試驗(yàn)檢查常見問題探討

試驗(yàn)檢查常見問題探討一、藥物臨床試驗(yàn)檢查主要工作要點(diǎn)二、現(xiàn)場檢查常見問題內(nèi)容7/7/20242藥物臨床試驗(yàn)

檢查主要工作要點(diǎn)7/7/20243檢查的目的機(jī)構(gòu)和專業(yè)資格認(rèn)定（初檢或復(fù)檢）試驗(yàn)新藥注冊(cè)審評(píng)（項(xiàng)目核查）在人體臨床試驗(yàn)中貫徹施行GCP保證新藥臨床試驗(yàn)實(shí)施全過程的科學(xué)規(guī)范、數(shù)據(jù)和報(bào)告的真實(shí)可靠最大限度的保護(hù)受試者的安全和權(quán)益促進(jìn)并逐步形成國家層面的規(guī)范臨床研究體系7/7/20244核查依據(jù)的法規(guī)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《ICH-GCP》《赫爾辛基宣言》《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品注冊(cè)管理辦法》《中華人民共和國藥品管理實(shí)施條例》《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)》7/7/20245資格認(rèn)定的內(nèi)容和要求試驗(yàn)機(jī)構(gòu)組織架構(gòu)、辦公室、倫理委員會(huì)試驗(yàn)專業(yè)專業(yè)組構(gòu)成、設(shè)施、制度及SOP人員、設(shè)施、制度及SOP是否較好地理解和掌握GCP知識(shí)和試驗(yàn)技術(shù)？是否滿足GCP對(duì)開展試驗(yàn)的要求？7/7/20246試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

1、辦公室實(shí)際運(yùn)行情況。制度及SOP是否能保證對(duì)試驗(yàn)實(shí)施質(zhì)量的管理。質(zhì)量管理體系

2、倫理委員會(huì)實(shí)際運(yùn)行情況受試者權(quán)益、試驗(yàn)質(zhì)量試驗(yàn)專業(yè)1、研究者、設(shè)施、制度及SOP是否能保證試驗(yàn)實(shí)施質(zhì)量的要求

2、已開展或完成的藥物試驗(yàn)質(zhì)量情況資格復(fù)檢的內(nèi)容和要求7/7/20247

《機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法(試行)》第六條規(guī)定申請(qǐng)資格認(rèn)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)具備條件：

（一）已取得醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可；

（二）申請(qǐng)資格認(rèn)定的專業(yè)應(yīng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可診療科目一致；

（三）具有與藥物臨床試驗(yàn)相適應(yīng)的設(shè)備設(shè)施；

（四）具有與承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)相適應(yīng)的診療技術(shù)能力；資格認(rèn)定的內(nèi)容和要求7/7/20248（五）具有與承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)相適應(yīng)的床位數(shù)

和受試者人數(shù)；

（六）具有承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的組織管理機(jī)構(gòu)和

人員；

（七）具有能夠承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的研究人員并

經(jīng)過藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)與法規(guī)的培訓(xùn)；

（八）具有藥物臨床試驗(yàn)管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；

（九）具有防范和處理藥物臨床試驗(yàn)中突發(fā)事件的

管理機(jī)制和措施。

資格認(rèn)定的內(nèi)容和要求7/7/20249機(jī)構(gòu)檢查要點(diǎn)辦公設(shè)施條件更新和完善人員設(shè)置（分工和職責(zé)）、培訓(xùn)與現(xiàn)場考核制度與SOP文件可操作性？是否及時(shí)更新？近三年承擔(dān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目情況——記錄7/7/202410由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織？活動(dòng)的獨(dú)立性職責(zé)：核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)制度、SOP及其相關(guān)記錄倫理委員會(huì)（EthicsCommittee）機(jī)構(gòu)檢查要點(diǎn)7/7/202411試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場檢查常見問題辦公室部分或完全不能運(yùn)行（人員、軟硬件）倫理委員會(huì)組成欠合理，缺乏必要的設(shè)施和人員ＧＣＰ知識(shí)和試驗(yàn)技術(shù)理解不全面、掌握欠佳制度和ＳＯＰ未涵蓋試驗(yàn)重要環(huán)節(jié)，欠可操作性相關(guān)記錄不完整（人員更新及其培訓(xùn)，試驗(yàn)審查記錄、SAE處理及追蹤等）7/7/202412一、專業(yè)科室與試驗(yàn)相關(guān)的設(shè)施與設(shè)備床位數(shù)、主要收治病種及其患者量試驗(yàn)相關(guān)的設(shè)施與設(shè)備試驗(yàn)藥物與試驗(yàn)用品專用儲(chǔ)藏設(shè)備專業(yè)必備的特殊醫(yī)療和搶救設(shè)備（使用、維修記錄）受試者接待場所（保護(hù)隱私）試驗(yàn)資料保存場所臨床試驗(yàn)專業(yè)檢查要點(diǎn)7/7/202413二、專業(yè)組人員及組成臨床專業(yè)的特長、資格和能力試驗(yàn)要求的專業(yè)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)——GCP及相關(guān)法規(guī)培訓(xùn)及理解專業(yè)組人員組成：主要研究者、研究者、協(xié)調(diào)研究員等——分工職責(zé)是否合理檢查方法現(xiàn)場考核，檢查相關(guān)記錄臨床試驗(yàn)專業(yè)檢查要點(diǎn)7/7/202414三、試驗(yàn)專業(yè)管理制度及SOP制度：試驗(yàn)藥物管理、人員培訓(xùn)、儀器設(shè)備管理、檔案管理、應(yīng)急預(yù)案標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（包括急救SOP）：修訂和補(bǔ)充？可操作性？檢查方法：文件及其執(zhí)行情況臨床試驗(yàn)專業(yè)檢查要點(diǎn)7/7/202415四、專業(yè)的質(zhì)量控制與保證質(zhì)控人員組成及培訓(xùn)質(zhì)量控制SOP，可操作性？專業(yè)實(shí)驗(yàn)室檢測及質(zhì)量認(rèn)證質(zhì)控記錄及監(jiān)察、稽查、視察記錄

