抗癲癇和抗驚厥藥物專家講座

1抗癲癇和抗驚厥藥物第1頁(yè)2抗癲癇和抗驚厥藥物第2頁(yè)癲癇–大腦局部N元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴(kuò)散所引發(fā)重復(fù)發(fā)作性慢性腦疾患，表現(xiàn)為突然發(fā)作、短暫運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)功效或精神異常，并伴有異常腦電圖。發(fā)病率約占人群0.5%。3抗癲癇和抗驚厥藥物第3頁(yè)4抗癲癇和抗驚厥藥物第4頁(yè)依據(jù)發(fā)作時(shí)癥狀主要分為以下幾個(gè)類型不足發(fā)作－大腦局部異常放電且擴(kuò)散至大腦半球某個(gè)部位所引發(fā)發(fā)作，只表現(xiàn)大腦局部功效紊亂癥狀。全身性發(fā)作－異常放電包括全腦，造成突然意識(shí)喪失。5抗癲癇和抗驚厥藥物第5頁(yè)不足發(fā)作（1）單純性不足發(fā)作（局灶性癲癇）：為大腦皮層局部神經(jīng)細(xì)胞群受病理刺激而引發(fā)，表現(xiàn)為一側(cè)面部或肢體肌肉抽搐或感覺(jué)異常。如抽搐發(fā)展到對(duì)側(cè)則可出現(xiàn)意識(shí)消失，全身抽搐。（2）綜合性不足發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）：主要表現(xiàn)為陣發(fā)性精神失常，病人突然意識(shí)含糊，伴有沒(méi)有意識(shí)動(dòng)作，可連續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)日不等。（3）部分性發(fā)作繼發(fā)為全方面性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作，也稱先兆。6抗癲癇和抗驚厥藥物第6頁(yè)全身性發(fā)作1、失神性發(fā)作：分經(jīng)典和非經(jīng)典發(fā)作。經(jīng)典發(fā)作也稱小發(fā)作，突然意識(shí)喪失，動(dòng)作中止，但不抽搐倒地，連續(xù)數(shù)秒鐘即恢復(fù)，每日可發(fā)作數(shù)十次至百次，多見(jiàn)于兒童。非經(jīng)典者意識(shí)喪失發(fā)生和休止遲緩，肌張力改變顯著。2、強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）：病人突然意識(shí)喪失，先出現(xiàn)全身強(qiáng)直，然后轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐，連續(xù)數(shù)分鐘，最終疲勞性昏睡。如連續(xù)發(fā)作，連續(xù)昏迷者，稱為癲癇連續(xù)狀態(tài)。3、肌陣攣性發(fā)作：突然、短暫、快速肌肉收縮，可能遍布全身，也可能限于局部。7抗癲癇和抗驚厥藥物第7頁(yè)8抗癲癇和抗驚厥藥物第8頁(yè)抗癲癇藥品作用方式：藥品作用抑制放電穩(wěn)定膜、抑制放電擴(kuò)散（主要）用藥目標(biāo)：降低或預(yù)防發(fā)作。需長(zhǎng)久服藥。9抗癲癇和抗驚厥藥物第9頁(yè)慣用抗癲癇藥抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）發(fā)展較慢，自發(fā)覺(jué)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)覺(jué)苯妥英。兩種傳統(tǒng)藥品一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)覺(jué)了丙戊酸鈉。近年來(lái)，又合成了很多新藥品，仍停留在對(duì)癥治療水平。10抗癲癇和抗驚厥藥物第10頁(yè)苯妥英鈉（phenytoinsodium）又名大侖丁(dilantin)，為二苯乙內(nèi)酰脲鈉鹽，1908年合成，開(kāi)始作為鎮(zhèn)靜催眠藥，1938年發(fā)覺(jué)含有抗癲癇作用，是當(dāng)前慣用抗癲癇藥。11抗癲癇和抗驚厥藥物第11頁(yè)【藥理作用及臨床用途】抗癲癇在不引發(fā)中樞全方面抑制劑量就能起到抗癲癇作用，阻止驚厥癥狀發(fā)生。

