(zhì)，有利于人體組織的修復(fù)，是生物醫(yī)用材料研究和發(fā)展的一個(gè)

重要方向。

4.生物醫(yī)用金屬材料

生物醫(yī)用金屬材料的發(fā)展相對(duì)比較緩慢，但由于金屬材料具有其他材料不能比擬的高機(jī)械強(qiáng)

度和優(yōu)良的抗疲勞性能，目前仍是臨床上應(yīng)用最廣泛的承力植入物。目前，對(duì)金屬生物材料

的研究熱點(diǎn)集中在銀鈦合金和新型生物醫(yī)用鈦合金兩個(gè)方向。金屬生物材料的發(fā)展方向在于

用生物適應(yīng)性優(yōu)良的Zr、Nb、Ta、Pd、Sn合金元素取代鈦合金中有毒性的Al、V等；另外，

可被體液腐蝕吸收的生物醫(yī)用鎂合金也逐漸受到了重視。

5.材料表面改性的新方法和新技術(shù)

表面改性研究是以大幅度改善生物醫(yī)用材料與生物體的相容性為目標(biāo)。除了設(shè)計(jì)、制造性能

優(yōu)異的新材料外，通過(guò)對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)用材料進(jìn)行表面化學(xué)處理（表面接枝大分子或基團(tuán)）、表面

物理改性（等離子體、離子注入或離子束）和生物改性是有效途徑。材料表面改性的新方法

和新技術(shù)是生物醫(yī)用材料研究的永久性課題。目前流行的一些材料表面改性新方法包括等離

子體表面改性、離子注入表面改性、表面涂層與薄膜合成、自組裝單分子層、材料的表面修

飾等。這個(gè)領(lǐng)域已成為生物材料學(xué)科最活躍、最引人注目和發(fā)展迅速的領(lǐng)域之一。

6.介入治療材料

介入治療是指在醫(yī)學(xué)影像技術(shù)（如X射線透視、CT、超聲波、核磁共振）引導(dǎo)下，用穿刺針、

導(dǎo)絲、導(dǎo)管等精密器械進(jìn)入病變部位進(jìn)行治療。介入治療能以微小的創(chuàng)傷獲得與外科手術(shù)相

同或更好的治療效果。介入治療材料包括支架材料、導(dǎo)管材料及栓塞材料等。

置入血管內(nèi)支架是治療心血管疾病的重要方法，當(dāng)前冠脈支架多為醫(yī)用不銹鋼通過(guò)雕刻或激

光蝕刻制備，在體內(nèi)以自膨脹、球囊擴(kuò)張式或擴(kuò)張固定在血管內(nèi)壁上。雖然經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介

入性治療取得較好的效果，但術(shù)后6個(gè)月再狹窄發(fā)生率較高（約30%）,是介入性治療面臨

的重要問(wèn)題。近年來(lái)的研究方向有藥物涂層支架、放射活性支架、包被支架、可降解支架等。

管腔支架大多采用銀鈦形狀記憶合金制備，有自膨脹和球囊擴(kuò)張式兩類，主要用于治療晚期

惡性腫瘤引起的膽道狹窄，晚期氣管、支氣管或縱膈腫瘤引起的呼吸困難、支氣管良性狹窄

等；不能手術(shù)切除的惡性腫瘤引起的食管矮及惡性難治性食管狹窄等。制作導(dǎo)管的材料有聚

乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯等。

導(dǎo)管外層材料多為能夠提供硬度和記憶的聚酯、聚乙烯等，內(nèi)層為光滑的聚四氟乙烯。栓塞

材料按照材料性質(zhì)可分為對(duì)機(jī)體無(wú)活性、自體材料和放射性顆粒三種。理想的栓塞材料應(yīng)符

合無(wú)毒、無(wú)抗原性，具有良好相容性，能迅速閉塞血管，能按需要閉塞不同口徑、不同流量

的血管，易經(jīng)導(dǎo)管運(yùn)送，易得，易消毒等要求。更高的要求是能控制閉塞血管時(shí)間的長(zhǎng)短，

一旦需要可經(jīng)皮回收或使血管再通。常用栓塞材料包括自體血塊、明膠海綿、微膠原纖維、

膠原絨聚物等。

7.血液凈化材料

血液凈化是采用過(guò)濾沉淀或吸附的原理，將體內(nèi)內(nèi)源性或外源性毒物（致病物質(zhì)）專一性或

高選擇性地去除，從而達(dá)到治病的目的，是治療各種疑難病癥的有效療法。尿毒癥、各種藥

物中毒、免疫性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、高脂血癥等，都可采用血液凈

化療法治療，其核心是濾膜、吸附劑等生物醫(yī)用材料。血液凈化材料的研究和臨床應(yīng)用，在

II本和歐洲成為了生物醫(yī)用材料發(fā)展的熱點(diǎn)。

8.復(fù)合生物醫(yī)用材料

作為硬組織修復(fù)材料的主體，復(fù)合生物醫(yī)用材料受到廣泛重視。它具有強(qiáng)度高、韌性好的特

點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。通過(guò)具有不同性能材料的復(fù)合，可以達(dá)到“取長(zhǎng)補(bǔ)短”的效果,