檢查方法：考核質(zhì)控人員、查看相關(guān)文件記錄臨床試驗(yàn)專業(yè)檢查要點(diǎn)7/7/202416五、試驗(yàn)藥物及用品的管理管理方式：機(jī)構(gòu)中央專屬藥房？專業(yè)科室專人、專柜儲(chǔ)存條件：設(shè)施、環(huán)境溫濕度管理記錄：接收、分配、回收和銷毀檢查方法考核保管人員、檢查設(shè)施及記錄臨床試驗(yàn)專業(yè)檢查要點(diǎn)7/7/202417試驗(yàn)專業(yè)現(xiàn)場檢查常見問題專業(yè)組分工不明確，職責(zé)不清楚。無主要研究者授權(quán)并注明參與研究的起止時(shí)間的記錄研究人員承擔(dān)該項(xiàng)試驗(yàn)的專業(yè)特長、資格與能力有欠缺專業(yè)負(fù)責(zé)人或研究團(tuán)隊(duì)大多數(shù)人員對(duì)GCP的理解不到位對(duì)臨床試驗(yàn)技術(shù)缺乏必要的了解方案培訓(xùn)不到位，不能嚴(yán)格按照方案并遵循GCP現(xiàn)場檢查常見問題7/7/202418制度及其ＳＯＰ簡單抄襲或錯(cuò)誤較多缺乏專業(yè)特色相關(guān)人員對(duì)應(yīng)遵循的內(nèi)容不清楚試驗(yàn)專業(yè)現(xiàn)場檢查常見問題

7/7/202419應(yīng)急措施及風(fēng)險(xiǎn)意識(shí):搶救預(yù)案不完整：人員、通訊、時(shí)間等要求研究人員不了解搶救預(yù)案內(nèi)容，風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)淡薄試驗(yàn)倫理學(xué)要求和規(guī)定不清楚試驗(yàn)專業(yè)現(xiàn)場檢查常見問題7/7/202420藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施的主要階段項(xiàng)目的接受和啟動(dòng)：任務(wù)接受；方案制訂和批準(zhǔn)；確定研究組人員及其培訓(xùn)項(xiàng)目的實(shí)施：開始納入受試者到最后一名受試者隨訪完畢；數(shù)據(jù)核查和完成統(tǒng)計(jì)項(xiàng)目結(jié)束：總結(jié)、揭盲；資料歸檔試驗(yàn)項(xiàng)目核查7/7/202421項(xiàng)目歸檔資料制度及其ＳＯＰ更新研究者履歷及培訓(xùn)試驗(yàn)方案制定倫理審查和知情同意方案執(zhí)行和試驗(yàn)記錄AE和SAE的記錄與報(bào)告試驗(yàn)藥物的管理總結(jié)報(bào)告試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)文件記錄檢查的要點(diǎn)7/7/202422項(xiàng)目的接受和啟動(dòng)階段的文件記錄機(jī)構(gòu)辦公室對(duì)接受項(xiàng)目的相關(guān)記錄、項(xiàng)目批件和研究者手冊(cè)、藥物包裝批號(hào)信息及藥檢報(bào)告由申辦方及主要研究者共同簽字簽章、符合要求的方案知情同意書內(nèi)容及表述符合要求臨床試驗(yàn)協(xié)議7/7/202423機(jī)構(gòu)辦公室接受項(xiàng)目記錄不全；研究者手冊(cè)、批件和臨床試驗(yàn)藥物藥檢報(bào)告及包裝批號(hào)信息等有欠缺研究組：簡歷未及時(shí)更新；職責(zé)分工與PI授權(quán)記錄不一致；缺少與試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)的培訓(xùn)記錄方案缺少主要研究者簽名或簽名日期在項(xiàng)目啟動(dòng)后，無申辦者或研究單位簽章倫理委員會(huì)審查為“作必要修正后同意”，但缺少最終“同意”的批件項(xiàng)目的接受和啟動(dòng)階段常見問題7/7/202424項(xiàng)目實(shí)施階段的文件記錄項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)間及培訓(xùn)記錄與試驗(yàn)方案批準(zhǔn)時(shí)間知情同意符合要求受試者入選/排除標(biāo)準(zhǔn)與方案一致實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目與方案一致給藥劑量、間隔及療程與方案一致觀察訪視點(diǎn)與試驗(yàn)方案一致合并用藥記錄，關(guān)注有無違反方案以及影響療效評(píng)判或安全性評(píng)價(jià)的合并用藥

