血友病診治進展

關于血友病診治進展22024/7/30血友?。╤emophilia，HA）

隱性遺傳，男性發(fā)病，約1/3者為基因突變

全球約40萬血友病患者，我國有80000~120000名血友病X染色體連鎖的先天性出血性疾病

FⅧ/FⅨ基因突變導致水平缺乏所致血友病A型(FⅧ缺乏)為主，1/10000～1/5000

血友病B型(FⅨ缺乏)1/30000～1/25000

A型血友病比B型更常見，約占血友病總數的80%-85%定義特征類型第2頁,共53頁，星期六，2024年，5月32024/7/30自發(fā)性出血傾向，伴隨終身，嬰幼兒期容易出現瘀傷出血程度與凝血因子水平相一致負重關節(jié)、肌肉、口腔、皮膚黏膜或內臟的自發(fā)性出血外傷或手術時過量出血臨床表現輕型血友病沒有外傷或手術時可以不出血2/3患者有家族出血史，檢測到FⅧ或FⅨ水平缺乏合理的治療提高了存活到65歲以上的病人數（國外）第3頁,共53頁，星期六，2024年，5月42024/7/30血友病常見出血部位關節(jié)出血

口腔出血

肌肉出血

鼻出血第4頁,共53頁，星期六，2024年，5月52024/7/30關節(jié)畸形及血腫第5頁,共53頁，星期六，2024年，5月62024/7/30

臨床表現：肌肉萎縮

（血友病關節(jié)）第6頁,共53頁，星期六，2024年，5月72024/7/30每年幾次關節(jié)出血腫脹？出血部位？關節(jié)功能？第7頁,共53頁，星期六，2024年，5月82024/7/30

人口學特征

美國的血友病因科學合理治療增加了存活到65歲以上的病人數治療合并癥長期關懷我國？關懷成本

第8頁,共53頁，星期六，2024年，5月92024/7/30血友病嚴重程度與出血

重型 中間型 輕型

因子水平2-5%輕微損傷出血因子水平<2%特征是自發(fā)出血因子水平5-40%嚴重損傷、外科手術侵入性檢查時出血

關節(jié)血腫每周約出血1-2次有關節(jié)受累

每月可出血1次可以從不出血關節(jié)受累罕見

第9頁,共53頁，星期六，2024年，5月102024/7/30血友病診斷家族史臨床病史篩選血小板正常僅APTT延長確診

FⅧ/FⅨ水平降低除外其他疾病攜帶者和胎兒進行基因診斷就近醫(yī)院，標本送檢實驗室診斷確定治療方案類型，告知第10頁,共53頁，星期六，2024年，5月112024/7/30血友病A發(fā)病機制

F8基因第1內含子內的Int1h-1序列，與基因外2個高度同源序列（Int1h-2、Int1h-3）之一發(fā)生染色體內的同源重組導致F8基因不能合成正常FⅧ

第11頁,共53頁，星期六，2024年，5月122024/7/30血友病A發(fā)病機制FⅧ由位于X染色體長臂末端Xq28的F8基因編碼合成基因缺陷每個血友病A家系含基因缺失、插入和點突變等65%為單核苷酸突變內含子1倒位突變FⅧ合成障礙

內含子22倒位突變2%~5％為重型45%～50%為重型

FⅧ基因拷貝數變異：

大片段缺失，見于3%~5%重型血友病A

大片段重復，見于0.6%~0.7%

血友病A

內源性凝血活酶生成障礙出血第12頁,共53頁，星期六，2024年，5月132024/7/30血友病B發(fā)病機制FⅨ由位于X染色體Xq27的F9基因編碼合成

基因缺陷(類型復雜、無明顯突變熱點)FⅨ合成障礙內源性凝血活酶生成障礙

出血

第13頁,共53頁，星期六，2024年，5月142024/7/30血友病基因診斷方式

直接基因診斷

間接基因診斷第14頁,共53頁，星期六，2024年，5月152024/7/30血友病A直接基因診斷檢測方法：Southern印跡法（Southernblot）長鏈PCR（long-distancepolymerasechainreactionLD-PCR）反向PCR（inversepolymerasechainreactionI–PCR）改良后的LD-PCR

