藥品不良反應（臨床藥物治療學課件）

藥品不良反應學習目標：1.掌握：藥物不良反應的定義、分類和防治；2.熟悉：藥物不良反應發(fā)生的原因，藥物不良反應監(jiān)測和報告方法；3.了解：藥物不良反應的因果關(guān)系評定依據(jù)和評定方法。WHO對藥物不良反應的定義：

藥物不良反應（adversedrugreaction,ADR）是指在預防、診斷、治療疾病或者調(diào)節(jié)生理功能的過程中，人接受正常劑量的藥物時出現(xiàn)的任何有傷害的和與用藥目的無關(guān)的反應。

排除藥物過量、藥物濫用和治療錯誤。

藥品不良事件（adversedrugevent,ADE）ADE包括了ADR、藥品質(zhì)量問題、用藥失誤和藥品濫用等。藥源性疾病(drug-induced

disease,DID)不良反應發(fā)生的持續(xù)時間比較長，反應程度比較嚴重，可造成機體組織或器官發(fā)生功能性、器質(zhì)性損害，而出現(xiàn)各種臨床癥狀異常的疾病。第一節(jié)

藥品不良反應的分類及其發(fā)生原因WHO將藥物的不良反應分為A、B、C三種類型。又稱劑量相關(guān)性不良反應。藥物本身或代謝物引起，是藥物固有藥理作用的增強和持續(xù)所致。特點：明顯的劑量依賴性和可預見性與藥物常規(guī)的藥理作用密切相關(guān)發(fā)生率高而致死率低1.A型不良反應

副作用毒性反應首劑效應繼發(fā)反應后遺效應1.A型不良反應包括

2.B型不良反應

又稱劑量不相關(guān)性不良反應。藥物性質(zhì)的變化或者用藥者的特異體質(zhì)引起的。特點：與藥物的常規(guī)藥理作用無關(guān)，反應強度與用藥劑量無關(guān)（分情況）難以預見，發(fā)生率低而致死率高變態(tài)反應特異質(zhì)反應2.B型不良反應包括3.C型不良反應發(fā)生機制不明確。主要包括致畸、致癌、致突變。二、藥品不良反應發(fā)生的原因（一）藥物方面的因素

（二）機體因素

（三）環(huán)境因素（一）藥物方面的因素藥物的選擇性藥物的質(zhì)量控制藥物的劑型藥物的相互作用1.藥物的選擇性

a.藥物本身如卡托普利：巰基---干咳

b.理化性質(zhì)阿司匹林（化學名？）酸性---胃腸刺激氨茶堿氨基---血管刺激性

1.藥物的選擇性

c.藥理作用抗腫瘤藥選擇性差？糖皮質(zhì)激素醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征2.藥物的質(zhì)量控制

a.中間產(chǎn)物藥物在原料藥生成過程中常殘留一部分中間產(chǎn)物。

2.藥物的質(zhì)量控制

b.分解產(chǎn)物藥物本身化學穩(wěn)定性的原因，在生產(chǎn)、儲存及運輸?shù)倪^程中均會產(chǎn)生分解產(chǎn)物，可能會引起不良反應。

2.藥物的質(zhì)量控制

c.質(zhì)量標準的差異同一組成的藥物，不同廠家在不同的生產(chǎn)工藝和不同的技術(shù)水平下，藥物的組成可能不盡相同3.藥物的劑型同一藥物劑型不同，生產(chǎn)工藝不同，可使藥物的吸收、分布不同，血藥濃度不同，導致不良反應出現(xiàn)差異。4.藥物相互作用

一些藥物可影響另一些藥物的吸收、分布、代謝、排泄等，從而產(chǎn)生療效或毒性上的協(xié)同、相加或拮抗。止瀉藥、抗膽堿藥

（二）機體因素

1.生理差異：種族、性別、年齡、孕婦及哺乳期婦女、個體差異2.病理狀態(tài)：肝臟疾患、腎臟疾患3.其他因素：營養(yǎng)狀況、飲食習慣

1.生理差異

a.種族：乙?；炻?/p>

b.性別：氯霉素再障，男：女=1:13c.年齡：小兒、老人

d.孕婦、哺乳期婦女：特殊人群用藥

e.個體差異：藥物代謝酶遺傳多樣性

2.病理狀態(tài)

a.肝臟疾病：

肝硬化----利多卡因---血藥濃度升高

b.腎臟疾?。?/p>

經(jīng)腎臟排泄的藥物或活性代謝產(chǎn)物的清除其他因素

患者的營養(yǎng)狀況和飲食習慣會影響藥物的作用。長期低蛋白飲食或營養(yǎng)不良---肝微粒體酶活性下降飲料送服藥物？煙酒嗜好？藥品不良反應學習目標：1.掌握：藥物不良反應的定義、分類和防治；2.熟悉：藥物不良反應發(fā)生的原因，藥物不良反應監(jiān)測和報告方法；3.了解：藥物不良反應的因果關(guān)系評定依據(jù)和評定方法。第二節(jié)