有效解決材料的強(qiáng)度、韌性及生物相容性問(wèn)題，是生物醫(yī)用材料新品種開發(fā)的有效手段。提

高復(fù)合材料界面之間結(jié)合程度（相容性）是復(fù)合生物醫(yī)用材料研究的主要課題。根據(jù)使用方

式的不同，該領(lǐng)域研究較多的是合金、碳纖維/高分子材料、無(wú)機(jī)材料（生物陶瓷、生物活

性玻璃）/高分子材料的復(fù)合研究。

9.口腔材料

口腔材料學(xué)是口腔醫(yī)學(xué)與材料學(xué)之間的交叉學(xué)科，其品種及分類方法很多，可以分為口腔有

機(jī)高分子材料、口腔無(wú)機(jī)非金屬材料、口腔金屬材料、口腔輔助材料；也可分為烤瓷材料、

種植材料、充填材料、粘結(jié)材料、印模材料、耐火包埋材料。近年來(lái)組織工程技術(shù)在口腔臨

床中開始應(yīng)用，主要是膜引導(dǎo)組織再生技術(shù)、牙周外科治療和即刻植入修復(fù)中的應(yīng)用?？谇?/p>

材料中的生物化仿生材料尚待今后的研究和探討。陶瓷材料脆弱的撓曲強(qiáng)度一直困擾著牙科

醫(yī)生和患者。而牙科修復(fù)學(xué)中顏色的再現(xiàn)問(wèn)題是影響牙齒及修復(fù)體美觀的一個(gè)重要因素。因

此牙科陶瓷技術(shù)正沿著克服材料的脆性，精確測(cè)定牙的顏色并提供組成與性能穩(wěn)定的陶瓷材

料的方向發(fā)展。

10.生物相容性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

新的生物相容性內(nèi)容的研究對(duì)材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)提出新的要求，除了目前的ISO10993系列

標(biāo)準(zhǔn)外，新的評(píng)價(jià)方法將從以下幾個(gè)方面展開：

（1）生物醫(yī)用材料對(duì)人體免疫系統(tǒng)的影響。

（2）生物醫(yī)用材料對(duì)各種細(xì)胞因子的影響。

（3）生物醫(yī)用材料對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡的影響。

（4）降解控釋材料對(duì)人體代謝過(guò)程的影響。

（5）智能材料對(duì)人體信息傳遞和功能調(diào)控的影響。

（6）藥物控釋材料、凈化功能材料、組織工程材料的生物相容性評(píng)價(jià)。

思考題

1.什么是生物醫(yī)用材料？它與其他材料相比，有什么特點(diǎn)？

2.臨床醫(yī)學(xué)對(duì)生物醫(yī)用材料有哪些基本要求？

3.生物醫(yī)用材料按材料的組成和性質(zhì)可分為哪幾類？

4.簡(jiǎn)述生物醫(yī)用材料與機(jī)體相互影響可能產(chǎn)生的后果。

5.簡(jiǎn)述生物醫(yī)用材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)。

6.簡(jiǎn)述我國(guó)生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀。

7.簡(jiǎn)述生物醫(yī)用材料的發(fā)展趨勢(shì)。

第2章生物醫(yī)用金屬材料

2.1概述

生物醫(yī)用金屬材料是一種用作生物醫(yī)用的金屬或合金材料。金屬材料在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用已有很

長(zhǎng)的歷史，公元前400—300年，腓尼基人就將金屬絲用于修復(fù)牙缺失，在中國(guó)唐代（618-

907）,有用銀膏補(bǔ)齒的記載，銀膏的成分是銀、汞和錫，與現(xiàn)代的銀汞合金很相似。最先

廣泛應(yīng)用于臨床治療的金屬材料是具有良好化學(xué)穩(wěn)定性及加工性能的金、銀、伯等貴金屬，

但以修補(bǔ)為主。直到20世紀(jì)初，不銹鋼的開發(fā)應(yīng)用才使得金屬材料在生物醫(yī)用領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)

