鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液新版說明書楷萊

鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液說明書【藥品名稱】通用名：鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液商品名：楷萊英文名：DoxorubicinHydrochlorideLiposomeInjection漢語拼音：YanSuanDuoRuoBiXingZhiZhiTiZhuSheYe【成份】本品關(guān)鍵成份及其化學(xué)名稱為：鹽酸多柔比星，(1S,3S)-3-乙醇酰-1,2,3,4,6,11-六氧-3,5,12-三羥基-10-甲氧基-6,13-二氧并四苯-1-基-3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇吡喃糖苷。其結(jié)構(gòu)式為：分子式：C27H29NO11.HCl分子量：579.99CASNo.：25316-40-9【性狀】 本品是一個脂質(zhì)體制劑，系將鹽酸多柔比星經(jīng)過和甲氧基聚乙二醇表面結(jié)合包封于脂質(zhì)體中。這種工藝被稱作為空間穩(wěn)定或隱匿，能夠保護(hù)脂質(zhì)體免受單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）識別，從而延長其在血液循環(huán)中時間。本品為無菌、半透明紅色混懸液，每瓶10mL，含鹽酸多柔比星2mg/mL，是用于單劑量靜脈滴注給藥濃縮液。本品活性成份為鹽酸多柔比星，是從一個波塞鏈霉菌表灰變種（streptomycespeucetiusvar.caesius）培養(yǎng)液中提取得到蒽環(huán)類細(xì)胞毒性抗生素?！具m應(yīng)癥】本品可用于低CD4（<200CD4淋巴細(xì)胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內(nèi)臟疾病和艾滋病相關(guān)卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。本品可用作一線全身化療藥品，或用作診療病情有進(jìn)展AIDS-KS病人二線化療藥品，也可用于不能耐受下述兩種以上藥品聯(lián)合化療病人：長春新堿、博萊霉素和多柔比星（或其它蒽環(huán)類抗生素）?！疽?guī)格】20mg/ml/支【使用方法用量】本品應(yīng)為每2-3周靜脈內(nèi)給藥20mg/m2，給藥間隔不宜少于10天，因為不能排除藥品蓄積和毒性增強可能。病人應(yīng)連續(xù)診療2-3個月以產(chǎn)生療效。為保持一定療效，在需要時繼續(xù)給藥。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注30分鐘以上。嚴(yán)禁大劑量注射或給用未經(jīng)稀釋藥液。提議本品滴注管和5%葡萄糖滴注管相連接以深入稀釋并最大程度地降低血栓形成和外滲危險。本品禁用于肌肉和皮下注射。肝功效不全病人：對少數(shù)肝功效不全病人（膽紅素值達(dá)4mg/dl）給20mg/m2本品，血漿清除率和清除半衰期未見改變。然而在取得深入經(jīng)驗之前，依據(jù)以往鹽酸多柔比星使用經(jīng)驗，對于肝功效不全病人本品給藥量要降低。提議當(dāng)膽紅素高于以下數(shù)值時考慮降低用量：血清膽紅素1.2-3.0mg/dl，用常見量1/2；大于3mg/dl時用常見量1/4。腎功效不全病人：因為多柔比星由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，故使用本品時劑量不需作調(diào)整。脾切除病人：現(xiàn)在尚無本品用于脾切除病人經(jīng)驗，故不推薦使用。使用和操作注意以下事項：嚴(yán)禁使用有沉淀物或其它雜質(zhì)器材。依據(jù)推薦劑量和病人體表面積確定本品劑量。用滅菌注射器吸收適量本品。因為本品中未加防腐劑或抑菌劑，故必需嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作。在給藥前須取出所需量用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋。除5%葡萄糖注射液外其它稀釋劑或任何抑菌劑全部可能使本品產(chǎn)生沉淀。