免疫佐劑專題知識專家講座

佐劑產(chǎn)生白喉、破傷風疫苗木薯淀粉瓊脂面包屑油化膿性細菌產(chǎn)生抗血清（抗毒素）1925年，Ramon接種：馬↑免疫佐劑專題知識專家講座第1頁佐劑產(chǎn)生Glenny發(fā)覺：用明礬沉淀白喉毒素：可誘導很好免疫效果明礬：KAl(SO4).12H20凈水作用氫氧化鋁：人用佐劑免疫佐劑專題知識專家講座第2頁佐劑研究必要性1.氫氧化鋁：優(yōu)勢：無毒性作用能誘導產(chǎn)生高水平抗體應(yīng)答不足：不能誘導產(chǎn)生較強T細胞免疫。免疫佐劑專題知識專家講座第3頁佐劑研究必要性2.基因重組疫苗、多肽疫苗和核酸疫苗等優(yōu)勢：在理論上，比傳統(tǒng)減毒疫苗和滅活疫苗安全不足：其免疫原性不強，需要佐劑輔助其刺激機體產(chǎn)生強免疫應(yīng)答免疫佐劑專題知識專家講座第4頁一、免疫佐劑定義和類別

佐劑(adjuvant)攙入疫苗制劑后，能促進、延長或增強對疫苗抗原特異性免疫應(yīng)答物質(zhì)。免疫佐劑專題知識專家講座第5頁應(yīng)用免疫佐劑潛在優(yōu)點：①能優(yōu)化免疫應(yīng)答;②使疫苗能黏膜接種;③能促進細胞介導免疫應(yīng)答;免疫佐劑專題知識專家講座第6頁應(yīng)用免疫佐劑潛在優(yōu)點：④能增強較弱免疫原免疫原性;⑤可降低提供保護性免疫所需抗原量或接種次數(shù);⑥能提升疫苗在免疫應(yīng)答減弱者(如新生兒、老年人和免疫缺損者)疫苗接種效力。免疫佐劑專題知識專家講座第7頁運載體（carrier）與半抗原或免疫原性較弱抗原相結(jié)合一類含有免疫原性物質(zhì)。一個生物或載體(vector)，經(jīng)過其攜帶基因在其表面表示外源抗原。經(jīng)過刺激機體T細胞反應(yīng)來加強機體反抗原免疫反應(yīng)。免疫佐劑專題知識專家講座第8頁傳輸工具（vehicle）是對佐劑、抗原或者抗原-運載體復合物起運輸和托襯作用一類物質(zhì)。不含有免疫原性單獨傳輸工具：加強抗原免疫原性，傳輸工具+佐劑：深入加強抗原免疫原性。免疫佐劑專題知識專家講座第9頁正在研制和試驗人用疫苗佐劑佐劑類型名稱佐劑類型名稱凝膠型氫氧化鋁或磷酸鋁顆粒型免疫刺激復合物（ISCOM）磷酸鈣脂質(zhì)體微生物DNACpG基元生物降解微球單磷酸脂質(zhì)A（MLA）皂苷（QS-21）霍亂毒素（CT）合成體非離子型嵌段共聚物大腸桿菌不耐熱腸酵素（LT）胞壁酰肽類似物百日咳毒素（PT）聚磷脂胞壁酰二肽合成多核苷酸油乳脂或乳化劑弗氏不完全佐劉細胞因子IFN-γMF59IL-2SAP免疫佐劑專題知識專家講座第10頁二、臨床研究中新型佐劑