雙步PCR法，分別對Int1h-1與Int1h-2片段擴增分析F8基因拷貝數變異的檢測

外顯子電泳條帶缺失推測大片段缺失

實時熒光定量PCR（real-timequantitativePCR）

液相色譜多重PCR（liquidchromatography-quantitative

multiplexPCR）

多重連接依賴的探針擴增技術（multiplexligation-dependentprobeamplification）

AccuCopy多重熒光競爭PCR第15頁,共53頁，星期六，2024年，5月162024/7/30血友病A直接基因診斷基因突變類型

F8基因其他突變的檢測——可發(fā)生在全部序列中

至今已報道突變2,107種

錯義突變983種

無義突變208種

剪接位點突變158種

小缺失突變357種

大缺失突變255種

插入突變146種

直接核苷酸測序法是檢測突變的“金標準”

DNA測序法可在98%的患者中發(fā)現突變所在第16頁,共53頁，星期六，2024年，5月172024/7/30血友病A間接基因診斷限制性內切酶片段長度多態(tài)性（RFLP）PCR方法檢測復等位基因—

可用于產前診斷及攜帶者的診斷PCR方法檢測短重復順序（STR）多重熒光PCR法進行多態(tài)性遺傳連鎖分析：

4個距F8基因1.5Mb內STR位點

2個F8基因內STR位點產前診斷加用性別位點——牙釉蛋白基因（amelogeningene，Amelo）第17頁,共53頁，星期六，2024年，5月182024/7/30血友病B直接基因診斷F9基因直接檢測——直接核酸測序法F9基因拷貝數變異檢測方法：

Accu-Copy多重熒光競爭PCR法

實時熒光定量PCR

多重連接依賴的探針擴增技術第18頁,共53頁，星期六，2024年，5月192024/7/30血友病B間接基因診斷多重PCR多態(tài)性遺傳連鎖分析：

西方人群在MseI、BamHⅠ、XmnⅠ、TaqⅠ、MnlⅠ、HhaⅠ等位點識別力較高對中國漢族人群中Ⅸ基因外的6個多態(tài)位點（DXS8094、DXS1211、DXS1192、DXS102、DXS8013、DXS1227）識別能力達到99.99%第19頁,共53頁，星期六，2024年，5月202024/7/30

提倡：有規(guī)律的輸入相應凝血因子保證血漿因子濃度長期維持一定水平，減少反復出血和關節(jié)致殘血友病治療第20頁,共53頁，星期六，2024年，5月212024/7/30加拿大3250萬人口，2921名病人1969年在蒙特利爾兒童醫(yī)院開辦首家血友病診療中心1978年血友病綜合防治原則和家庭治療為中心的提議被認可20世紀80年代有10所中心；目前有24所中心美國：1975年開始建立

目前141所中心法國：6200萬人口

35所中心

發(fā)達國家較早建立中心，開展綜合醫(yī)療血友病綜合關懷的概念起源于20世紀40年代末期的英國血友病治療中心1976年美國建立HemophiliaTreatmentCentre（HTC）網絡第21頁,共53頁，星期六，2024年，5月222024/7/30中國血友病綜合醫(yī)療現狀

診斷治療滯后：超30％患者不治療或偶爾治療治療后不理解為何要替代治療僅不足10％患者接受預防治療存在問題：治療藥物嚴重短缺（現在好轉，已有3種基因重組FⅧ/FⅨ）診療系統(tǒng)有待完善，專業(yè)醫(yī)療隊伍薄弱（成立了省級專家組）血友病中心無法覆蓋全國范圍（成立了省級中心和市級分中心）第22頁,共53頁，星期六，2024年，5月第23頁,共53頁，星期六，2024年，5月242024/7/3024