提議將本品滴注管和5%葡萄糖靜脈滴注管相連通。使用本品溶液時要謹(jǐn)慎，需戴手套。假如藥液和皮膚或粘膜發(fā)生接觸，應(yīng)立即用肥皂水清洗。本品運輸和處理方法和其她抗癌藥品相同。配伍禁忌：不得和其它藥品混合使用?！静涣挤磻?yīng)】對AIDS-KS病人臨床開放和對照研究顯示，和本品相關(guān)最常見不良反應(yīng)是骨髓抑制，幾乎近二分之一病人發(fā)生。白細(xì)胞降低是病人最常見不良反應(yīng)，也可見貧血和血小板降低。這些反應(yīng)通常在診療早期便可見，而且是臨時。臨床試驗中極少因骨髓抑制而停藥。出現(xiàn)血液學(xué)毒性反應(yīng)可能需要降低用量或暫停及推遲診療。當(dāng)中性粒細(xì)胞計數(shù)<1000/mm3，或血小板計數(shù)<5萬/mm3時應(yīng)暫停使用本品。當(dāng)中性粒細(xì)胞計數(shù)<1000/mm3時，可同時使用G-CSF或GM-CSF來維持血液細(xì)胞數(shù)目。在臨床研究中使用本品常見有臨床意義試驗室檢驗異常（≥5%）包含堿性磷酸酶增加和門冬酰胺轉(zhuǎn)移酶和膽紅素增加，這些反應(yīng)被認(rèn)為和基礎(chǔ)疾病相關(guān)而和本品無關(guān)。依據(jù)報道，血紅蛋白和血小板降低發(fā)生率較低（<5%），白細(xì)胞降低造成膿毒病更為少見（<1%）。以上一些異常產(chǎn)生可能和HI感染相關(guān)，而非本品造成。其它發(fā)生率較高（≥5%）不良反應(yīng)有：惡心，無力，脫發(fā)，發(fā)燒，腹瀉，和滴注相關(guān)急性反應(yīng)和口腔炎等。滴注反應(yīng)關(guān)鍵有潮紅，氣短，面部水腫，頭痛，寒戰(zhàn)，背痛，胸部和喉部收窄感，低血壓。在多數(shù)情況下，不良反應(yīng)發(fā)生在第一個療程。采取某種對癥處理，暫停滴注或減緩滴注速率后經(jīng)過多個小時即可消除這些反應(yīng)。據(jù)報道，連續(xù)滴注常規(guī)鹽酸多柔比星病人可見口腔炎，接收本品病人亦時有報道。這并不影響病人完成診療，通常無需調(diào)整劑量，除非口腔炎影響病人飲食能力，此時可延長給藥間期或減量。本品臨床研究中常發(fā)生呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)（≥5%），這可能和AIDS病人機會性感染相關(guān)。KS病人使用本品后可見機會性感染，在HIV引發(fā)免疫缺點病人中常見發(fā)生。在臨床研究中，最常見機會性感染是念珠菌病，巨細(xì)胞病毒感染，單純皰疹，卡氏肺囊蟲肺炎及單純鳥分支桿菌感染。其它不很常見不良反應(yīng)（<5%）有手掌-足底紅斑性感覺遲鈍，口腔念珠菌病，惡心，嘔吐，體重下降，皮疹，口腔潰瘍，呼吸困難，腹痛，過敏反應(yīng)包含過敏癥，血管擴(kuò)張，頭暈，厭食，舌炎，便秘，感覺異常，視網(wǎng)膜炎和意識模糊。手掌-足底紅斑性感覺遲鈍是一個有痛感紅色斑癥。通常病人在診療6周或更多時間后會出現(xiàn)這種反應(yīng)。該反應(yīng)似乎和劑量和使用方法相關(guān)，經(jīng)過延長給藥間期1-2周或減量后得以緩解。多數(shù)病人1-2周后便會消除，可使用皮質(zhì)激素。這種反應(yīng)在部分病人身上顯得嚴(yán)重并使人十分衰弱，所以可能需要停藥。用常規(guī)多柔比星制劑診療時充血性心衰發(fā)生率高。即使對10例接收本品累積用量>460mg/m2AIDS-KS病人作心肌內(nèi)膜活組織檢驗時，9例并未顯示蒽環(huán)類藥品性心肌病，但深入證實，使用本品發(fā)生心肌病變風(fēng)險和多柔比星相近。提議AIDS-KS病人用藥劑量為每2或3周20mg/m2。當(dāng)累積劑量>400mg/m2時要注意心臟毒性，這要經(jīng)過20個療程，歷時約40-60周。即使至今尚見因為本品外滲而造成局部壞死報道，但本品仍被認(rèn)為是一個刺激性藥品。動物研究顯示，鹽酸多柔比星以脂質(zhì)體形式給藥降低了外滲傷害可能。假如發(fā)生任何外滲跡象（如刺痛，紅斑）全部應(yīng)立即中止滴注，而從另一靜脈重新開始。用冰敷外滲部位30分鐘有利于減輕局部反應(yīng)。本品不可用于肌肉和皮下注射。因為先前放療而產(chǎn)生皮膚不良反應(yīng)在使用本品時偶見復(fù)發(fā)?！窘砂Y】本品禁用于對本品活性成份或其它成份過敏病人。也不能用于孕婦和哺乳期婦女。