藥品不良反應因果關(guān)系評定依據(jù)和評定方法不良反應因果關(guān)系評定依據(jù)報告藥品不良反應，應對不良反應發(fā)生的因果關(guān)系進行分析研究，以確定其發(fā)生是否由所用藥品引起，或由疾病變化、藥物使用不當?shù)绕渌蛩匾?。一、不良反應因果關(guān)系評定依據(jù)因果分析主要依據(jù)以下五個方面：1.時間聯(lián)系2.既往報道和評述3.發(fā)生事件后撤藥的結(jié)果4.再次用藥結(jié)果5.影響因素甄別二、不良反應因果關(guān)系評定方法可分為微觀評價和宏觀評價微觀評價：個案因果關(guān)系判斷。宏觀評價：流行病學的方法驗證（一）微觀評價1.Karch-Lasagna評定方法按因果關(guān)系的確定程度分為：肯定，有可能、可能、條件、可疑五種。

國家不良反應監(jiān)測中心所采用的方法以此為基礎，進一步發(fā)展，也分為5級標準。不可能→可疑→可能→很可能→肯定?？隙ㄓ盟帟r間順序合理；與已知藥品不良反應相符合，停藥后反應停止，重新用藥，反應再現(xiàn)很可能用藥時間順序合理；與已知藥品不良反應相符合，停藥后反應停止，無法用患者疾病進行合理解釋可能用藥時間順序合理；與已知藥品不良反應相符合，患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果可疑時間順序合理；與已知藥品不良反應相符合，不能合理地用患者疾病解釋不可能不符合上述標準2.計分推算法

對時間順序、是否已有類似反應資料等基本問題都予以打分，最后根據(jù)所計總分評定因果關(guān)系等級。計分項目見表3-2.（二）宏觀評價運用流行病學的研究手段和方法來驗證或駁斥某一不良反應事件與藥物之間的因果關(guān)系的假說。信號出現(xiàn)期信號加強期信號評價期從不良反應潛伏到發(fā)現(xiàn)疑問微弱信號發(fā)展成強烈疑問大量信號產(chǎn)生需對該產(chǎn)品采取相應措施的時期藥品不良反應學習目標：1.掌握：藥物不良反應的定義、分類和防治；2.熟悉：藥物不良反應發(fā)生的原因，藥物不良反應監(jiān)測和報告方法；3.了解：藥物不良反應的因果關(guān)系評定依據(jù)和評定方法。第三節(jié)

藥品不良反應的監(jiān)測和報告發(fā)現(xiàn)報告評價控制一、藥品不良反應監(jiān)測（一）作用：發(fā)現(xiàn)藥物新的、罕見的不良反應及藥源性疾病。

新藥上市前的臨床試驗由于病例數(shù)有限，只能觀察藥物療效和常見的急性劑量依賴性不良反應。

氯氮平（二）常見不良反應監(jiān)測方法自愿呈報制度安全趨勢分析病例對照研究隊列研究記錄聯(lián)結(jié)研究覆蓋面大、范圍廣、時間長、簡單易行1.自愿呈報系統(tǒng)

設立專門ADR登記處，通過監(jiān)測報告把大量分散的不良反應病例收集起來，再經(jīng)加工、整理、因果關(guān)系評定后儲存，并將不良反應信息及時反饋監(jiān)測報告單位以保障用藥安全。目前世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心的成員大多采用這種方法。

優(yōu)點：（1）監(jiān)測覆蓋面大，監(jiān)測范圍廣，時間長，簡單易行。（2）藥物上市后自然加入被監(jiān)測系統(tǒng)，沒有時間限制。缺點：存在資料偏差和漏報現(xiàn)象。（二）常見不良反應監(jiān)測方法自愿呈報系統(tǒng)義務性檢測集中監(jiān)測系統(tǒng)記錄聯(lián)結(jié)記錄應用監(jiān)測全面、報告準確、不易遺漏病源性和藥源性3.集中監(jiān)測系統(tǒng)

指在一定時間、一定范圍為根據(jù)研究目的分為病源性監(jiān)測和藥源性監(jiān)測。病源性監(jiān)測：病人藥源性監(jiān)測：藥物

我國集中監(jiān)測系統(tǒng)重點醫(yī)院監(jiān)測重點藥物監(jiān)測覆蓋面小，但針對性強、準確性高一部分新藥

重點藥物監(jiān)測：主要是對一部分新藥進行上市后的監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)一些未知或非預期的不良反應，并作為這類藥物的早期預警系統(tǒng)。（二）常見不良反應監(jiān)測方法通過獨特的方式把各種信息聯(lián)結(jié)起來自愿呈報制度安全趨勢分析病例對照研究隊列研究記錄聯(lián)結(jié)研究5.記錄聯(lián)結(jié)