免疫佐劑專題知識專家講座第11頁1.乳化佐劑（1）MF59用Span85和吐溫80穩(wěn)定水包鯊烯乳劑取得同意新型人用佐劑Span85：山梨醇酐三油酸酯吐溫80：聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯鯊烯：3碳6烯免疫佐劑專題知識專家講座第12頁1.乳化佐劑（1）MF59臨床試驗：試驗組：接種含MF59流感疫苗n=6000對照組：接種不含MF59流感疫苗n=6000結(jié)果：該疫苗佐劑是安全，且機體耐受性很好能提升接種者對病毒抗體應(yīng)答能力，尤其是慢性病患者和免疫前低抗體滴度者。以MF59為佐劑流感疫苗(FLUAD)已在意大利獲準使用免疫佐劑專題知識專家講座第13頁1.乳化佐劑（2）SBAS2佐劑是含有單磷酸脂質(zhì)(monophosphoryllipid，MPL)和QS21水包油型乳劑副反應(yīng)較大，主要用于治療性疫苗免疫佐劑專題知識專家講座第14頁1.乳化佐劑（2）SBAS2佐劑惡性瘧原蟲環(huán)子孢子蛋白(CSP)+SBAS2佐劑對蚊傳瘧原蟲攻擊，良好保護作用還用于慢性HBV感染和宮頸癌病人治療性疫苗試驗。免疫佐劑專題知識專家講座第15頁2.皂苷和免疫刺激復合物(ISCOM)QS21從皂富含皂苷抽提物中純化一個復合糖脂。不是乳劑，易于配制能誘導Th1、Th2和細胞毒性T細胞(CTL)應(yīng)答可經(jīng)過腸道外或黏膜路徑免疫。已在29項臨床試驗中與不一樣疫苗一起應(yīng)用免疫佐劑專題知識專家講座第16頁QS21瘧原蟲sp￡66肽疫苗試驗(哥倫比亞)抗體:>第3針接種后：兩名受試者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)(過敏性休克)尚不清楚這些反應(yīng)是不是佐劑依賴性？2.皂苷和免疫刺激復合物(ISCOM)疫苗+QS21+（鋁鹽）疫苗+鋁鹽免疫佐劑專題知識專家講座第17頁2.皂苷和免疫刺激復合物(ISCOM)ISCOM臨床前研究：（小鼠、羊、靈長類動物）強佐劑：誘導Th1、Th2和CTL應(yīng)答持久抗體滴度和保護性應(yīng)答小鼠：鼻內(nèi)接種流感病毒——良好應(yīng)答免疫佐劑專題知識專家講座第18頁3.MPL衍生物單磷酸脂質(zhì)（monophosphoryllipid，MPL）人體試驗：（經(jīng)胃腸外給予MPL）癌癥、過敏及傳染病迄今，還未進行過黏膜給藥臨床試驗。SBAS4（MPL+鋁鹽聯(lián)合）+乙型肝炎疫苗臨床試驗：很好耐受老年人(免疫應(yīng)答不佳者)：取得了對HBcAg良好應(yīng)答，加強免疫后應(yīng)答尤其顯著。免疫佐劑專題知識專家講座第19頁3.MPL衍生物OM-174：與脂質(zhì)A相關(guān)新型葡糖胺二糖佐劑化學結(jié)構(gòu)清楚、穩(wěn)定，造價低廉臨床前毒理學試驗：結(jié)果良好作為流感疫苗佐劑，在小鼠中誘導保護性免疫力優(yōu)于鋁佐劑?？烧T導體液和細胞免疫應(yīng)答當前，正在健康志愿者中進行I期臨床試驗。免疫佐劑專題知識專家講座第20頁4.細胞因子和其它免疫調(diào)整劑IL-12：最有希望進入臨床試驗細胞因子佐劑之一;在各種免疫佐劑免疫調(diào)整活性中起關(guān)鍵作用;IL-12+鋁佐劑吸附HIV-1gp120疫苗：能在小鼠中誘生Th1型細胞因子及IgG2和IgG3抗體應(yīng)答;鋁佐劑吸附HIV-1gp120疫苗：則誘生Th2型細胞因子和IgG1抗體應(yīng)答。免疫佐劑專題知識專家講座第21頁4.細胞因子和其它免疫調(diào)整劑IL-12：一些小鼠病毒感染(鼠肝炎、偽狂犬病、淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎、水泡性口炎)——無效臨床試驗:重組人IL-12+甲型肝炎/乙型肝炎疫苗IL-12是安全，且有很好耐受性。僅在加強免疫后：才誘導抗體滴度輕微增加。正作為腫瘤抗原佐劑在癌癥病人中進行試驗。免疫佐劑專題知識專家講座第22頁5.CpG-ODN含有很好耐受性，穩(wěn)定且生產(chǎn)成本低廉，并可用于黏膜路徑。能激活巨噬細胞，誘導B細胞增殖，誘生較強Th1應(yīng)答。其效果能到達弗氏完全佐劑水平，可用于治療性疫苗并能與其它佐劑(如鋁鹽)協(xié)同作用。免疫佐劑專題知識專家講座第23頁三、免疫佐劑對免疫系統(tǒng)影響

1.

