第十四章 固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答課件

第十四章

固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答

第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答固有免疫又稱非特異性免疫，是生物在長(zhǎng)期種系進(jìn)化過程中形成的一系列防御機(jī)制。固有免疫系統(tǒng)主要由組織屏障、固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子組成。固有免疫系統(tǒng)在個(gè)體出生時(shí)即具備，可對(duì)侵入的病原體迅速產(chǎn)生應(yīng)答，發(fā)揮非特異性抗感染效應(yīng)，也可清除體內(nèi)損傷、衰老或畸變的細(xì)胞，并參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第一節(jié)組織屏障及其作用一、皮膚黏膜及其附屬成分的屏障作用1、物理屏障：由致密上皮細(xì)胞組成的皮膚和黏膜組織具有機(jī)械屏障作用，在正常情況下可有效阻擋病原體侵入體內(nèi)。2、化學(xué)屏障：皮膚和黏膜分泌液中含有多種殺菌、抑菌物質(zhì)，主要包括：皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸，汗腺分泌的乳酸，胃液中的胃酸等在皮膚黏膜表面形成抵御病原體的化學(xué)屏障。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答3、微生物屏障：寄居在皮膚和黏膜表面的正常菌群，可通過與病原體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合上皮細(xì)胞和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的作用方式，或通過分泌某些殺菌、抑菌物質(zhì)對(duì)病原體產(chǎn)生抵御作用。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答二、體內(nèi)屏障1、血-腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜，能阻擋血液中的病原體和其他大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦脊液，從而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答2、血-胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同組成。正常情況下可防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而保護(hù)胎兒免遭感染、使之正常發(fā)育。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第二節(jié)固有免疫細(xì)胞固有免疫細(xì)胞主要包括：吞噬細(xì)胞：調(diào)理性受體和非調(diào)理性受體。樹突狀細(xì)胞：專職抗原提呈細(xì)胞。NK細(xì)胞：ADCC作用（穿孔素、顆粒酶和FasL）。γδT細(xì)胞：粘膜和皮膚組織，殺傷機(jī)制同CTL第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答NKT細(xì)胞：主要分布于骨髓、肝、胸腺，膜分子，殺傷機(jī)制同CTL。TCR-CD3復(fù)合體，TCR缺乏多樣性，識(shí)別CD1分子提呈的脂類和糖脂類抗原，不受MHC限制。B1細(xì)胞：發(fā)育較早，主要分布于胸腔、腹腔和腸壁的固有層，起抗早期感染和維持自穩(wěn)的作用。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答一、吞噬細(xì)胞（一）中性粒細(xì)胞----小吞噬細(xì)胞具有強(qiáng)趨化作用和吞噬功能，從而清除入侵的病原體；表面表達(dá)IgGFc受體和補(bǔ)體C3b受體，通過調(diào)理作用促進(jìn)和增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬、殺菌作用。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答中性粒細(xì)胞占血液白細(xì)胞總數(shù)的60～70％，是白細(xì)胞中數(shù)量最多的一種。中性粒細(xì)胞胞質(zhì)中含兩種顆粒：較大的初級(jí)顆粒，即溶酶體顆粒，內(nèi)含髓過氧化物酶、酸性磷酸酶和溶菌酶等；較小的次級(jí)顆粒，內(nèi)含堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素和殺菌滲透增強(qiáng)蛋白等。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（二）單核吞噬細(xì)胞---大吞噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞包括血液中的單核細(xì)胞和組織器官中的巨噬細(xì)胞；單核/巨噬細(xì)胞可做變形運(yùn)動(dòng)，對(duì)玻璃和塑料表面有很強(qiáng)粘附能力；執(zhí)行固有免疫的效應(yīng)功能和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的各階段。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答單核細(xì)胞約占血液中白細(xì)胞總數(shù)的3~8%。單核細(xì)胞胞質(zhì)中富含溶酶體顆粒，內(nèi)含過氧化物酶、酸性磷酸酶、非特異性酯酶和溶菌酶等多種酶類物質(zhì)。單核細(xì)胞在血液中只停留12～24小時(shí)后，進(jìn)入組織和器官可分化為巨噬細(xì)胞。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答單核巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、粒體豐富、胞漿顆粒明顯（中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。單核巨噬細(xì)胞（Monocyte-marophage，M