大發(fā)作（強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作）和不足發(fā)作首選。小發(fā)作無(wú)效，甚至使病情惡化。因?yàn)樽饔眠t緩，對(duì)癲癇連續(xù)狀態(tài)先用苯巴比妥或地西泮等控制癥狀，再用苯妥英鈉預(yù)防發(fā)作及維持治療。12抗癲癇和抗驚厥藥物第12頁(yè)治療外周神經(jīng)痛對(duì)三叉神經(jīng)痛療效很好，服藥后1-2天見(jiàn)效，疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)降低直至完全消失；對(duì)舌咽神經(jīng)痛也有療效。該作用與穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜相關(guān)?？剐穆墒СＥc影響心肌細(xì)胞膜電生理特征相關(guān)，見(jiàn)第22章。治療室性心律失常。13抗癲癇和抗驚厥藥物第13頁(yè)【作用機(jī)制】阻止異常放電擴(kuò)散1、抑制突觸傳遞強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）2、膜穩(wěn)定作用（各種組織可興奮膜：如中樞、外周神經(jīng)元、心肌細(xì)胞）。阻止病灶放電向正常組織擴(kuò)散（阻滯Na+

通道，抑制Na+內(nèi)流，造成動(dòng)作電位不易產(chǎn)生）強(qiáng)直后增強(qiáng)：是指重復(fù)高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后，引發(fā)突然傳遞后易化，使突觸后膜纖維反應(yīng)增強(qiáng)現(xiàn)象。14抗癲癇和抗驚厥藥物第14頁(yè)膜穩(wěn)定作用①阻斷電壓依賴性鈉通道使鈉依賴性動(dòng)作電位不能形成，降低興奮性。（主要機(jī)制）②阻斷電壓依賴性鈣通道阻斷L型和N型鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，阻斷突觸傳遞；對(duì)T型無(wú)作用（失神發(fā)作無(wú)效）。15抗癲癇和抗驚厥藥物第15頁(yè)

po吸收慢而不規(guī)則（約6～10天起效），刺激性強(qiáng)，不作肌注；靜注用于癲癇連續(xù)狀態(tài)。血漿蛋白結(jié)合率高（85％～90％）。肝臟代謝，約5%原形由腎臟排泄。t1/2與血藥濃度相關(guān)。低于10μg/ml時(shí)，按恒比消除，t1/2約20小時(shí)，超出此濃度按恒量消除，t1/2達(dá)60小時(shí)。【體內(nèi)過(guò)程】16抗癲癇和抗驚厥藥物第16頁(yè)【不良反應(yīng)】1.局部刺激堿性強(qiáng)，刺激性大，不肌注。口服刺激胃腸道，與食物同服可減輕；靜脈注射可發(fā)生靜脈炎，注射時(shí)應(yīng)選取較粗大血管。17抗癲癇和抗驚厥藥物第17頁(yè)2.與劑量相關(guān)毒性反應(yīng)靜注過(guò)快致心律失常、血壓下降。?過(guò)量致急性中毒，影響小腦-前庭功效。?10ug/ml有效控制;?20ug/ml眩暈、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)等;?＞40ug/ml精神錯(cuò)亂;?＞50ug/ml昏睡、昏迷【不良反應(yīng)】18抗癲癇和抗驚厥藥物第18頁(yè)3.慢性毒性反應(yīng)（1）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)眩暈、精神擔(dān)心、頭痛等。（2）齒齦增生長(zhǎng)久應(yīng)用發(fā)生率20%，為膠原代謝改變引發(fā)結(jié)締組織增生結(jié)果?？诜c可減輕。（3）造血系統(tǒng)反應(yīng)久用葉酸缺乏→巨細(xì)胞性貧血，抑制葉酸吸收和代謝（抑制二氫葉酸還原酶）。甲酰四氫葉酸預(yù)防。（4）骨骼系統(tǒng)加速VitD代謝，長(zhǎng)久應(yīng)用可致低血鈣。必要時(shí)應(yīng)用VitD預(yù)防。（5）其它反應(yīng)偶見(jiàn)男性乳房增大，女性多毛癥，淋巴結(jié)腫大?！静涣挤磻?yīng)】19抗癲癇和抗驚厥藥物第19頁(yè)4.過(guò)敏反應(yīng)及肝功異常皮疹、粒C↓、再障、肝損（2-5%），定時(shí)做血常規(guī)及肝功效檢驗(yàn)。如有異常，及早停藥。5.致畸反應(yīng)孕婦服用可偶致畸胎。如：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過(guò)寬、腭裂等，稱“胎兒妥因綜合征”?！静涣挤磻?yīng)】20抗癲癇和抗驚厥藥物第20頁(yè)【藥品相互作用】與苯妥英鈉競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位藥品：丙戊酸鈉、保泰松、磺胺藥、水楊酸類、苯二氮卓類、口服抗凝血藥等。肝藥酶抑制劑能提升苯妥英鈉血濃度：氯霉素、異煙肼等。肝藥酶誘導(dǎo)劑可加速苯妥英鈉代謝：苯巴比妥、卡馬西平。本身含有肝藥酶誘導(dǎo)作用，能加速皮質(zhì)類固醇、避孕藥等代謝。21抗癲癇和抗驚厥藥物第21頁(yè)苯巴比妥(phenobarbital)抗癲癇作用機(jī)制與加強(qiáng)中樞內(nèi)GABA能神經(jīng)抑制能力相關(guān)。?選擇性抑制病灶放電，?提升病灶周圍正常組織興奮閾值，