對于使用α干擾素進(jìn)行局部或全身診療有效AIDS-KS病人，禁用本品?！咀⒁馐马棥啃呐K損害：全部接收本品診療病人均須常常進(jìn)行心電圖監(jiān)測。發(fā)生一過性心電圖改變?nèi)鏣波平坦，S-T段壓低和心律失常等時無須立即中止本品診療。然而，QRS復(fù)合波減小則是心臟毒性關(guān)鍵指征。當(dāng)出現(xiàn)這一改變時，應(yīng)考慮采取檢測蒽環(huán)類藥品心臟損害最可靠方法進(jìn)行檢驗，如心肌內(nèi)膜活檢。和心電圖相比，考察和監(jiān)測心臟功效更為特異方法是經(jīng)過超聲心動描記術(shù)或多孔動脈造影術(shù)（MUGA）測定左室射血分?jǐn)?shù)。在使用本品前應(yīng)常規(guī)采取這些方法檢測，在診療期間應(yīng)定時復(fù)查。當(dāng)本品累積劑量超出450mg/m2時必需在每次用藥前考慮評定左室。每當(dāng)懷疑出現(xiàn)心臟病變時，如左室射血分?jǐn)?shù)低于診療前和（或）低于預(yù)后對應(yīng)值（<45%），均應(yīng)進(jìn)行心肌內(nèi)膜活檢，必需對繼續(xù)診療益處和產(chǎn)生不可逆性心臟損害危險進(jìn)行認(rèn)真評價。因為心肌病變而產(chǎn)生充血性心衰可能會忽然發(fā)生，事先未見心電圖改變，亦可在停藥后數(shù)周才出現(xiàn)。在用蒽環(huán)類藥品診療期間，上述多種監(jiān)測心臟功效評定試驗和方法應(yīng)按以下次序使用：心電圖監(jiān)測，左室射血分?jǐn)?shù)，心肌內(nèi)膜活檢。當(dāng)測定結(jié)果顯示心臟損害和使用本品相關(guān)時，應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡繼續(xù)診療益處和心臟損傷利害關(guān)系。對于有心血管病史病人，只有當(dāng)利大于弊時才能接收本品診療。心功效不全病人接收本品診療時要謹(jǐn)慎。對已經(jīng)用過其它蒽環(huán)類藥品病人，應(yīng)注意觀察。鹽酸多柔比星總劑量確實定亦應(yīng)考慮先前（或同時）使用心臟毒性藥品，如其它蒽環(huán)類/蒽醌類藥品諸如氟尿嘧啶。骨髓抑制：很多使用本品診療AIDS-KS病人全部有艾滋病或很多適用藥品等引發(fā)基礎(chǔ)骨髓抑制。對于這類病人，骨髓抑制看來是劑量限制性不良反應(yīng)。因為可能發(fā)生骨髓抑制。故在用藥期間應(yīng)常常檢驗血細(xì)胞計數(shù)，最少在每次用藥前作檢驗。連續(xù)性骨髓抑制可造成反復(fù)感染和出血。糖尿病人：應(yīng)注意本品每瓶內(nèi)含蔗糖，而且滴注時用5%葡萄糖注射液稀釋。滴注相關(guān)反應(yīng)：見不良反應(yīng)部分。對駕車和操作機器影響：即使至今研究中本品并不影響駕駛能力，但使用本品偶然出現(xiàn)（<5%）頭暈和嗜睡。所以有上述反應(yīng)病人應(yīng)避免駕車和操作機器?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】本品對大鼠有胚胎毒性，對家兔有胚胎毒性和墮胎作用。不能排除致畸作用。現(xiàn)在尚無孕婦使用本品經(jīng)驗。所以本品禁用于孕婦。提議育齡婦女或其配偶在用本品診療期間及停藥后6個月內(nèi)避孕?，F(xiàn)在尚不清楚乳汁中是否分泌本品，鑒于授乳嬰兒可能因本品而致嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以母親在接收本品前應(yīng)停止哺乳。【兒童用藥】相關(guān)18歲以下病人使用本品安全性和有效性還未確定?！纠夏昊颊哂盟帯?0歲以上病人使用本品安全性和有效性還未確定?！舅幤废嗷プ饔谩课磳Ρ酒氛竭M(jìn)行相互作用研究。但對于已知和多柔比星可產(chǎn)生相互作用藥品，在適用時就注意。雖無正式研究匯報，但本品和其它鹽酸多柔比星制劑一樣，會增強其它抗癌診療毒性。已經(jīng)有報道適用鹽酸多柔比星會加重環(huán)磷酰胺造成出血性膀胱炎，增強巰嘌呤肝細(xì)胞毒性。所以同時適用其它細(xì)胞毒性藥品，尤其是骨髓毒性藥品時需謹(jǐn)慎。【藥品過量】鹽酸多柔比星急性過量可加重粘膜炎，白細(xì)胞降低和血小板降低等毒性反應(yīng)。嚴(yán)重骨髓抑制患者出現(xiàn)急性用藥過量診療方法為住院、抗生素療法、輸注血小板和粒細(xì)胞，對癥診療粘膜炎?！