）

具有吞噬功能的白細(xì)胞，存在血中為單核細(xì)胞，游走到組織為巨噬細(xì)胞。22第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答巨噬細(xì)胞分為定居和游走巨噬細(xì)胞兩大類。定居巨噬細(xì)胞廣泛分布于全身各處，因所處部位不同其形態(tài)和名稱各異。游走巨噬細(xì)胞由血液中單核細(xì)胞衍生而來，壽命較長(zhǎng)，在組織中可存活數(shù)月。巨噬細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)富含溶酶體及線粒體，具有強(qiáng)大吞噬、殺菌、清除凋亡細(xì)胞及其他異物的能力。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答單核巨噬細(xì)胞的發(fā)育骨髓Stemcell增殖吞噬粘附

骨髓Pre-monocyte+++-+

外周血Monocyte++++++

組織Macrophage-++++++25第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答1、巨噬細(xì)胞表面受體及其識(shí)別的配體第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答27第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答(1)模式識(shí)別受體（PRR）：指Mo/Mφ、DC等固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識(shí)別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。1）甘露糖受體（MR）：能與病原體細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合，介導(dǎo)吞噬和胞吞作用。2）清道夫受體（SR）：可識(shí)別乙?；兔芏戎鞍?、G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、磷脂酰絲氨酸（凋亡細(xì)胞），從而參與清除某些病原體、衰老紅細(xì)胞和凋亡細(xì)胞。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答3）Toll樣受體（TLR）：TLR1-11,其中TLR1、2、4、5、6表達(dá)于細(xì)胞膜上；TLR3、7、8、9表達(dá)于胞內(nèi)器室如內(nèi)體/吞噬溶酶體膜上。前者主要識(shí)別病原微生物表面某些共有特定的分子結(jié)構(gòu)，如G+菌的肽聚糖、磷壁酸和G-菌的鞭毛蛋白等；后者主要識(shí)別胞質(zhì)中病毒雙/單鏈RNA和胞質(zhì)中細(xì)菌或病毒非甲基化DNA。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答

TLRs的定位

TLRs基本結(jié)構(gòu)

第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面的TLRTLR2:主要識(shí)別G+菌肽聚糖和磷壁酸、某些細(xì)菌和支原體的脂蛋白和脂肽、分枝桿菌屬和酵母菌的酵母多糖等。TLR4:主要識(shí)別G-菌脂多糖（LPS）、G+菌磷壁酸和熱休克蛋白60（HSP60）。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（2）病原相關(guān)模式分子（PAMP）PAMP是PRR識(shí)別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)。PAMP在病原微生物中廣泛分布，主要包括G－菌的脂多糖、G＋菌的肽聚糖和脂磷壁酸、細(xì)菌和真菌的甘露糖等。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（3）調(diào)理性受體巨噬細(xì)胞表面參與調(diào)理作用的受體主要包括IgGFc受體和補(bǔ)體受體。1)IgGFc受體:IgG抗體Fab段與病原體表面抗原表位特異性結(jié)合，F(xiàn)c段與巨噬細(xì)胞表面IgGFc受體結(jié)合，介導(dǎo)產(chǎn)生促進(jìn)吞噬的作用。2)補(bǔ)體受體:附著于病原體等抗原性物質(zhì)表面的C3b、C4b，通過與巨噬細(xì)胞表面C3bR/C4bR結(jié)合，產(chǎn)生促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬的作用。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（4）細(xì)胞因子受體巨噬細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1受體（MCP-1R）和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1受體（MIP-1α/βR）等趨化因子受體，在相應(yīng)趨化因子的作用下，可募集至感染或炎癥部位。巨噬細(xì)胞表達(dá)IFN-γ、M-CSF、GM-CSF等細(xì)胞因子受體，通過與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合而使巨噬細(xì)胞活化。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答2、巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能（1）清除、殺傷病原體巨噬細(xì)胞借助表面模式識(shí)別受體和調(diào)理性受體，可攝取病原體等抗原性異物，通過氧依賴和氧非依賴殺菌途徑殺傷病原體。1）氧依賴性途徑：ROI與RNI作用系統(tǒng)。