展更為廣闊。

近20年來(lái)，與發(fā)展迅速的生物醫(yī)用高分子材料、生物陶瓷材料、復(fù)合材料以及雜化和衍生材

料相比，金屬植入材料的發(fā)展較為緩慢，但由于金屬植入材料除具有其他材料不能比擬的高

強(qiáng)度、耐疲勞和易加工等優(yōu)良性能以外，一些材料還具有一定的韌性，所以目前在臨床應(yīng)用

上仍占有重要地位。其通常用于整形外科、牙科等領(lǐng)域，具有治療、修復(fù)、固定和置換人體

硬組織系統(tǒng)的功能。目前臨床應(yīng)用的金屬材料主要包括醫(yī)用貴金屬，醫(yī)用鈦、但、鋸、錯(cuò)等

單質(zhì)金屬，以及不銹鋼、鉆基合金、鈦合金、銀鈦形狀記憶合金、磁性合金等。

目前，生物醫(yī)用金屬材料在應(yīng)用中面臨的主要問(wèn)題是生理環(huán)境的腐蝕所造成的金屬離子向周

圍組織擴(kuò)散及植入材料自身性質(zhì)的退變，前者可能導(dǎo)致毒副作用，后者可能導(dǎo)致植入失效。

為了改善這些材料的生物性能，近代表面改性技術(shù)已廣泛用于材料的表面處理，使金屬材料

得到了極大的發(fā)展，成為當(dāng)今整形外科等臨床醫(yī)學(xué)中不可或缺的材料之一.

生物醫(yī)學(xué)金屬材料服役期內(nèi)，是處于人體生理環(huán)境中的。盡管使用目的各異，具體要求存在

一定差異，但均有可能出現(xiàn)諸如感染、松動(dòng)、過(guò)載、疲勞斷裂、磨損、致敏或致癌等問(wèn)題，

因此必須考慮幾個(gè)相互關(guān)聯(lián)的因素，即材料性能及其對(duì)人體影響等方面,具體包括材料性質(zhì)、

材料加工工藝、器件體內(nèi)承受的應(yīng)力和有關(guān)組織反應(yīng)等。從而要求材料必須具有良好的生物

相容性，在體內(nèi)不產(chǎn)生有害影響，具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械和理化性能，符合生物力學(xué)結(jié)構(gòu)，具有簡(jiǎn)

易可行和確切的手術(shù)操作技術(shù)，以及材料來(lái)源廣且價(jià)格低、加工簡(jiǎn)易等。

2.1.1醫(yī)用金屬材料的生物相容性和腐蝕性

1.醫(yī)用金屬材料的生物相容性

金屬材料作為人體植入材料應(yīng)具有良好的生物相容性，無(wú)不良刺激、無(wú)毒害，不引起毒性反

應(yīng)、免疫反應(yīng)或干擾免疫機(jī)制，不致癌、不致畸，無(wú)炎性反應(yīng)，不引起感染，不被排斥。生

物醫(yī)用金屬材料植入人體后，一般希望能在體內(nèi)永久或半永久地發(fā)揮生理功能，所謂半永久

對(duì)于金屬人工關(guān)節(jié)來(lái)說(shuō)在15年以上，在這樣一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，金屬表面或多或少會(huì)有離

子或原子因腐蝕或磨損進(jìn)入周圍生物組織，因此，材料對(duì)生物組織無(wú)毒就成為選擇材料的必

要條件。

毒性反應(yīng)與材料釋放的化學(xué)物質(zhì)和濃度有關(guān)。因此，若需在材料中引入有毒元素來(lái)提高其他

性能，首先應(yīng)考慮采用合金化來(lái)減小或消除毒性，并提高耐蝕性能。某些有毒金屬單質(zhì)與其

他金屬元素形成合金后，可以減小甚至消除毒性。例如，不銹鋼中有毒的鐵、鉆、銀，加入

2%有毒的被可以減小毒性，加入20%的倍則可消除毒性并增強(qiáng)耐蝕性；因此，合金的研制

對(duì)開發(fā)新型生物醫(yī)用材料有重要意義。另外，也可采用表面保護(hù)層和提高光潔度等方法來(lái)提

高抗蝕性能。

元素周期表上70%的元素是金屬，但由于毒性和力學(xué)性能差等原因，適合用于生物醫(yī)用材料

的純金屬很少，多為貴金屬或過(guò)渡金屬元素。其中基本無(wú)毒的金屬單質(zhì)有：鋁（A1）、錢（Ga）、

綱（In）、錫（Sn）、鈦（Ti）、錯(cuò)（Zr）、鑰（Mo）、鴇（W）、金（Au）、粕（Pt）,

在常用的生物醫(yī)用合金材料中，還常采用鐵（Fe）、鉆（Co）、銘（Cr）、銀（Ni）、帆

（V）、錦（Mn）等元素，如不銹鋼（Cr-Ni-Mn-Fe）、鉆合金（Co-Cr-Ni-Mn-W-Fe）等。

金屬的毒性主要作用于細(xì)胞，可抑制酶的活動(dòng)，阻止酶通過(guò)細(xì)胞膜的擴(kuò)散和破壞溶酶體。一

般可通過(guò)組織或細(xì)胞培養(yǎng)、急性和慢性毒性試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)等來(lái)檢測(cè)。