佐劑作用機理

（1）儲存作用凝膠型佐劑(如氫氧化鋁)乳化佐劑(如弗氏不完全佐劑)與抗原相連，并促進將抗原轉(zhuǎn)運至淋巴結(jié)，產(chǎn)生免疫應(yīng)答。免疫佐劑專題知識專家講座第24頁三、免疫佐劑對免疫系統(tǒng)影響

1.

佐劑作用機理

（2）直接或間接作用于APC，促進抗原遞呈作用乳化佐劑MF59：能被DC內(nèi)化一些新型佐劑(如純化皂苷、ISCOM和脂質(zhì)體)有效地誘導MHC1類分子限制性CD8+CTL應(yīng)答免疫佐劑專題知識專家講座第25頁三、免疫佐劑對免疫系統(tǒng)影響

1.

佐劑作用機理

（3）刺激APC分泌免疫調(diào)整細胞因子細胞因子作用于淋巴細胞而誘導以Th1或Th2型為主免疫應(yīng)答經(jīng)過誘生IFN-γ和遲發(fā)型超敏反應(yīng)、而增強Th1型免疫應(yīng)答免疫佐劑專題知識專家講座第26頁2.疫苗佐劑選擇

病原體生長繁殖方式：胞外繁殖細菌/寄生蟲：機體通常經(jīng)過體液免疫應(yīng)答來去除病原體;胞內(nèi)增殖病毒/細菌/寄生蟲：機體需誘導細胞介導免疫應(yīng)答與其抗爭。免疫佐劑專題知識專家講座第27頁四、免疫佐劑安全性及發(fā)展前景免疫佐劑專題知識專家講座第28頁1.佐劑安全性佐劑益處：增強疫苗免疫原性佐劑危險性：引發(fā)不良反應(yīng)佐劑引發(fā)局部不良反應(yīng)：注射部位局部炎癥罕見肉芽腫無菌性膿腫試驗動物：不適、發(fā)燒、佐劑性關(guān)節(jié)炎等權(quán)衡利弊免疫佐劑專題知識專家講座第29頁佐劑對機體不良影響①因為局部膿腫、結(jié)節(jié)、潰殤形成而造成急性或慢性炎癥反應(yīng)。②造成流感樣疾病，伴發(fā)燒、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等。③過敏反應(yīng)。④對組織和器官系統(tǒng)毒性。免疫佐劑專題知識專家講座第30頁佐劑對機體不良影⑤誘導宿主組織超敏反應(yīng)，產(chǎn)生本身免疫性關(guān)節(jié)炎或淀粉樣變。⑥同機體抗原產(chǎn)生交叉反應(yīng)，引發(fā)腎小球腎炎或腦膜腦炎。⑦使機體對結(jié)核菌素或其它皮試抗原敏感。⑧免疫抑制。免疫佐劑專題知識專家講座第31頁佐劑對機體不良影⑨致腫瘤作用和致畸作用。⑩造成流產(chǎn)。⑾將活載體留在體內(nèi)、或傳給環(huán)境潛在可能性。免疫佐劑專題知識專家講座第32頁2.佐劑研究發(fā)展前景(1)理想佐劑特點：①安全性有保障，且無短期及長久毒副作用；②佐劑與抗原聯(lián)用能刺激機體產(chǎn)生較強免疫反應(yīng)；③在使用較少免疫劑量情況下即可產(chǎn)生效力；④佐劑化學成份和生物學性狀清楚，在制備時批間差異小、且于生產(chǎn)。免疫佐劑專題知識專家講座第33頁2.佐劑研究發(fā)展前景(1)理想佐劑特點：⑤加入佐劑疫苗，需有大