2）氧非依賴性途徑：酸性環(huán)境、溶菌酶和防御素。

3）消化和清除：多種酶消化降解，胞吐排出或遞呈。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能41第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（2）參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)被募集至感染部位的巨噬細(xì)胞，通過以下機(jī)制參與炎癥反應(yīng)。分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1和IL-8等趨化因子，募集、活化更多巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，發(fā)揮抗感染作用；分泌多種促炎癥細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-α）和其他炎性介質(zhì)（如前列腺素、白三烯等），參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（3）殺傷靶細(xì)胞巨噬細(xì)胞被LPS、細(xì)胞因子活化后可通過PRR和調(diào)理性受體表達(dá)增加；胞內(nèi)溶酶體數(shù)目及反應(yīng)性氧中間物、氮中間物和各種水解酶濃度增高；TNF-α分泌增加。有效殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（4）加工、提呈抗原巨噬細(xì)胞是專職抗原提呈細(xì)胞，可將攝取的外源性抗原和內(nèi)源性抗原加工處理為小分子抗原肽，并以抗原肽-MHCⅡ/Ⅰ類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面，供CD4+T/CD8+T細(xì)胞識(shí)別。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（5）免疫調(diào)節(jié)活化巨噬細(xì)胞可通過分泌多種細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答單核吞噬細(xì)胞的功能第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答二、樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞（DC）廣泛分布于全身組織和臟器，約占人外周血單個(gè)核細(xì)胞1％，因具有許多分枝狀突起而得名。DC根據(jù)其組織分布和分化程度的不同，有不同的命名，如LC、間質(zhì)性DC、IDC、FDC。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答來源第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答命名朗格漢斯細(xì)胞（LC）：表皮和胃腸上皮組織；間質(zhì)性樹突狀細(xì)胞：器官結(jié)締組織；并指樹突狀細(xì)胞（IDC）：胸腺；濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC）：外周免疫器官；

其中朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)性DC屬未成熟DC，接受抗原或炎性介質(zhì)刺激后，可分化、發(fā)育為成熟DC。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答☆體液分布☆非淋巴樣組織☆淋巴樣組織（淋巴DC）朗格漢斯細(xì)胞隱蔽細(xì)胞MφFDC并指狀DC胸腺細(xì)胞上皮細(xì)胞Mφ并指狀DC第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答分化與發(fā)育

前體階段

↓

未成熟階段

↓

遷移期

↓

成熟期單核細(xì)胞是MФ和DC的共同前體。具有攝取和加工Ag的能力。提呈抗原的能力↑抗原肽-MHC復(fù)合物和輔助分子。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答特征DC屬專職APC，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答；未成熟DC攝取、加工處理抗原能力強(qiáng)，而提呈抗原激發(fā)免疫應(yīng)答能力弱；成熟DC攝取、加工處理抗原能力弱，而提呈抗原激發(fā)免疫應(yīng)答能力強(qiáng)；DC是唯一能誘導(dǎo)初始T細(xì)胞活化的APC，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動(dòng)者；第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答DC也是體內(nèi)重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，可通過分泌不同類型的細(xì)胞因子影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型，并參與T細(xì)胞免疫耐受的形成。1.IL-4、5等促進(jìn)Th2細(xì)胞分化的因子,輔助B細(xì)胞體液免疫應(yīng)答；2.IL-2、12等促進(jìn)Th1細(xì)胞分化的因子，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答；3.