2.醫(yī)用金屬材料的腐蝕性能

金屬材料的缺點(diǎn)主要是腐蝕問(wèn)題。植入體內(nèi)的金屬材料浸泡在人體體液，如血液、間質(zhì)液、

淋巴和關(guān)節(jié)滑液中，它們均含有蛋白質(zhì)、有機(jī)酸、堿金屬和無(wú)機(jī)鹽，其中Na+、K+、Cl-等

離子均是電解質(zhì)，可使金屬產(chǎn)生均勻腐蝕。

金屬材料的腐蝕，除均勻腐蝕外，還可由成分的不純、組織的不均勻性、材料的混用、應(yīng)力

集中或疲勞斷裂等因素引起。

腐蝕不僅降低或破壞金屬材料的機(jī)械性能，導(dǎo)致斷裂，還產(chǎn)生腐蝕產(chǎn)物，對(duì)人體有刺激性和

毒性。

生物醫(yī)用金屬材料在人體生理環(huán)境下的腐蝕主要有8種類型：

（1）均勻腐蝕?；瘜W(xué)或電化學(xué)反應(yīng)全部在暴露表面上或在大部分表面上均勻進(jìn)行的一種腐

蝕。腐蝕產(chǎn)物及其進(jìn)入人體環(huán)境中的金屬離子總量較大，影響到材料的生物相容性。

（2）點(diǎn)腐蝕。點(diǎn)腐蝕發(fā)生在金屬表面某個(gè)局部，也就是說(shuō)在金屬表面出現(xiàn)了微電池作用，

而作為陽(yáng)極的部位要受到嚴(yán)重的腐蝕。臨床資料證實(shí)，醫(yī)用不銹鋼發(fā)生點(diǎn)腐蝕的可能性較大。

（3）電偶腐蝕。發(fā)生在兩個(gè)具有不同電極電位的金屬配件偶上的腐蝕。多見(jiàn)于兩種以上材

料制成的組合植入器件，甚至在加工零件過(guò)程中引入的其他工具的微粒屑，以及為病人手術(shù)

所必須使用的外科器械引入的微粒屑，也可能引發(fā)電偶腐蝕。因此，臨床上建議使用單一材

料制作植入部件以及相應(yīng)的手術(shù)器械、工具。

（4）縫隙腐蝕。由于環(huán)境中化學(xué)成分的濃度分布不均勻引起的腐蝕，屬閉塞電池腐蝕，多

發(fā)生在界面部位，如接骨板和骨螺釘，在不銹鋼植入器件更為常見(jiàn)。

（5）晶間腐蝕。發(fā)生在材料內(nèi)部晶粒邊界上的一種腐蝕，可導(dǎo)致材料力學(xué)性能嚴(yán)重下降。

一般可通過(guò)減少碳、硫、磷等雜質(zhì)含量來(lái)改善晶間腐蝕傾向。

（6）磨蝕。植入器件之間切向反復(fù)的相對(duì)滑動(dòng)所造成的表面磨損和腐蝕環(huán)境作用所造成的

腐蝕。不銹鋼的耐磨蝕能力較差，鉆基合金的耐磨蝕能力優(yōu)良。

（7）疲勞腐蝕。材料在腐蝕介質(zhì)中承受某些應(yīng)力的循環(huán)作用所產(chǎn)生的腐蝕，表面微裂紋和

缺陷可使疲勞腐蝕加劇。因此，提高表面光潔度可改善這一性能。

（8）應(yīng)力腐蝕。在應(yīng)力和腐蝕介質(zhì)共同作用下出現(xiàn)的一種加速腐蝕的行為。在裂紋尖端處

可發(fā)生力學(xué)和電化學(xué)綜合作用，導(dǎo)致裂紋迅速擴(kuò)展而造成植入器件斷裂失效。鈦合金和不銹

鋼對(duì)應(yīng)力腐蝕敏感，而鉆基合金對(duì)應(yīng)力腐蝕不敏感。

在設(shè)計(jì)和加工金屬醫(yī)用植入器件時(shí)，一方面，必須考慮上述8種腐蝕可能造成的失效，從材

料成