藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病版

關(guān)于藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病版

遺傳藥理學(xué)及臨床合理用藥

藥物相互作用

藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病主要內(nèi)容第2頁,共35頁，星期六，2024年，5月1、定義：

藥物不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的，并給患者帶來不適或痛苦的反應(yīng)。

藥源性疾?。核幬镆鹑梭w結(jié)構(gòu)或功能損害，伴有系列臨床癥狀出現(xiàn)，是藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重結(jié)果。

2、分類：

A型反應(yīng)：與藥物劑量有關(guān)。

B型反應(yīng)：與藥物劑量無關(guān)，與遺傳有關(guān)。一、藥源性疾病及其分類第3頁,共35頁，星期六，2024年，5月A型和B型藥源性反應(yīng)特點(diǎn)

A型反應(yīng)B型反應(yīng)

反應(yīng)性質(zhì) 定量 定性

可預(yù)見性 可 無

發(fā)生率 高 低

死亡率 低 高

肝或腎功能障礙 毒性增加 不影響

預(yù)防 調(diào)整劑量 避免用藥

治療 調(diào)整劑量 停止用藥第4頁,共35頁，星期六，2024年，5月(一)藥物因素

1、藥物不良反應(yīng)

有毒性作用、停藥反應(yīng)、依賴性、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、致癌、致突變和致畸作用。二、藥源性疾病的病因?qū)W基礎(chǔ)第5頁,共35頁，星期六，2024年，5月具有致癌、致突變和致畸作用作用的藥物有抗腫瘤藥物、抗生素、抗精神病藥、抗驚厥藥、免疫抑制藥、口服避孕藥等。前致癌物

致癌物大分子物質(zhì)DNA加合物致癌前突變物

致突變物

致突變 致畸作用第6頁,共35頁，星期六，2024年，5月具有致癌作用的藥物抗腫瘤藥物有：如阿霉素、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、美法侖、絲裂霉素、丙卡巴肼、鏈佐星、尿嘧啶氮芥其它類藥物：如氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西丁、苯妥英鈉第7頁,共35頁，星期六，2024年，5月2、聯(lián)合用藥與藥物相互作用

(1)定義

聯(lián)合用藥：多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。

藥物相互作用：

廣義是指聯(lián)合用藥時(shí)療效或毒性的變化。

狹義是指聯(lián)合用藥時(shí)療效降低或毒性增加。第8頁,共35頁，星期六，2024年，5月(2)藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制

①藥劑學(xué)藥物相互作用

或體外藥物相互作用、配伍禁忌

慶大霉素與羧芐西林

過酸藥與過堿藥

鹽酸氯丙嗪與異戊巴比妥鈉第9頁,共35頁，星期六，2024年，5月②藥動(dòng)學(xué)藥物相互作用

吸收過程： 胃腸運(yùn)動(dòng) 腸道pH和藥物解離度 離子結(jié)合作用 間接作用

分布過程： 競爭蛋白結(jié)合部位 體液pH的影響 組織血流量第10頁,共35頁，星期六，2024年，5月代謝過程： 酶誘導(dǎo)作用 酶抑制作用排泄過程： 競爭拮抗腎小管分泌 尿液pH值與腎小管重吸收

第11頁,共35頁，星期六，2024年，5月第12頁,共35頁，星期六，2024年，5月臨床意義:

藥物中毒的解救如服用碳酸氫鈉，可堿化血液和尿液，促進(jìn)弱酸性藥物苯巴比妥排泄；服用氯化銨，可酸化血液和尿液，促進(jìn)弱堿性藥物美加明排泄。第13頁,共35頁，星期六，2024年，5月

由腎小管主動(dòng)分泌排泄的常用藥物弱酸性藥物有： 丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、頭孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水楊酸和噻嗪類利尿藥。弱堿性藥物有： 阿米洛利、嗎啡、5-羥色胺、季胺類藥、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶和阿的平等。第14頁,共35頁，星期六，2024年，5月③藥效學(xué)藥物相互作用

