卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座

金域項(xiàng)目HE4：卵巢癌篩查與診療。ＡＭＨ：輔助診療多囊卵巢綜合癥、卵巢早衰、卵巢顆粒細(xì)胞瘤等卵巢疾??；女性卵巢貯備和圍絕經(jīng)期評定。高危型人乳頭瘤病毒HPV_DNA檢測（HC2）：檢測13種高危型HPV病毒，可用于宮頸癌篩查。不孕不育七項(xiàng)（抗精子抗體定量、抗心磷脂總抗體、抗卵巢抗體、抗HCG抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗滋養(yǎng)層細(xì)胞膜抗體、抗卵細(xì)胞透明帶抗體）：輔助診療免疫性不孕。封閉抗體：輔助診療原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)。卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第1頁卵巢癌診治現(xiàn)實(shí)狀況與難點(diǎn)HE4及其臨床應(yīng)用聯(lián)合管理新方案卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第2頁卵巢癌家族聚集性早期缺乏特異性癥狀Silencetumor卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第3頁Surveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)Database;Confirmedcases-.卵巢癌(OvCa)非上皮性卵巢癌10%上皮性O(shè)vCa(EOC)90%漿液性~60%子宮內(nèi)膜樣癌~10%粘液性

~6%透明細(xì)胞瘤~5%生殖細(xì)胞腫瘤性索間質(zhì)腫瘤生殖細(xì)胞間質(zhì)腫瘤卵巢網(wǎng)腫瘤卵巢癌病理類型卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第4頁早期卵巢癌常無癥狀；晚期卵巢癌癥狀可因腫瘤性質(zhì)、大小、有沒有繼發(fā)病變和并發(fā)癥而不一樣。盆腔下墜和下腹不適感：極少出現(xiàn)腹痛或腰痛：只有當(dāng)卵巢破裂、出血、感染或浸潤、壓迫鄰近臟器時(shí)，才出現(xiàn)腹痛或腰痛。腹水癥和壓迫癥：卵巢癌早期可出現(xiàn)腹水產(chǎn)生壓迫癥狀：橫膈抬高，呼吸困難；腹內(nèi)壓增高，腹壁和下肢水腫；膀胱、直腸受壓，排尿困難，肛門墜脹，大便改變。內(nèi)分泌癥狀：月經(jīng)紊亂，陰道出血；顆粒細(xì)胞癌可引發(fā)性早熟（過多雌激素），睪丸母細(xì)胞瘤可引發(fā)男性化（過多雄激素）。腫瘤轉(zhuǎn)移癥狀：卵巢癌臨床表現(xiàn)卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第5頁

長久使用外源性促性腺激素和雌激素長久接觸工業(yè)粉塵、石棉滑石粉及油漆青春期前后有風(fēng)疹，腮腺炎病毒感染者絕經(jīng)后盆腔檢驗(yàn)卵巢大小同絕經(jīng)前超聲診療見卵巢體積增大或回聲不均質(zhì)有家族卵巢癌史，家族聚集性、有遺傳傾向癌譜（乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、原發(fā)腹膜癌)不孕卵巢癌高危原因與高危人群卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第6頁卵巢癌現(xiàn)實(shí)狀況發(fā)病率僅次于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌死亡率位居女性生殖道惡性腫瘤第一名晚期卵巢癌5年生存率約30％，早期卵巢癌患者5年生存率可達(dá)90％卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第7頁難題與迷惑一個(gè)難題1.一個(gè)難題：無成熟早期診療方法2.兩個(gè)70%：確診時(shí)70%已屬晚期；治療后即使是已到達(dá)臨床完全緩解病人仍有70%會復(fù)發(fā)卵巢癌兩個(gè)70%8卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第8頁

形態(tài)學(xué)、影像學(xué)局限：

普通影像學(xué)，甚至經(jīng)陰道超聲檢驗(yàn)均不能判別盆腔腫物良惡性，結(jié)果解釋需要豐富臨床經(jīng)驗(yàn)