7/7/202425知情同意書符合要求，用語通俗易懂應(yīng)在受試者接受任何與臨床試驗(yàn)相關(guān)的特殊程序和治療前書面簽署特殊人群（無行為能力的受試者、兒童、緊急情況）的簽署涉及試驗(yàn)藥物重要信息的改變，應(yīng)獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，再次由受試者同意項(xiàng)目實(shí)施階段的文件記錄7/7/202426受試者僅簽署姓名，未注明簽署日期或有誤受試者沒有得到一份知情同意書知情同意書上缺少與研究者聯(lián)系信息法定代表人簽署知情同意書時(shí)，僅簽受試者姓名，未簽本人姓名并沒有署明與受試者的關(guān)系知情同意書簽名樣與受試者代碼確認(rèn)簽名不一致知情同意書及知情同意常見問題

7/7/202427知情同意書簽署的問題表現(xiàn)形式受試者和知情同意執(zhí)行人簽署日期不一致知情同意執(zhí)行人代簽日期簽署日晚于與研究有關(guān)的操作和檢查日未簽署最新版本的知情同意書完全民事行為受試者由家屬代簽找其他人代簽知情同意書——偽簽知情同意的常見問題7/7/202428知情同意的常見問題知情同意書簽署問題的可能原因?qū)χ橥獾囊饬x和執(zhí)行過程理解有誤擔(dān)心受試者完全知情后退出研究未認(rèn)識(shí)到準(zhǔn)確記錄知情同意時(shí)間的意義在知情同意前做沒有任何危險(xiǎn)操作和檢查不影響受試者的權(quán)益機(jī)構(gòu)辦公室——倫理委員會(huì)——申辦者——研究者溝通出現(xiàn)問題，未及時(shí)得到最新版知情同意書7/7/202429注意簽署知情同意的時(shí)間點(diǎn)。區(qū)分臨床常規(guī)與試驗(yàn)相關(guān)操作和檢查的不同受試者有權(quán)力在任何時(shí)候退出研究執(zhí)行前應(yīng)核對(duì)倫理批件上知情同意書的版本號(hào)掌握知情同意的要領(lǐng)：無行為能力人、文盲、危急重癥患者發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)立即向倫理委員會(huì)及申辦者報(bào)告評(píng)估其嚴(yán)重性，討論是否有必要對(duì)此受試者重新作知情同意或退出研究知情同意的常見問題的處理7/7/202430受試者納入偏離方案（不符合排入選標(biāo)準(zhǔn)）重大方案違背沒有后續(xù)的改進(jìn)措施實(shí)驗(yàn)室檢查未做或缺項(xiàng)未在規(guī)定的訪視窗口期完成訪視研究過程中使用方案禁忌使用的合并用藥或進(jìn)行方案禁止的臨床操作或檢查給藥間隔不符合方案規(guī)定或缺乏完整的試驗(yàn)藥物給藥記錄療效評(píng)價(jià)不當(dāng)項(xiàng)目實(shí)施階段——未嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案7/7/202431入組相關(guān)的檢查檢驗(yàn)驗(yàn)報(bào)告時(shí)間晚于入組時(shí)間——研究者預(yù)估有誤窗口期延誤——研究者疏忽、受試者不愿按時(shí)隨訪錯(cuò)發(fā)藥物或合并使用了禁用藥物——不細(xì)致或操作有誤原始數(shù)據(jù)記錄或CRF填寫缺失，修改不規(guī)范AE和SAE記錄缺失或處理不規(guī)范偽造原始資料試驗(yàn)藥物的接收、發(fā)放、給藥、回收及銷毀記錄不完整對(duì)統(tǒng)計(jì)人員提出的Query未及時(shí)回答并保存總結(jié)報(bào)告的內(nèi)容與統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告及數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)不一致項(xiàng)目實(shí)施階段常見問題表現(xiàn)形式7/7/202432原始記錄及CRF填寫:反復(fù)修改，但未注明修改的原因，研究者未簽署姓名及日期CRF記錄與原始記錄不一致原始數(shù)據(jù)缺失（給藥記錄、采血記錄、樣本處理記錄等）或不能溯源不能長