舅幚矶纠怼慷嗳岜刃强鼓[瘤確實切機理尚不清楚。通常認(rèn)為它含有抑制DNA、RNA和蛋白合成細(xì)胞毒作用。這是因為這種蒽環(huán)類抗生素能嵌入DNA雙螺旋相鄰堿基對之間，從而抑制其解鏈后再復(fù)制。用本品對動物進(jìn)行多劑量給藥研究中所顯示毒性和人體長久滴注鹽酸多柔比星結(jié)果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封并隱匿于脂質(zhì)體中，所以其毒性反應(yīng)程度有所不一樣。心臟毒性：兔研究表明，適用本品心臟毒性低于使用通常鹽酸多柔比星制劑。皮膚毒性：在大鼠和狗進(jìn)行反復(fù)給藥試驗中，用相當(dāng)于臨床應(yīng)用劑量可見嚴(yán)重皮膚炎癥和潰瘍形成。在狗研究中，降低給藥劑量或延長給藥間隔可降低這些損傷發(fā)生率和減輕嚴(yán)重程度。在長久靜脈滴注用藥病人中也可見近似皮膚損害，如手掌-足底紅斑性感覺遲鈍。過敏反應(yīng)：在狗反復(fù)給藥毒理研究中，給脂質(zhì)體（撫慰劑）可見以下急性反應(yīng)：低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動過多以后活動降低及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可見相同但不很嚴(yán)重反應(yīng)，預(yù)給抗組胺藥能夠減輕低血壓反應(yīng)。然而這一反應(yīng)并無生命危險，狗在停藥后可快速恢復(fù)正常。局部毒性：皮下耐受性試驗顯示本品和鹽酸多柔比星相比，在發(fā)生藥液外滲下所產(chǎn)生局部刺激或損害較輕。致突變性和致癌性：即使本品還未進(jìn)行該方面研究，但本品藥理活性成份鹽酸多柔比星含有致突變作用和致癌作用。脂質(zhì)體（撫慰劑）無致突變作用和致癌作用。生殖毒性：小鼠給本品單劑量（36mg/kg）造成輕至中度卵巢或睪丸萎縮。大鼠反復(fù)給藥（≥0.25mg/kg/天）會造成睪丸重量下降和精子降低。狗反復(fù)給藥（1mg/kg/天）后觀察到曲細(xì)精管彌散性變性和精子顯著降低。【藥代動力學(xué)】本品是一個長循環(huán)周期鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，它在卡波氏肉瘤中濃度比正常皮膚高。脂質(zhì)體表面含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇（MPEG）。這些線性排列MPEG基團(tuán)從脂質(zhì)體表面擴(kuò)散形成一層保護(hù)膜，后者可降低脂類雙分子層和血漿組分之間相互作用。這能夠延長本品脂質(zhì)體在血循環(huán)中時間，這些脂質(zhì)體很小（平均直徑大約100nm），足以經(jīng)過腫瘤給養(yǎng)血管完整地滲透出來。在對C-26結(jié)腸癌腫瘤小鼠卡波氏肉瘤樣損害轉(zhuǎn)基因小鼠試驗中，有證據(jù)表明脂質(zhì)體從血管中滲出并進(jìn)入和蓄積在腫瘤中。這種脂質(zhì)體含有低滲透性類脂基質(zhì)和內(nèi)部水性緩沖系統(tǒng)，二者協(xié)同保持鹽酸多柔比星在血循環(huán)中處于包裹狀態(tài)。在對本品進(jìn)行藥代動力學(xué)評價中，給23例卡波氏肉瘤患者一次滴注20mg/m2，歷時30分鐘。下表中列舉了使用20mg/m2本品（關(guān)鍵是脂質(zhì)體包裹鹽酸多柔比星和少許游離體）后得到藥動學(xué)參數(shù)用藥患者藥代動力學(xué)參數(shù)20mg/m2(n＝23)，在滴注30分鐘時測定參數(shù)平均值±標(biāo)準(zhǔn)差血漿峰濃度（mg/mL/h）8.34±0.49血漿清除率（L/h/m2）0.041±0.004分布容積（L/m2）2.72±0.120AUC（mg/mL/h）590.00±58.7λ1半衰期（小時）5.2±1.4λ2半衰期（小時）55.0±4.8本品和文件報道鹽酸多柔比星常規(guī)制劑人體藥代動力學(xué)有顯著差異。本品藥代動力學(xué)曲線呈線性，給藥后呈二相分布，第一相時間較短（大約5小時），第二相時間較長（大約55小時），占曲線下面積（AUC）大部分。鹽酸多柔比星組織分布廣泛（分布容積700-1100L/m2），消除速率快（24-73L/m2）。相反，本品藥代動力學(xué)特征顯示本品多半是在血液內(nèi)，血中多柔比星消除依靠脂質(zhì)體