不完美“金標(biāo)準(zhǔn)”CA125：

敏感性低：只有50%Ⅰ期卵巢癌和80%上皮性卵巢癌出現(xiàn)升高；

特異性低：婦科良性疾病和其它系統(tǒng)惡性疾病也可表現(xiàn)出升高，一些婦科惡性腫瘤患者完全不表示難題與迷惑CA125升高情況卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第9頁卵巢癌生物標(biāo)志物

有沒有比CA125更優(yōu)異指標(biāo)？

降低卵巢癌腫瘤標(biāo)志物假陰性情況更加好敏感性和特異性早期發(fā)覺I/II期卵巢癌卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第10頁卵巢癌現(xiàn)實(shí)狀況與難點(diǎn)HE4及其臨床應(yīng)用聯(lián)合管理新方案卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第11頁HE4-人附睪蛋白4

HumanEpididymisProtein41991年由Kirchhoff等從男性附睪中發(fā)覺HE4，是一個(gè)酸性蛋白質(zhì)。1999年Schummer等發(fā)覺HE4mRNA在卵巢癌組織中高表示，而在癌旁組織中不表示。年FDA同意HE4用于卵巢癌監(jiān)控。卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第12頁HE4在惡性腫瘤中高表示多見于卵巢癌。卵巢癌高表示，而在正常卵巢不表示——特異性好HE4mRNA在卵巢癌組織中高表示，而在癌旁組織中不表示。（1999年Schummer）HE4，表示上調(diào)在卵巢癌中最常見，且在早、晚期患者中mRNA和蛋白表示均上調(diào)。第二章卵巢癌診療2.4.2新型卵巢癌腫瘤標(biāo)識物——HE4卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第13頁HE4是當(dāng)前最具潛力卵巢癌腫瘤標(biāo)志物之一。早期病例含有高度敏感性—在早期和晚期HE4表示均呈高度HE4在卵巢癌臨床診療前期3年左右開始出現(xiàn)遲緩升高在臨床診療前1年就能經(jīng)過試驗(yàn)室檢測發(fā)覺異常升高。HE4在卵巢癌早期篩查方面有潛在優(yōu)勢第二章卵巢癌診療2.4.3新型卵巢癌腫瘤標(biāo)識物——HE4卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第14頁HE4臨床意義罹患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測；卵巢癌輔助判別診療；發(fā)覺尚處于早期階段卵巢癌；卵巢癌術(shù)后療效監(jiān)測。卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第15頁HE4臨床意義罹患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測HE4陰性改變患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展可能性低。HE4水平改變進(jìn)展未進(jìn)展累計(jì)>20%295281≤20%21273294Total50325375

84.0%(273/325)

HE4陰性患者未出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展整體一致性:80.5%(302/375)卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第16頁2.卵巢癌輔助判別診療HE4水平越高，提醒病變惡性程度越高HE4臨床意義陳霞等.Labeledlmmunoassays&ClinMeal,不一樣病理組織分型卵巢腫瘤HE4水平卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第17頁HE4臨床意義3.發(fā)覺尚處于早期階段卵巢癌HE4對早期卵巢癌診療意義顯著優(yōu)于CA125卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第18頁4.卵巢癌術(shù)后療效監(jiān)測

較CA125更能反應(yīng)治療效果HE4臨床意義卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第19頁婦科或婦瘤專科婦瘤?？漆t(yī)師婦瘤專科醫(yī)師(更專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu))普外科探查手術(shù)診療二次手術(shù)有臨床癥狀患者提升患者在婦瘤?？凭驮\率降低無須要手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者后續(xù)處理卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第20頁卵巢癌現(xiàn)實(shí)狀況與難點(diǎn)HE4及其臨床應(yīng)用聯(lián)合管理新方案卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第21頁CA125與HE4相互補(bǔ)充多數(shù)卵巢癌HE4和CA125水平同時(shí)升高