pDC是體內(nèi)最主要的Ⅰ型IFN產(chǎn)生細(xì)胞，在抗病毒反應(yīng)中發(fā)揮重要作用；4.胸腺DC參與陰性選擇，誘導(dǎo)中樞耐受。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答三、自然殺傷細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞（NK）來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，其分化發(fā)育依賴于骨髓微環(huán)境，主要分布于外周血和脾臟，在淋巴結(jié)和其他組織中也有少量存在。NK細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體，是不同于T、B淋巴細(xì)胞的第三類淋巴細(xì)胞。目前將人的TCR－、mIg－、CD56＋、CD16＋淋巴樣細(xì)胞鑒定為NK細(xì)胞。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答光鏡下的NK細(xì)胞形態(tài)NNK細(xì)胞體積大、胞漿含有大顆粒，又稱大顆粒淋巴細(xì)胞。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答NK細(xì)胞無需抗原刺激，不受MHC限制，即可非特異直接殺傷靶細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞等），故在機(jī)體抗腫瘤、早期抗病毒或抗胞內(nèi)寄生菌感染的免疫應(yīng)答中起重要作用。NK表面表達(dá)IgGFc受體（CD16），可借助ADCC作用殺傷靶細(xì)胞?？煞置贗FN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子，增強(qiáng)機(jī)體抗感染效應(yīng)和參與免疫調(diào)節(jié)。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（一）NK細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制NK細(xì)胞與靶細(xì)胞密切接觸，可通過不同途徑發(fā)揮殺傷效應(yīng)。1、穿孔素/顆粒酶途徑2、Fas/FasL途徑3、TNF-α/TNFR-1途徑第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（二）NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)1、識(shí)別HLAⅠ類分子的NK細(xì)胞受體NK細(xì)胞表達(dá)多種以HLAⅠ類分子為配體的受體。按其功能，可分為活化性受體和抑制性受體。生理情況下，抑制性受體占主導(dǎo)地位，即抑制性受體識(shí)別自身組織細(xì)胞表面HLAⅠ類分子后，可啟動(dòng)抑制性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而使活化性受體的功能受到抑制，表現(xiàn)為NK細(xì)胞不能殺傷自身正常組織細(xì)胞。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答病理情況下，如某些病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面HLAⅠ類分子表達(dá)下降或缺失，抑制性受體因其無配體結(jié)合而喪失負(fù)調(diào)控作用，使活化性受體即可發(fā)揮作用，導(dǎo)致NK細(xì)胞活化對(duì)病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。按其分子結(jié)構(gòu)可將識(shí)別HLAⅠ類分子NK細(xì)胞受體分為以下兩類。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（1）殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）KIR為跨膜糖蛋白，其胞外段含可識(shí)別自身HLAⅠ類分子的結(jié)構(gòu)域，其中某些受體胞質(zhì)區(qū)氨基酸序列較長(zhǎng)，含免疫受體酪氨酸抑制模體（ITIM），可轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號(hào)；某些受體胞質(zhì)區(qū)氨基酸序列較短，可通過與其相連的、含免疫受體酪氨酸活化模體的分子轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（2）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）1）CD94/NKG2A異二聚體為抑制性受體，其中CD94胞質(zhì)區(qū)短，無信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，NKG2A胞質(zhì)區(qū)含ITIM，可轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號(hào)。2）CD94/NKG2C異二聚體胞質(zhì)區(qū)氨基酸序列短，無信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，但NKG2C可通過其相連的、胞質(zhì)區(qū)含模免疫受體酪氨酸活化模體（ITAM）的DAP-12結(jié)合而轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答

NK細(xì)胞表面抑制性受體和活化性受體結(jié)構(gòu)示意圖第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答

KIR和KLR的作用及其意義正常：自身細(xì)胞HLA-Ⅰ類分子表達(dá)正常抑制性受體起主導(dǎo)地位，抑制>活化異常：靶細(xì)胞HLA-Ⅰ類表達(dá)減少或缺失

KIR和KLR喪失識(shí)別“自我”的能力

NK細(xì)胞的另一類殺傷活化受體結(jié)合靶細(xì)胞非HLAⅠ類分子而發(fā)揮殺傷作用。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答2、識(shí)別非HLAⅠ類分子的活化性受體NK細(xì)胞表面還表達(dá)某些能夠識(shí)別靶細(xì)胞表面非HLAⅠ類分子的活化性受體。其配體主要存在于某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞表面，而不表達(dá)于正常組織細(xì)胞表面。故NK細(xì)胞可通過此類殺傷活化性受體選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染的靶細(xì)胞，而對(duì)正常組織細(xì)胞不起作用。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（1）NKG2D本身無信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，可通過與其相連的、胞質(zhì)區(qū)含ITAM模體的DAP-10結(jié)合而轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)。其識(shí)別的配體是MICA-B（MHCⅠ類鏈相關(guān)分子），主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答（2）自然細(xì)胞毒性受體（NCR）是NK細(xì)胞特有的標(biāo)志，也是NK細(xì)胞表面主要的活化性受體。1）NKp46和NKp30：可通過與其相連的、胞質(zhì)區(qū)含ITAM模體的CD3ζ-ζ結(jié)合而轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)；