阻止放電向周圍腦組織擴(kuò)散。22抗癲癇和抗驚厥藥物第22頁(yè)苯巴比妥，又名魯米那(luminal)對(duì)大發(fā)作及癲癇連續(xù)狀態(tài)（臨床主張用戊巴比妥）效果好，對(duì)單純性不足發(fā)作及神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效，對(duì)小發(fā)作和嬰兒痙攣效果差。優(yōu)點(diǎn)起效快，療效好，毒性低，價(jià)格低廉。缺點(diǎn)中樞抑制顯著23抗癲癇和抗驚厥藥物第23頁(yè)撲米酮在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。藥品原型和2個(gè)代謝產(chǎn)物都有抗癲癇作用。對(duì)大發(fā)作和不足發(fā)作療效很好，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作也有效，但對(duì)小發(fā)作無(wú)效。不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈和共濟(jì)失調(diào)等。偶可發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞降低、血小板降低。撲米酮(primidone)24抗癲癇和抗驚厥藥物第24頁(yè)卡馬西平(Carbamazepine)又稱酰胺咪嗪。結(jié)構(gòu)類似三環(huán)類抗抑郁藥。最初用于治療三叉神經(jīng)痛，并對(duì)躁狂-抑郁癥有效，現(xiàn)主要用于治療各種癲癇。25抗癲癇和抗驚厥藥物第25頁(yè)【藥理作用和臨床應(yīng)用】1.抗癲癇作用：廣譜抗癲癇（1）大發(fā)作和單純不足發(fā)作首選（2）復(fù)合性不足發(fā)作效好（3）小發(fā)作，效差（4）癲癇并發(fā)精神癥狀，有效26抗癲癇和抗驚厥藥物第26頁(yè)【藥理作用和臨床應(yīng)用】2.抗躁狂抑郁作用鋰鹽無(wú)效躁狂、抑郁病人應(yīng)用，副作用少而療效好。3.抗中樞性疼痛優(yōu)于苯妥英鈉。與穩(wěn)定細(xì)胞膜相關(guān)。4.抗利尿促進(jìn)抗利尿激素分泌，用于神經(jīng)性尿崩癥。27抗癲癇和抗驚厥藥物第27頁(yè)阻滯Na＋通道，提升放電興奮閾值，抑制癲癇灶及其周圍神經(jīng)元放電；增強(qiáng)GABA在突觸后作用【作用機(jī)制】28抗癲癇和抗驚厥藥物第28頁(yè)?常見(jiàn)頭昏、眩暈、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、手指震顫、皮疹、粒細(xì)胞降低及血小板降低。?嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制、肝損害?！静涣挤磻?yīng)】29抗癲癇和抗驚厥藥物第29頁(yè)乙琥胺(Ethosuximide)失神小發(fā)作首選，其療效不及氯硝西泮。但副作用少，耐受性產(chǎn)生少。對(duì)其它癲癇無(wú)效。機(jī)制①抑制T型鈣通道，從而抑制3Hz異常放電發(fā)生。②高于治療濃度時(shí)還可抑制Na+-K+-ATP酶，抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶。副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振及惡心、嘔吐等。偶見(jiàn)白細(xì)胞、粒細(xì)胞降低，嚴(yán)重者出現(xiàn)再障。30抗癲癇和抗驚厥藥物第30頁(yè)丙戊酸鈉(Sodiumvalproate)早年作有機(jī)溶劑用，后發(fā)覺(jué)其本身即含有抗驚厥作用，而且對(duì)大多數(shù)動(dòng)物驚厥模型都有效。31抗癲癇和抗驚厥藥物第31頁(yè)丙戊酸鈉(Sodiumvalproate)?廣譜抗癲癇藥?是大發(fā)作合并小發(fā)作時(shí)首選藥?大發(fā)作不及苯妥英鈉?小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺?復(fù)雜部分發(fā)作似卡馬西平?