HE4和CA125起源于不一樣組織

-一些卵巢癌，CA125顯著升高

-一些卵巢癌，HE4顯著升高卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第22頁年，Moore等HE4與CA125聯(lián)合使用比單用任何一個(gè),對惡性腫瘤含有更為準(zhǔn)確預(yù)測性,其敏感性和特異性分別為76%和95%年，Allard等HE4與CA125在卵巢癌監(jiān)測方面含有一定互補(bǔ)性年，Moore等ROMA模型能成功地將93.8%卵巢上皮性癌劃分至高危組中，以提議患者至婦科腫瘤教授就診年HE4和CA125在卵巢癌臨床診療前期3年左右開始出現(xiàn)遲緩升高，在臨床診療前1年就能經(jīng)過試驗(yàn)室檢測發(fā)覺異常升高互補(bǔ)研究進(jìn)展卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第23頁改進(jìn)卵巢癌診療敏感性和特異性HE4聯(lián)合CA125

Sensat95%Spec AUCCA125 43.3% 0.84 HE4 72.9% 0.91CA125+HE4 76.4% 0.91RichardG.Moore,GynecologicOncology,24卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第24頁HE4聯(lián)合CA125更加好判別診療子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌HE4不升高，CA125有輕微升高：可能為子宮內(nèi)膜異位癥；HE4升高，CA125升高：可能為卵巢癌。Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,,100(8)HE4:子宮內(nèi)膜異位癥幾乎不升高HE4:卵巢癌顯著升高CA125:子宮內(nèi)膜異位癥輕微升高CA125:卵巢癌顯著升高卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第25頁改進(jìn)女性盆腔腫塊卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評定

ROMA(RiskofOvarianMalignancyAlgorithm，ROMA)法則－卵巢惡性風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算法則絕經(jīng)前:PI=-12.0+2.38*LN[HE4]+0.0626*LN[CA125]絕經(jīng)后:PI=-8.09+1.04*LN[HE4]+0.732*LN[CA125]HE4聯(lián)合CA125ROMA(%)=Exp(PI)1+Exp(PI)x100%26卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第26頁ROMA指數(shù)性能預(yù)測罹患卵巢癌可能性；對良性疾病和上皮性卵巢癌有效判別診療；

將卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體引介到婦科?？漆t(yī)院依據(jù)。卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第27頁絕經(jīng)前絕經(jīng)后HE4占主導(dǎo)因?yàn)镠E4愈加好特異性使得ROMA指數(shù)敏感性愈加好HE4在絕經(jīng)前女性特異性愈加好，在婦科良性疾病表示不高HE4和CA125一樣主要經(jīng)過降低標(biāo)志物陰性卵巢癌從而提升ROMA敏感性HE4和CA125聯(lián)合檢測增加ROMA指數(shù)敏感性1MooreRGetal.GynecologicOncology,116,240-245絕經(jīng)前和絕經(jīng)后ROMA值差異主要因?yàn)镠E4在絕經(jīng)前女性特異性更高ROMA指數(shù)將盆腔腫塊患者分成卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)組盆腔包塊患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)模型ROMA卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第28頁項(xiàng)目名稱：HE4(人附睪分泌蛋白4）

采樣：血清/血漿1ml（生化管）

保留條件：室溫8h，冷藏2天，冷凍3個(gè)月。發(fā)匯報(bào)單時(shí)間：3天

收費(fèi)：100元/例參考值：0-140pmol/l卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第29頁項(xiàng)目名稱：卵巢癌篩查兩項(xiàng)

采樣：血清/血漿2ml（生化管）

保留條件：室溫8h，冷藏2天，冷凍3個(gè)月。發(fā)匯報(bào)單時(shí)間：3-4天

收費(fèi)：238元/例ROMA風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測值卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第30頁HE4匯報(bào)單樣本卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第31頁HE4+CA125是當(dāng)前最優(yōu)卵巢癌早期風(fēng)險(xiǎn)評定方案HE4是一個(gè)特異性和敏感性均優(yōu)于CA125卵巢癌標(biāo)志物卵巢癌早期診療最慣用伎倆為陰超+CA125,但準(zhǔn)確度差卵巢癌早期診療是一大世界性難題總結(jié)卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第32頁熱烈歡迎蒞臨參觀指導(dǎo)抗苗勒氏管激素（AMH）臨床應(yīng)用卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第33頁AMH生理基礎(chǔ)13