協(xié)同作用

相加作用：AB=A+B阿司匹林+醋氨酚

增強(qiáng)作用：AB>A+B麥角胺+咖啡因

拮抗作用：

AB<A+B維生素K+雙香豆素第15頁,共35頁，星期六，2024年，5月(二)遺傳因素(先天性因素)

1、遺傳因素對藥動(dòng)學(xué)的影響

藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄各環(huán)節(jié)都可能受遺傳因素影響而有差異。

例如幼年型惡性貧血、遺傳性甲狀腺素結(jié)合球蛋白缺陷、乙?；鄳B(tài)性、CYP2C19的遺傳多態(tài)性與抗?jié)冎委?、過氧化氫酶缺陷、司可林窒息、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽基因突變與新生兒高膽紅素血癥。第16頁,共35頁，星期六，2024年，5月

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━藥

物

遺傳表型

臨床效應(yīng)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━異煙肼

慢乙酰化

發(fā)生多發(fā)性周圍神經(jīng)炎 快乙?；?/p>

治療結(jié)核一周用藥1-2次時(shí)，療效降低 有肝臟毒性，特別是與利福平合用時(shí)肼屈嗪

慢乙?；?/p>

易產(chǎn)生抗核抗體和引起紅斑狼瘡綜合征 快乙?；?/p>

需大劑量才能維持穩(wěn)態(tài)濃度普魯卡慢乙?；?/p>

易產(chǎn)生抗核抗體和引起紅斑狼瘡綜合征因胺

快乙?；?/p>

需增加藥物劑量才能控制高血壓氨苯砜

慢乙?；?/p>

易發(fā)生急性溶血性貧血 快乙?；?/p>

需應(yīng)用大劑量才能控制皮炎性庖疹━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━表2不同乙?；硇突颊咴谒幬镏委熯^程中可能產(chǎn)生的后果第17頁,共35頁，星期六，2024年，5月異煙肼乙?；鄳B(tài)性 常染色體遺傳人群調(diào)查呈不連續(xù)多態(tài)分布有種族差異第18頁,共35頁，星期六，2024年，5月2、遺傳因素對藥效學(xué)的影響

遺傳因素也可使藥物的靶組織(細(xì)胞)結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生變異。

例如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺陷、香豆素耐受性、惡性高熱、

1腎上腺素受體基因多態(tài)性、血管緊張素Ⅱ1型受體基因多態(tài)性。第19頁,共35頁，星期六，2024年，5月圖1磷酸戊糖旁路代謝與谷胱甘肽保護(hù)作用

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺陷X連鎖不完全顯性遺傳，有種族差異服用某些藥物和食物后，可出現(xiàn)急性溶血。第20頁,共35頁，星期六，2024年，5月圖2香豆素類藥物抗凝作用

香豆素耐受性常染色體顯性遺傳第21頁,共35頁，星期六，2024年，5月(三)獲得性因素(后天性因素)

1、肝疾患

大多數(shù)藥物代謝減少，生物利用度增加

肝病致合成功能降低

肝硬化腹水，水電解質(zhì)失衡

2、腎疾患

排泄功能降低

尿蛋白排泄增加 fibrosis第22頁,共35頁，星期六，2024年，5月(四) 生理因素

1、年齡

新生兒、老年人

2、性別

男性代謝能力高于女性

3、妊娠

胎兒：胎盤的非屏障作用、代謝能力弱第23頁,共35頁，星期六，2024年，5月(一)主要診斷依據(jù)

1、是否以前有該藥結(jié)論性報(bào)告

2、與所用藥物的時(shí)序性、撤藥試驗(yàn)、激惹現(xiàn)象

3、排除干擾因素

4、安慰劑試驗(yàn)表現(xiàn)陰性

5、以前是否有類似用藥史三、藥源性疾病的診斷及處理第24頁,共35頁，星期六，2024年，5月(二)處理原則

1、停藥

2、嚴(yán)重時(shí)對癥治療，如選用特異性拮抗藥

3、避免再次用藥第25頁,共35頁，星期六，2024年，5月1、藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病監(jiān)測的重要性