指通過獨特的方式把各種信息聯(lián)結(jié)起來，可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件。鎮(zhèn)靜催眠藥與交通事故之間的相關(guān)性。優(yōu)缺點？二、藥品不良反應報告（一）監(jiān)測報告系統(tǒng)

（二）監(jiān)測報告程序國家食品藥品監(jiān)督管理總局主管。由國家不良反應檢測中心和專家咨詢委員、省市級中心監(jiān)測報告單位組成。（一）監(jiān)測報告系統(tǒng)

國家藥品不良反應監(jiān)測中心負責全國藥品不良反應報告和監(jiān)測的技術(shù)工作。省級藥品不良反應監(jiān)測機構(gòu)負責本行政區(qū)域內(nèi)的藥品不良反應報告和監(jiān)測的技術(shù)工作。設區(qū)的市級、縣級藥品不良反應監(jiān)測機構(gòu)負責本行政區(qū)域內(nèi)藥品不良反應報告和監(jiān)測資料的收集、核實、評價、反饋和上報。工作規(guī)劃建議；制定需要重點監(jiān)測的藥物不良反應名單；向國家藥品不良反應監(jiān)測中心提供技術(shù)指導和咨詢；協(xié)助國家藥品不良反應監(jiān)測中心組織的重點藥物流行病學調(diào)查研究；對不良反應嚴重的藥物提出管理的措施、方案和建議；藥品不良反應專家咨詢委員會：

具體負責本轄區(qū)的藥物不良反應監(jiān)測工作；其主要職責：省、自治區(qū)、直轄市藥物不良反應監(jiān)測中心：（二）監(jiān)測報告程序

實行逐級定期報告制度。

嚴重或罕見的藥物不良反應必須隨時報告，必要時可以越級報告。藥品不良反應學習目標：1.掌握：藥物不良反應的定義、分類和防治；2.熟悉：藥物不良反應發(fā)生的原因，藥物不良反應監(jiān)測和報告方法；3.了解：藥物不良反應的因果關(guān)系評定依據(jù)和評定方法。第四節(jié)

藥物不良反應的防治原則概述理想的藥物治療是以最小的藥物不良反應風險來取得最佳的治療效果。一、新藥上市前嚴格審查審批原則：

新藥在用藥的安全性和（或）有效性方面比過去已經(jīng)許可生產(chǎn)、使用的同類藥物有顯著的優(yōu)點。新藥研究和開發(fā)必須遵循臨床前藥理試驗與臨床試驗指導原則，完成試驗，提供完整的試驗研究和臨床觀察資料。一、新藥上市前嚴格審查新藥審評：

實事求是，嚴格審查，有嚴格控制的對照實驗和客觀資料。二、新藥上市后的追蹤觀察上市前的實驗研究有局限性。上市5年內(nèi)的藥品納入新藥范疇。三、合理使用藥物合理使用藥物是保證藥效、減輕不良反應最重要的因素，它涉及醫(yī)藥工作者和患者本人。醫(yī)師藥師護師患者醫(yī)師1）詳細了解患者的病史、過敏史和用藥史。

2）嚴格掌握藥物的用法、劑量、適應證和禁忌證。3）聯(lián)合用藥。

4）用藥過程中密切觀察患者反應，必要時采用治療藥物監(jiān)測手段及時調(diào)整給藥方案，指導合理用藥。

案件1患者女性，56歲，高血壓病史10年，因復診時訴咳嗽、多痰，醫(yī)生處方羅紅霉素片?；颊呷∷幒笥值胶粑凭驮\，醫(yī)生處方阿奇霉素分散片。再次取藥時，藥師發(fā)現(xiàn)電腦中有該患者當日拿取羅紅霉素的記錄，遂將阿奇霉素作退費處理。案件2患兒1歲10個月，因腸道不適兩天，嘔吐數(shù)次為主訴入院，初步診斷：急性胃腸炎。醫(yī)囑：1、注射用頭孢哌酮2g+5%葡萄糖注射液250mlqd,iv;2、慶大霉素注射液8萬單位（80mg）+5%葡萄糖注射液250ml，qd,iv.3、10%氯化鉀注射液5ml+維生素C注射液0.5g+5%葡萄糖注射液250ml,qd,iv;案件2患者先輸入慶大霉素注射液，然后接著輸入注射用頭孢哌酮，當?shù)稳爰s150ml時，患者出現(xiàn)驚厥，口唇紫紺。不合理用藥處方點評：本例ADE為用藥失誤。案件21、慶大與頭孢哌酮合用屬配伍禁忌。查閱《400種中西藥注射劑臨床配伍應用檢索表》提示：兩藥不宜配伍。2、慶大的使用為無適應癥用藥，且該藥為兒科慎用藥物；