藥理學(xué)抗結(jié)核病藥

關(guān)于藥理學(xué)抗結(jié)核病藥第一節(jié)抗結(jié)核病藥

結(jié)核病結(jié)核桿菌感染所致發(fā)病率近年有所回升，發(fā)展中國(guó)家危害更嚴(yán)重，與人口貧困、艾滋病的流行、醫(yī)療衛(wèi)生條件未得到根本改善有關(guān)。全球結(jié)核病例約為2000萬(wàn)人，每年新發(fā)超過(guò)800萬(wàn)人；我國(guó)現(xiàn)有結(jié)核病例為600萬(wàn)人。第2頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月抗結(jié)核藥分類第一線：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素療效高、不良反應(yīng)少、患者依從性好第二線：對(duì)氨基水楊酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫異煙胺抗菌作用弱，毒性較大，僅用于細(xì)菌對(duì)“一線藥”耐藥時(shí)第3頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月一、第一線抗結(jié)核病藥

異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素第4頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月異煙肼

又名雷米封，性質(zhì)穩(wěn)定，易溶于水。1952年進(jìn)入臨床，目前仍是最有效的抗結(jié)核病藥。療效高、毒性小、口服方便、給藥途徑廣泛、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)第5頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月抗菌作用對(duì)結(jié)核桿菌有高度選擇性，而非典型分枝桿菌和其它細(xì)菌不敏感。對(duì)生長(zhǎng)旺盛的活動(dòng)期結(jié)核桿菌有殺菌作用，是治療活動(dòng)性結(jié)核的首選藥；對(duì)靜止期結(jié)核桿菌僅有抑菌作用。作用強(qiáng)度與滲入到病灶部位的濃度有關(guān)。第6頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月作用機(jī)制抑制分枝菌酸的合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁喪失其完整性、抗酸性和增殖力而死亡。此酸是結(jié)核桿菌細(xì)胞所特有的重要成分，因此異煙肼對(duì)其他細(xì)菌無(wú)作用抑制結(jié)核桿菌脫氧核糖核酸的合成；與一種酶結(jié)合，引起結(jié)核桿菌代謝紊亂；第7頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月耐藥性異煙肼單用時(shí)易產(chǎn)生耐藥性，停用一段時(shí)間后可恢復(fù)對(duì)藥物的敏感性。異煙肼與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥性，聯(lián)合用藥以增加療效和延緩耐藥性的發(fā)生。第8頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月體內(nèi)過(guò)程

口服或注射均易吸收，分布于全身體液和組織。穿透力強(qiáng)，可滲入關(guān)節(jié)腔，胸、腹水以及纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中，也易透入細(xì)胞內(nèi)，作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。大部分在肝中被代謝為乙酰異煙肼、異煙酸等，最后與少量原形藥一起由腎排出。第9頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月體內(nèi)過(guò)程異煙肼乙酰化的速度有明顯的人種和個(gè)體差異。分為快代謝和慢代謝型，快代謝型:t1/2為70min，間歇給藥療效相對(duì)較差，中國(guó)人中約占50%，慢代謝型:t1/2為3h，每日給藥不良反應(yīng)重而多，在白種人中占50%～60%，在中國(guó)人中約占24%。根據(jù)不同患者的低謝類型確定給藥方案。第10頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月臨床應(yīng)用

各種類型的結(jié)核病患者均為首選藥，單獨(dú)使用：早期輕癥肺結(jié)核、預(yù)防應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用：規(guī)范化治療時(shí)急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎，應(yīng)增大劑量，延長(zhǎng)療程，必要時(shí)注射給藥。第11頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月不良反應(yīng)發(fā)生率與嚴(yán)重程度取決于劑量和療程，一般劑量時(shí)不良反應(yīng)少而輕。1、神經(jīng)系統(tǒng)2、肝臟毒性3、其它第12頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月1.神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)炎：常見(jiàn)反應(yīng)，表現(xiàn)為手腳震顫、麻木、共濟(jì)失調(diào)，慢代謝型多見(jiàn)。

VB6缺乏有關(guān)，異煙肼與VB6結(jié)構(gòu)相似，相互競(jìng)爭(zhēng)同一酶系，使VB6排泄增加而致體內(nèi)缺乏。易感因素:如營(yíng)養(yǎng)不良、妊娠、糖尿病、AIDS等。第13頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月