是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)和藥源性疾病的主要方法。

重要實(shí)例：(1)反應(yīng)停事件

(2)氯氮平

(3)替馬沙星 四、藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測第26頁,共35頁，星期六，2024年，5月

表2.自反應(yīng)停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥物不良反應(yīng)

不良反應(yīng)

藥物 發(fā)現(xiàn)方法

眼粘膜與皮膚綜合征 普拉洛爾

自發(fā)呈報(bào)

血栓栓塞

口服避孕藥 病例對照研究

腎病

解熱鎮(zhèn)痛藥

自發(fā)呈報(bào)

乳酸酸中毒

苯乙雙胍

列隊(duì)研究

哮喘引起的死亡

擬交感氣霧劑

病例對照研究

亞急性脊髓視神經(jīng)病

氯碘羥喹

自發(fā)呈報(bào)

女兒發(fā)生陰道癌

己烯雌酚

病例對照研究

再生障礙性貧血

氯霉素

自發(fā)呈報(bào)

黃疸

氟烷 自發(fā)呈報(bào)

腹膜后纖維變性

美西麥角

列隊(duì)研究第27頁,共35頁，星期六，2024年，5月2、監(jiān)測方法

①列隊(duì)研究

回顧性研究：將一特定反應(yīng)按是否用藥分組，比較差異。

前瞻性研究：預(yù)先設(shè)定用藥、不用藥組，定向有目的隨訪，資料搜集全。

②病例對照研究：按是否出現(xiàn)不良反應(yīng)分組。如反應(yīng)停事件的研究。

③自愿呈報(bào)系統(tǒng)：自發(fā)性報(bào)告第28頁,共35頁，星期六，2024年，5月五、重要臟器的藥源性疾病1.藥源性肝病中毒性肝病：藥物及其代謝產(chǎn)物直接損傷肝細(xì)胞，有甲氨蝶磷、環(huán)磷酰胺、異煙肼、對乙酰氨基酚、氯霉素等膽汁瘀積性肝病：藥物或其代謝產(chǎn)物影響膽汁排泄功能，有氯丙嗪、紅霉素、磺胺類、甲磺丁脲等。第29頁,共35頁，星期六，2024年，5月2.藥源性腎病直接損傷腎小管細(xì)胞（氨基苷類、頭孢菌素類等）造成尿路梗阻（磺胺類）病理性免疫反應(yīng)（青霉胺、生物制品）第30頁,共35頁，星期六，2024年，5月3.藥源性心臟疾?。盒穆墒С＃剐穆墒СＫ?、擬腎上腺素藥、茶堿等）心肌疾?。〝M腎上腺素藥、抗腫瘤藥、抗抑郁藥）心力衰竭：心肌衰竭（阿霉素、柔紅霉素、去甲腎上腺素）心臟功能抑制（利多卡因、

1受體阻斷藥）停藥反應(yīng)（哌唑嗪、卡托普利）藥物的間接作用（利尿藥引起低鉀）第31頁,共35頁，星期六，2024年，5月4.藥源性肺病肺血管疾?。悍嗡ㄈ诜茉兴帲⒎窝苎?、彌漫性肺泡內(nèi)出血（碘化鉀、PG、苯妥因）、肺水腫（DHCT、水楊酸鹽、保泰松）肺實(shí)質(zhì)病變：過敏性肺炎（磺胺、PG、對氨水楊酸）、肺纖維化（博來霉素、環(huán)磷酰胺）支氣管痙攣或哮喘：PG、頭孢菌素類、紅霉素、鏈霉素、硫噴妥鈉、琥珀膽堿、嗎啡、阿司匹林第32頁,共35頁，星期六，2024年，5月5.藥源性血液病再生障礙性貧血：氯霉素、白消安、氮芥、環(huán)磷酰胺粒細(xì)胞減少或缺乏癥：氯丙嗪、氯氮平、硫脲類血小板減少癥：免疫反應(yīng)（奎尼丁、磺胺、氨芐西林）抑制骨髓巨核細(xì)胞（磺胺、氯霉素）第33頁,共35頁，星期六，2024年，5月

溶血性貧血：免疫性：