非經(jīng)典小發(fā)作不及氯硝西泮?對(duì)頑固性癲癇可能有效32抗癲癇和抗驚厥藥物第32頁(yè)機(jī)制：(1)增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功效。①增強(qiáng)脫羧酶活性，抑制轉(zhuǎn)氨酶活性+-脫羧酶轉(zhuǎn)氨酶谷氨酸GABA琥珀酸半醛②提升突觸后膜對(duì)GABA敏感性③穩(wěn)定細(xì)胞膜：抑制Na+通道，阻斷T型Ca2+通道。丙戊酸鈉(Sodiumvalproate)33抗癲癇和抗驚厥藥物第33頁(yè)較輕，如輕微胃腸道反應(yīng)。近年發(fā)覺(jué)有肝損害，表現(xiàn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)有肝炎發(fā)生，已經(jīng)有肝衰竭死亡匯報(bào)。注意丙戊酸鈉藥品相互作用問(wèn)題?！静涣挤磻?yīng)】34抗癲癇和抗驚厥藥物第34頁(yè)苯二氮卓類1.地西泮：是治療癲癇連續(xù)狀態(tài)首選藥品，含有顯效快、較其它藥品安全優(yōu)點(diǎn)。靜注偶致呼吸抑制。2.氯硝西泮：是這類藥品中抗癲癇譜比較廣藥品。可用于各型癲癇，尤其用于小發(fā)作，靜脈注射也用于治療癲癇連續(xù)狀態(tài)。對(duì)肌陣攣性發(fā)作、嬰兒痙攣也有效果。3.硝西泮：主要用于癲癇小發(fā)作，肌陣攣性發(fā)作及嬰兒痙攣等。35抗癲癇和抗驚厥藥物第35頁(yè)氟桂利嗪（flunarizine)鈣拮藥；各型癲癇，尤大發(fā)作、不足發(fā)作，安全有效；困倦、體重↑抗癇靈（antiepilepsirin)廣譜大發(fā)作顯著；↑5－HT，少肝、腎、造血毒性36抗癲癇和抗驚厥藥物第36頁(yè)拉莫三嗪(lamotrigine）似苯妥英鈉、卡馬西平阻止VDC-Na+－阻止放電用于：成人不足發(fā)作輔助治療與他藥適用于難治癲癇。37抗癲癇和抗驚厥藥物第37頁(yè)托吡酯(topiramate)1995新藥廣譜不足發(fā)作和大發(fā)作動(dòng)物致癌孕婦慎用38抗癲癇和抗驚厥藥物第38頁(yè)39抗癲癇和抗驚厥藥物第39頁(yè)40抗癲癇和抗驚厥藥物第40頁(yè)抗癲癇藥應(yīng)用注意1.依據(jù)發(fā)作類型選藥單純不足發(fā)作卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉失神發(fā)作首選乙琥胺、次選氯硝西泮、丙戊酸鈉大發(fā)作苯妥英、丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥41抗癲癇和抗驚厥藥物第41頁(yè)2、是否聯(lián)適用藥？3、長(zhǎng)久用藥不得突然停藥；不隨意換藥，過(guò)渡式換藥!；4、定時(shí)查血象、肝功；5、致畸、死胎抗癲癇藥應(yīng)用注意42抗癲癇和抗驚厥藥物第42頁(yè)

抗驚厥藥(Anticonvulsiondrugs)驚厥(convulsion)是因?yàn)楦鞣N原因（高熱、子癇、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作及一些藥品中毒等）引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)分興奮一個(gè)癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主強(qiáng)烈收縮，呈強(qiáng)直性或陣攣性抽搐，為一臨床急癥，需緊急處理。慣用藥品：巴比妥類、苯二氮卓類、水合氯醛、硫酸鎂。43抗癲癇和抗驚厥藥物第43頁(yè)硫酸鎂（magnesiumsulfate)特點(diǎn)：給藥路徑不一樣，作用性質(zhì)、用途不一樣。1.口服：下瀉、利膽瀉藥（驅(qū)蟲(chóng)、排毒）十二指腸膽汁引流；2.注射：抗驚厥、降壓、中樞抑制主要用于子癇（首選）、破傷風(fēng)等引發(fā)驚厥及高血壓危象等。3.局部外用：50%高滲溶液濕敷消炎消腫。44抗癲癇和抗驚厥藥物第44頁(yè)作用機(jī)制

神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮均需Ca2+參加。M