2）NKp44：是活化NK細(xì)胞的特異性標(biāo)志，可通過與其相連的、胞質(zhì)區(qū)含ITAM基序的DAP-12結(jié)合而轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答兩種NKCR

的不同功能NK細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞

NK細(xì)胞通過活化型和抑制型兩類受體識(shí)別靶細(xì)胞?；罨褪荏w向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)殺傷信號(hào)，而抑制型受體KIR轉(zhuǎn)導(dǎo)不許殺傷的信號(hào)。這些受體識(shí)別的對(duì)象是靶細(xì)胞表面的MHCI類分子。因此，正常表達(dá)MHCI類分子的細(xì)胞一般不會(huì)被NK細(xì)胞殺傷。在沒有殺傷抑制信號(hào)的情況下NK細(xì)胞才能殺傷靶細(xì)胞77第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答四、NKT細(xì)胞主要分布：骨髓、肝臟、胸腺。膜分子：CD56（NK1.1）和TCR-CD3復(fù)合體。特點(diǎn)：TCR缺乏多樣性；可識(shí)別CD1分子所提呈的磷脂和糖脂類抗原；不受MHC限制。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答NKT細(xì)胞主要功能：細(xì)胞毒效應(yīng)（能非特異殺傷腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞或胞內(nèi)寄生菌感染的靶細(xì)胞）；分泌穿孔素或通過Fas/FasL途徑殺傷靶細(xì)胞?？赏ㄟ^分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)（分泌IL-4誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th2分化，參與體液免疫；分泌IFN-

和IL-12誘導(dǎo)T細(xì)胞向Th1分化，增強(qiáng)細(xì)胞免疫）；還可通過分泌MCP-1α、MIP-1β等多種趨化因子參與炎癥反應(yīng)。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答五、γδT細(xì)胞以γ鏈和δ鏈組成TCR，并與CD3組成復(fù)合物表達(dá)于細(xì)胞表面的T細(xì)胞，主要分布于粘膜和皮下組織中，在外周血中占CD3+T細(xì)胞的0.5~1%，發(fā)揮早期非特異性抗感染免疫，還具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。γδT細(xì)胞識(shí)別的抗原種類有限，可直接識(shí)別某些完整的多肽抗原，不受MHC限制。如HSP，CD1分子提呈的脂類抗原，某些病毒蛋白及細(xì)菌裂解產(chǎn)物中的磷酸化抗原。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答六、B1細(xì)胞1、分布與特點(diǎn)：是一種發(fā)育較早，表面標(biāo)志為CD5＋、mIgM＋的具有自我更新能力的B細(xì)胞亞群，缺乏抗原特異性。主要分布于胸腔、腹腔和腸壁固有層中。參與早期抗感染和維持自穩(wěn)的作用。識(shí)別的抗原有：某些細(xì)菌共有的多糖抗原和變性的自身抗原。B1細(xì)胞的BCR主要識(shí)別某些細(xì)菌表面共有的多糖類抗原和某些變性的自身抗原。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答2、B1細(xì)胞免疫應(yīng)答的特點(diǎn)：1）抗原刺激后48h即可產(chǎn)生IgM；2）無再次應(yīng)答，抗體親和力低，無類別轉(zhuǎn)換；3）無免疫記憶，對(duì)抵抗早期感染具有作用。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答七、其他固有免疫細(xì)胞1、肥大細(xì)胞主要分布于皮膚、呼吸道、胃腸道粘膜下結(jié)締組織和血管壁周圍組織中，其表面具有模式識(shí)別受體（PRR）、過敏毒素C3a/C5a受體和高親和力IgEFc受體。肥大細(xì)胞不能吞噬、殺傷侵入體內(nèi)的病原體，但可通過上述識(shí)別受體與相應(yīng)配體結(jié)合而被激活處于致敏狀態(tài)。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答活化的肥大細(xì)胞通過脫顆?？舍尫呕蚝铣梢幌盗醒仔越橘|(zhì)和促炎細(xì)胞因子引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而在機(jī)體抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。變應(yīng)原與致敏肥大細(xì)胞表面特異性IgE抗體結(jié)合，可通過介導(dǎo)高親和力IgEFc受體交聯(lián)而使肥大細(xì)胞脫顆粒，引發(fā)Ⅰ型超敏反應(yīng)。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒示意圖第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答粒細(xì)胞系