久保留的原始數(shù)據(jù)沒有復(fù)印保留（如熱敏紙）使用廢紙記錄或把CRF直接作為原始資料項(xiàng)目實(shí)施階段常見問題7/7/202433試驗(yàn)藥物的管理溫、濕度記錄的頻率與方案要求不一致（每天記錄或每周記錄）試驗(yàn)藥物保存、發(fā)放及回收的數(shù)量不吻合，且沒有任何說明試驗(yàn)藥物若由醫(yī)院完成銷毀，沒有相應(yīng)的文件支持或銷毀記錄……項(xiàng)目實(shí)施階段常見問題7/7/202434違背方案行為的防范啟動(dòng)前進(jìn)行方案培訓(xùn)，檢查效果設(shè)計(jì)便于攜帶的小冊(cè)子，便于復(fù)習(xí)采用住院病歷和門診病歷等常規(guī)醫(yī)療記錄作為原始記錄，其上應(yīng)載明受試者參加的臨床試驗(yàn)名稱，醒目標(biāo)記禁止合并使用的藥物，研究醫(yī)生的聯(lián)系方式以便咨詢制定專人負(fù)責(zé)記錄CRF、聯(lián)系隨訪等7/7/202435AE及SAE的處理與報(bào)告記錄不詳盡（程度、與試驗(yàn)藥物的關(guān)系、處理及轉(zhuǎn)歸）與試驗(yàn)藥物關(guān)系的判斷不妥當(dāng)SAE未在規(guī)定時(shí)限內(nèi)報(bào)告給相關(guān)的部門SAE報(bào)告過程沒有相應(yīng)的證據(jù)支持“完美CRF”項(xiàng)目實(shí)施階段常見問題7/7/202436加強(qiáng)AE和SAE的培訓(xùn)加深認(rèn)識(shí)：受試者簽署知情同意書后發(fā)生的任何異常和不適均可能是AE，應(yīng)及時(shí)與申辦方討論試驗(yàn)中受試者的情況應(yīng)及時(shí)認(rèn)真細(xì)致地記錄，特別是檢查化驗(yàn)結(jié)果AE應(yīng)跟蹤隨訪，直至消退或穩(wěn)定應(yīng)在原始資料上進(jìn)行詳細(xì)描述，如起止時(shí)間、程度、與藥物相關(guān)性，并轉(zhuǎn)錄到CRFAE記錄常見錯(cuò)誤的防范7/7/202437研究者應(yīng)各司其職，嚴(yán)格遵循方案和SOP設(shè)置專人核實(shí)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)和結(jié)果接受監(jiān)察和稽查記錄完整發(fā)現(xiàn)的問題有改正措施項(xiàng)目實(shí)施階段的質(zhì)量控制7/7/202438問題嚴(yán)重性的判定Critical嚴(yán)重發(fā)現(xiàn)——指發(fā)現(xiàn)的問題可能導(dǎo)致研究中心的關(guān)閉并影響藥物的最后批準(zhǔn)嚴(yán)重影響受試者的權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性涉及數(shù)據(jù)造假和偽造一系列的典型的重要發(fā)現(xiàn)7/7/202439常見嚴(yán)重發(fā)現(xiàn)示例為使受試者可以合格入組，偽造病史大部分受試者的入組違反方案標(biāo)準(zhǔn)，且沒有采取任何措施試驗(yàn)藥物管理混亂，導(dǎo)致大比例受試者使用錯(cuò)誤的劑量或分組錯(cuò)誤或使用過期藥物…………

7/7/202440問題嚴(yán)重性的判定Major重要發(fā)現(xiàn)——需要立即制定修正計(jì)劃并監(jiān)控改正結(jié)果可能將影響受試者的權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性一系列的小發(fā)現(xiàn)或較大量的小發(fā)現(xiàn)Minor小發(fā)現(xiàn)——需要改善操作流程一般不影響受試者權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性，但需要進(jìn)一步完善和提高7/7/202441常見重要和小發(fā)現(xiàn)示例重要發(fā)現(xiàn)入組的個(gè)別受試者違反方案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)