中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：用藥過(guò)量所致，出現(xiàn)昏迷、驚厥、神經(jīng)錯(cuò)亂，偶見(jiàn)中毒性腦病或中毒性精神病。VB6缺乏引起抑制性遞質(zhì)GABA生成減少。癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。第14頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月2.肝臟毒性暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸，嚴(yán)重可致死。50歲以上、嗜酒者及快代謝型患者易發(fā)生，應(yīng)定期檢查肝功，與利福平、吡嗪酰胺等有肝毒性藥物聯(lián)用應(yīng)警惕。第15頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月3.其它過(guò)敏反應(yīng)、發(fā)燒、胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。第16頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月利福平又名甲哌力復(fù)霉素，人工半合成的利福霉素衍生物，為橘紅色結(jié)晶性粉末。1965年用于臨床，是目前最有效的抗結(jié)核藥之一。第17頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月抗菌作用廣譜抗菌作用：對(duì)結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌作用強(qiáng)；G+和G-球菌如金葡菌；G-桿菌、某些病毒和沙眼衣原體有抑制作用?？菇Y(jié)核作用強(qiáng)：對(duì)靜止期和繁殖期細(xì)菌均有作用，增加鏈霉素和異煙肼的抗菌活性。低濃度抑菌，高濃度殺菌，療效與異煙肼相近。第18頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月作用機(jī)制特異性地與細(xì)菌依賴于DNA的RNA多聚酶的?亞單位結(jié)合，抑制該酶的活性，阻礙mRNA合成，對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的RNA多聚酶則無(wú)影響。利福平單用易產(chǎn)生耐藥性，這與細(xì)菌的RNA多聚酶基因突變有關(guān)，與其它抗生素?zé)o交叉耐藥性。第19頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月體內(nèi)過(guò)程口服易吸收，t1/2為1.5~5h，食物及對(duì)氨基水楊酸可減少吸收，應(yīng)空腹服藥或間隔8~12h。穿透力強(qiáng)，分布廣，能進(jìn)入細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)。肝內(nèi)代謝為去乙?；Ｆ?，其抑菌作用弱。利福平從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)，經(jīng)糞與尿排泄，患者的尿、糞、淚液、痰等均可染成桔紅色。肝藥酶誘導(dǎo)劑，加快自身及其他藥物的代謝。第20頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月臨床應(yīng)用與其他結(jié)核病藥合用，治療肺內(nèi)外各種結(jié)核病，包括初治、復(fù)治及重癥患者。與異煙肼合用治聞初發(fā)患者可降低結(jié)核性腦膜炎的病死率和后遣癥。治療麻風(fēng)病和耐藥金葡菌及其他細(xì)菌所致的感染。第21頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月不良反應(yīng)⒈胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，一般不影響治療。⒉肝臟毒性黃疸、肝腫大、肝功減退，慢性肝病、嗜酒、老年患者或與異煙肼合用時(shí)較易發(fā)生，定期檢查肝功能。第22頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月不良反應(yīng)⒊“流感綜合征”大劑量間隔應(yīng)用誘發(fā)乏力、寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、肢體疼痛等類似感冒的癥狀。⒋其它皮疹、藥熱、嗜睡、頭昏和共濟(jì)失調(diào)。肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，使腎上腺皮質(zhì)激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲苯磺丁脲等代謝加快。有致畸胎作用；妊娠早期的婦女和肝功能不良者慎用第23頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月乙胺丁醇人工合成的抗結(jié)核藥，現(xiàn)作為一線藥應(yīng)用。第24頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月抗菌作用對(duì)繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)其它細(xì)菌無(wú)效?？咕鷻C(jī)制：與二價(jià)金屬離子（如Mg2+）結(jié)合，阻止菌體內(nèi)亞精胺與Mg2+結(jié)合，干擾菌體RNA的合成。單用可產(chǎn)生耐藥性，與利福平或異煙肼等合用，無(wú)交叉耐藥性。對(duì)鏈霉素或異煙肼等有耐藥性的結(jié)核桿菌，本藥仍有效。

第25頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月體內(nèi)過(guò)程口服吸收良好，食物不影響其吸收。廣泛分布于全身組織與體液，腦脊液濃度低。大部分以原形經(jīng)腎排泄緩慢，其余經(jīng)肝代謝滅活隨糞便排出，腎功不全時(shí)可致蓄積中毒。第26頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月臨床應(yīng)用各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核。與異煙肼和利福平合用治療初治患者，與利福平和卷曲霉素合用治療復(fù)治患者。特別適用于經(jīng)鏈霉素和異煙肼治療無(wú)效的病人。安全有效、不良反應(yīng)發(fā)生率低，耐藥性產(chǎn)生緩慢，取代對(duì)氨水楊酸鈉成為一線抗結(jié)核藥。第27頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月不良反應(yīng)治療劑量下較為安全，連續(xù)大量使用2～6月產(chǎn)生球后視神經(jīng)炎最主要的毒性反應(yīng)，眼痛、弱視、分辨能力減退及紅綠色肓。發(fā)生率與劑量、療程相關(guān)，早日發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥，給予大劑量VB6，定期視力檢查。偶見(jiàn)胃腸道不適，過(guò)敏反應(yīng)，高尿酸血癥及肝功能損害等。第28頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月鏈霉素抗結(jié)核桿菌活性僅次于異煙肼和利福平。穿透力弱，不易滲入細(xì)胞內(nèi)，為細(xì)胞外抑菌藥。難滲入纖維化、干酪化及厚壁空洞病灶。合用治療浸潤(rùn)性肺結(jié)核、粟粒性肺結(jié)核。第29頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月吡嗪酰胺口服易吸收，t1/2為6h，分布廣泛。經(jīng)肝代謝，經(jīng)尿排泄。酸性環(huán)境中對(duì)結(jié)核桿菌有殺滅作用。單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無(wú)交叉耐藥。與異煙肼、利福平合用有協(xié)同作用。高劑量、長(zhǎng)療程應(yīng)用常見(jiàn)肝毒性與關(guān)節(jié)痛等。第30頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月二、第二線抗結(jié)核病藥對(duì)氨基水楊酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫異煙胺、卷曲霉素和環(huán)絲霉素。第31頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月對(duì)氨基水楊酸鈉