(Granulocytes)中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞88第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答中性粒細(xì)胞

（Neutrophil）嗜酸性粒細(xì)胞

（Eosinophil）嗜堿性粒細(xì)胞

（Basophil）89第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答中性粒細(xì)胞（Neutrophil）吞噬作用參與炎癥分泌功能90第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答2、嗜堿性粒細(xì)胞存在于血液中。炎癥反應(yīng)中，嗜堿性粒細(xì)胞可被趨化因子募集至局部炎癥組織而發(fā)揮作用。嗜堿性粒細(xì)胞也是參與Ⅰ型超敏反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答嗜堿性粒細(xì)胞（Basophil）具有高親和力的IgEFc受體，參與速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。92第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答3、嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含粗大的嗜酸性顆粒，顆粒內(nèi)含堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶、芳基硫酸酯酶和組胺酶。嗜酸性粒細(xì)胞具有趨化作用和一定的吞噬、殺菌能力，尤其在抗寄生蟲免疫中具有重要作用。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答嗜酸性粒細(xì)胞（Eosinophil）參與吞噬作用參與速發(fā)型超敏反應(yīng)參與抗寄生蟲免疫95第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第三節(jié)固有體液免疫分子及其主要作用一、補(bǔ)體系統(tǒng)1、細(xì)胞溶破作用2、補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用二、細(xì)胞因子可引起炎癥反應(yīng)；產(chǎn)生抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答三、抗菌肽及酶類物質(zhì)1、防御素：是一組耐受蛋白酶的一類富含精氨酸的小分子多肽，對(duì)細(xì)菌、真菌和某些有包摸病毒具有直接殺傷作用。2、溶菌酶：是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。能夠裂解G+菌細(xì)胞壁N-乙酰葡萄糖胺與N-乙酰胞壁酸之間的β-1，4糖苷鍵，使細(xì)胞壁的重要組分肽聚糖破壞，從而導(dǎo)致細(xì)胞溶解破壞。3、乙型溶素：是血清中一種對(duì)熱較穩(wěn)定的堿性多肽，可作用于G+菌的細(xì)胞膜，產(chǎn)生非膜性破壞效應(yīng)。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第四節(jié)固有免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答是指體內(nèi)固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子識(shí)別、結(jié)合病原體及其產(chǎn)物或其他抗原性異物后，被迅速活化，并產(chǎn)生相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)，從而將病原體等抗原性異物殺傷、清除的過程。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答一、固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相1、瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段發(fā)生于感染0～4小時(shí)之內(nèi)，包括以下幾個(gè)方面的作用。（1）屏障作用（2）巨噬細(xì)胞的作用（3）補(bǔ)體激活（4）中性粒細(xì)胞的作用第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答2、早期固有免疫應(yīng)答階段發(fā)生于感染后4～96小時(shí)，包括以下幾個(gè)方面的作用。（1）巨噬細(xì)胞募集（2）巨噬細(xì)胞活化：產(chǎn)生細(xì)胞因子和其它炎性介質(zhì)→炎癥反應(yīng)。（3）B-1細(xì)胞活化（4）NK細(xì)胞第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答3、適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段發(fā)生于感染96小時(shí)后，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化?；罨木奘杉?xì)胞和DC可將病原體加工、處理為多肽，并以抗原肽-MHC分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，同時(shí)表面共刺激分子（CD80/CD86等）表達(dá)上調(diào)，為激活T細(xì)胞啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答創(chuàng)造條件。第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答二、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)1、固有免疫細(xì)胞的識(shí)別特點(diǎn)吞噬細(xì)胞和DC等不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體，但表達(dá)PRR，可識(shí)別含病原相關(guān)模式分子（PAMP）的病原體和凋亡細(xì)胞，或通過調(diào)理性受體識(shí)別與IgG或C3b結(jié)合的病原體。模式識(shí)別：PRR–PAMP

受體：模式識(shí)別受體(PRR)，非特異性

為同一類固有免疫細(xì)胞所共有的受體，識(shí)別病原體或宿主凋亡細(xì)胞表面共有的