AMH特征23

AMH臨床應(yīng)用領(lǐng)域3目錄卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第34頁AMH生理基礎(chǔ)抗苗勒氏管激素（AMH/MIS）是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族組員之一，由ProfessAlfredJost于1947年首先發(fā)覺。AMH由兩個(gè)相同70kb亞基，經(jīng)過二硫鍵連接組成二聚糖蛋白，相對分子質(zhì)量為140×103；卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第35頁生理基礎(chǔ)在男性，最初表示在8周胎兒睪丸支持細(xì)胞中，抑制繆勒氏管發(fā)育在女性，最初表示在36周胎兒卵巢中卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第36頁生理基礎(chǔ)始基卵泡小竇前卵泡大竇前卵泡2-7mm竇卵泡8-12mm

竇卵泡排卵前卵泡初級募集選擇生長卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第37頁AMH特征AMH是評定卵巢貯備功效客觀準(zhǔn)確指標(biāo)；AMH能夠更敏感更準(zhǔn)確反應(yīng)年紀(jì)相關(guān)卵巢貯備功效下降；AMH不受月經(jīng)周期影響、穩(wěn)定性強(qiáng)；AMH不受激素避孕藥影響，便于臨床使用。卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第38頁主要臨床應(yīng)用領(lǐng)域卵巢貯備卵巢相關(guān)疾病輔助生殖技術(shù)（ART）性別發(fā)育卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第39頁AMH臨床應(yīng)用

卵巢貯備：卵巢功效評定卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量和質(zhì)量潛能，即能夠發(fā)育形成卵母細(xì)胞卵泡貯備。若卵巢內(nèi)存留可募集卵泡數(shù)目降低，卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，可造成生育能力降低或出現(xiàn)過早絕經(jīng)傾向，稱為卵巢貯備降低。臨床意義：AMH是最早隨年紀(jì)增加發(fā)生改變卵巢功效評定指標(biāo)，它能夠在早期更準(zhǔn)確預(yù)測婦女卵巢貯備功效。AMH水平在月經(jīng)周期內(nèi)和周期間保持穩(wěn)定，是臨床上評價(jià)卵巢貯備良好指標(biāo)。卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第40頁AMH與卵巢貯備Fanchinetal.HumanReprod,,18:323AMH與女性竇卵泡數(shù)顯著相關(guān)卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第41頁AMH可反應(yīng)年紀(jì)相關(guān)卵巢貯備功效下降MitchellP.Rosen,etal.FertilSteril.

抑制素BE2FSHAMHAMH水平隨年紀(jì)顯著降低；在眾多卵巢貯備功效評定指標(biāo)中，AMH是最早隨年紀(jì)增加發(fā)生改變指標(biāo)，能夠敏感地評定年紀(jì)相關(guān)生育能力下降。卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第42頁AMH與卵巢貯備1.圍絕經(jīng)期預(yù)測2.絕經(jīng)確實(shí)認(rèn)3.監(jiān)測放療、化療對卵巢功效影響卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第43頁AMH不受月經(jīng)周期影響，穩(wěn)定性強(qiáng)正常月經(jīng)周期FSH和AMH水平LaMarcaetal.HumanReprod,12:標(biāo)志物ICCAMH0.89InhB0.76AFC0.73FSH0.55E20.22AMH水平在不一樣周期之間保持穩(wěn)定ICC=組內(nèi)相關(guān)系數(shù)ICC>0.80表示含有重復(fù)性。Fanchinetal.,HumReprod,卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第44頁AMH不受激素避孕藥影響，便于臨床使用H.W.R.Lietal.Contraception83(),582–585避孕藥使用前后AMH濃度比較無顯著性差異(p>0.05)避孕藥使用前后AMH濃度改變組別復(fù)合型口服避孕藥復(fù)合型注射避孕藥孕激素避孕藥注射黃體酮類藥品左炔諾孕酮N232392020Age30（26-35）32（26-35）46（42-50）37（31-43）39（32-42）使用前AMH濃度27.2（10.3-40.3）20.9（13.2-35.4）2.7（1.9-21.9）15.8（10.0-27.3）15.5（5.3-19.7）使用后AMH濃度17.1（8.5-28.6）26.9（9.0-44.0）3.7（1.3-22.9）15.8（8.0-26.3）11.9（3.9-22.0）卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第45頁AMH與卵巢相關(guān)疾病