口服吸收良好，廣泛分布于全身組織、體液，不易透入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)?？菇Y(jié)核桿菌作用弱，抗菌譜窄，療效差。作用機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)抑制二氫蝶酸合酶，阻止二氫葉酸合成，核酸、蛋白質(zhì)合成受阻。第32頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月對(duì)氨基水楊酸鈉與異煙肼和鏈霉素合用，延緩耐藥性的發(fā)生，增加療效。不宜與利福平合用，影響利福平的吸收。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)，肝功能損害。水溶液不穩(wěn)定，見(jiàn)光分解失效，臨用現(xiàn)配，避光使用。第33頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月乙硫異煙胺單用易產(chǎn)生耐藥性。用于一線抗結(jié)核藥治療無(wú)效的患者，需聯(lián)合使用其它抗結(jié)核藥。不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、肝功能異常及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。孕婦和12歲以下兒童不宜使用。第34頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月卷曲霉素和環(huán)絲霉素卷曲霉素用于復(fù)治的結(jié)核病人環(huán)絲霉素用于復(fù)治的耐藥結(jié)核菌患者，與其它抗結(jié)核藥聯(lián)合使用。不易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性。第35頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月三、新一代抗結(jié)核病藥利福定利福噴汀司帕沙星第36頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月利福定抗菌作用強(qiáng)大，抗菌譜廣。抗結(jié)核桿菌能力強(qiáng)于利福平，抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制及不良反應(yīng)與利福平相同。與利福平有交叉耐藥現(xiàn)象，不用于其治療無(wú)效者。與異煙肼、乙胺丁醇合用，延緩耐藥性。穩(wěn)定性差，易失效，復(fù)發(fā)率高，已少用。第37頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月利福噴汀抗菌強(qiáng)度為利福平的7倍。t1/2長(zhǎng)為26h，每周用藥2次。有一定的抗艾滋病能力。臨床使用時(shí)間不長(zhǎng)，療效和不良反應(yīng)尚需進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。第38頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月司帕沙星第三代氟喹諾酮類，抗菌譜廣，對(duì)G+、G-、厭氧菌、支原體、衣原體、分枝桿菌有較強(qiáng)殺菌作用。作用機(jī)制：抑制DNA回旋酶。對(duì)多種耐藥性菌株均有效，有發(fā)展前景的新型抗結(jié)核病藥。光敏反應(yīng)，宜慎用。第39頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月四、抗結(jié)核藥的應(yīng)用原則抗結(jié)核化學(xué)藥物的治療是治療結(jié)核病的主要手段。群體：化療縮短感染期，降低感染率、患病率和死亡率。個(gè)體：達(dá)到臨床和生物學(xué)治愈的目的。合理化療：早期、適量、聯(lián)合、規(guī)律及全程用藥。第40頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月1.早期用藥早期病灶內(nèi)結(jié)核菌生長(zhǎng)旺盛，對(duì)藥物敏感，同時(shí)病灶部位血液供應(yīng)豐富，藥物易于滲入病灶內(nèi)；早期機(jī)體防御功能較強(qiáng)，組織修復(fù)功能好。纖維干酪性病灶及厚壁空洞，藥物療效差。第41頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月2.聯(lián)合用藥

目的是提高療效、降低毒性、延緩耐藥性，并可交叉消滅其他藥物的耐藥菌株。以異煙肼為基礎(chǔ)，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度加上一種或一種以上的其它藥物合用。第42頁(yè),共45頁(yè)，星期六，2024年，5月3.適量

用藥劑量要適當(dāng)。藥量不足：達(dá)不到療效，誘發(fā)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性；藥量過(guò)大：造成各種不良反應(yīng)甚至嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。第43頁(yè),