卵巢功效早衰（POF）多囊卵巢綜合征（PCOS）卵巢顆粒細(xì)胞瘤卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第46頁AMH與卵巢功效早衰（POF）卵巢早衰(PrematureOvarianFailure,POF)是指卵巢功效衰竭所造成40歲之前即閉經(jīng)現(xiàn)象。特點(diǎn)是原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)伴隨血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不一樣程度一系列低雌激素癥狀。本質(zhì)在于卵泡萎縮或消失加緊造成卵泡提前耗盡。發(fā)病率占成年女性1-3%。原發(fā)性閉經(jīng)患者中發(fā)病率為10％～28％。

AMH在POF患者血清中濃度較低，甚至檢測不到。卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第47頁AMH與卵巢功效早衰（POF)絕經(jīng)參考濃度(0.086ng/ml)AMH最低檢測濃度(0.023ng/ml)不一樣年紀(jì)正常組和POF組AMH水平比較Knauffetal.JClinEndocrinolMetab,March,94(3):786–792年紀(jì)年紀(jì)AMH（ng/ml）卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第48頁AMH與卵巢功效早衰（POF)112名POF患者AMH與FSH水平11%POF患者FSH水平并沒有超出40IU/L診療界值。Knauffetal.JClinEndocrinolMetab,March,94(3):786–792絕經(jīng)參考濃度(0.086ng/ml)卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第49頁AMH與多囊卵巢綜合征(PCOS)多囊卵巢綜合征(PCOS)是生育期婦女最常見內(nèi)分泌疾病，表現(xiàn)為排卵障礙，高雄激素血癥，不孕，糖脂代謝異常等曹澤毅中華婦產(chǎn)科學(xué)北京:人民衛(wèi)生出版社,1999:2181~2185Pignyetal.JClinEndocrinolMetal,,9:941-945卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第50頁AMH與多囊卵巢綜合征(PCOS)PCOS診療標(biāo)準(zhǔn)(ES-HRE/ASRM:)(1)偶發(fā)排卵和(或)無排卵(2)高雄激素血癥(排除其它可能病因,如先天性腎上腺增生、分泌雄激素腫瘤、Cushing綜合征等)。(3)卵巢多囊性改變(PCO)（1）超聲下竇卵泡計(jì)數(shù)困難，受主觀原因影響大（2）關(guān)于卵巢多囊性改變診療標(biāo)準(zhǔn)學(xué)術(shù)上仍存在爭議（3）青春期女性無性生活史無法進(jìn)行陰道B超檢驗(yàn)，且肛門B超分辨率低ChangWYetal.FertilSteril83:1717–1723卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第51頁AMH與多囊卵巢綜合征(PCOS)血清AMH水平可能取代B超下竇卵泡計(jì)數(shù)作為PCOS診療標(biāo)準(zhǔn)（鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)）之一Pignyetal.JClinEndocrinolMetal,,9:941-945特異性敏感度AMH診療PCOSROC曲線AMHROC曲線下面積達(dá)0.851，診療效能良好。以AMH60pmol/L為診療界值時(shí)，診療敏感度和特異度分別為92%和67%卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第52頁AMH與卵巢相關(guān)疾病卵巢功效早衰（POF)多囊卵巢綜合征（PCOS）卵巢顆粒細(xì)胞瘤（GCT）卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第53頁AMH與卵巢顆粒細(xì)胞瘤(GCT)女性卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者AMH水平Reyetal.AmJObstetGynecol1996,174:958卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第54頁AMH與卵巢顆粒細(xì)胞瘤(GCT)卵巢顆粒細(xì)胞瘤患者治療監(jiān)測Reyetal.AmJObstetGynecol1996,174:958卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第55頁AMH在輔助生殖技術(shù)(ART)中應(yīng)用輔助生殖技術(shù)（ART）包含人工授精（AI）體外受精—胚胎移植（IVF-ET）單精子卵漿內(nèi)注射（ICSI）胚胎植入前遺傳學(xué)診療（PGD）卵巢癌管理的首選腫瘤標(biāo)志物專家講座第56頁AMH在輔助生殖技