血友病診療中心是實現綜合治療的最佳平臺企業(yè)政府相關學科護理醫(yī)生HTC患者及家庭社會關注1、提高診療水平2、建立協(xié)作隊伍3、專業(yè)培訓和經驗交流1、接受規(guī)范化診療，減少致殘2、從單純治療到綜合治療3、從階段治療到終身管理4、開展預防治療1、協(xié)助醫(yī)院提高病患管理能力2、幫助社會關愛和管理病患3、共建社會保障系統(tǒng)1、開展系統(tǒng)全面的登記工作2、建立全國協(xié)作網絡3、開展相關臨床研究4、加強基礎研究第24頁,共53頁，星期六，2024年，5月第25頁,共53頁，星期六，2024年，5月262024/7/30血友病綜合診療中心其他相關科室及成員核心血友病診療中心相關科室密切合作兒科、血液科骨科、婦產科耳鼻喉科、口腔科醫(yī)生遺傳學家心理學家理療師血液實驗室血庫影像科血液科醫(yī)生協(xié)調護士社會相關人員家長社會工作者

綜合醫(yī)療中心的構成第26頁,共53頁，星期六，2024年，5月27綜合關懷給患者帶來的益處控制年出血例次降低關節(jié)致殘率提高關節(jié)功能延長患者壽命提高生存質量實現像正常人一樣生活、工作和學習的夢想合理使用有限的醫(yī)療費用，減輕家庭負擔第27頁,共53頁，星期六，2024年，5月28骨科：矯形手術的注意事項耳鼻喉科:切除腺體和扁桃體口腔科：換牙遺傳學家:遺傳咨詢并指導婚育、判斷胎兒健康狀態(tài)心理醫(yī)生幫助解決血友病出血和慢性病變帶來的心理障礙就學/就業(yè)/社會關系困難兒科：兒童血友病極早期指導治療婦產科：產前診斷、血友病攜帶者的分娩第28頁,共53頁，星期六，2024年，5月292024/7/30積累醫(yī)學常識預防治療的理由轉變按需治療的觀念教導家屬接受最新醫(yī)學進展，保護關節(jié)功能患者靶關節(jié)保護用好醫(yī)保政策

給患者及家屬反復講道理，患教會是最好的方式第29頁,共53頁，星期六，2024年，5月302024/7/30目的：通過每2-3天輸注一次凝血因子制品實現因子水平維持>1%有計劃的治療，提高因子水平上升一個等級顯著改變疾病的自然病程降低出血次數，保護關節(jié)功能發(fā)生極其昂貴的費用：慈善總會已對17歲以下患者援贈醫(yī)保、農合已報銷70%血友病的預防治療第30頁,共53頁，星期六，2024年，5月312024/7/30替代和預防治療策略年齡治療疼痛和

嚴重出血改善靶關節(jié)改善正常活動

和日?；顒幼钶p的肌肉

骨骼疾病接近正常的

肌肉骨骼及

心理社會發(fā)展增加因子替代治療的強度05初級預防（不出血或第二次關節(jié)出血之前）二級預防（第二次關節(jié)出血之后）三級預防（關節(jié)疾病發(fā)作之后）短期預防間歇治療10152025303540對不同年齡患者的凝血因子替代治療策略及其對疾病轉歸的影響第31頁,共53頁，星期六，2024年，5月322024/7/30根據預防治療開始時間模式 定義 初級預防 定期連續(xù)治療

2歲以前開始或第1次關節(jié)出血前開始次級預防 A.定期連續(xù)治療（長期治療）

2歲以后開始或第2次或更多次關節(jié)出血后開始

B.由于頻繁出血，周期性(短期)治療

血友病的預防治療第32頁,共53頁，星期六，2024年，5月332024/7/30

2013中國專家共識血友病的預防治療劑量

國際上：Malmo方案：每次25～40U/kg血友病A型tiw

血友病B型biwUtrecht方案：每次15～30U/kg血友病A型tiw

血友病B型biw

血友病診斷與治療中國專家共識（2013年版）

中國血友病協(xié)作組兒童組/預防治療組試行方案：血友病A型：FⅧ10U/kg，biw

血友病B型：FIX10U/kg，qw

國內目前的預防治療劑量大部分為10U/kg，biw第33頁,共53頁，星期六，2024年，5月

血友病患者大病補償和慈善援助項目對接（兒童）江蘇省新農合：1.

2-18周歲患者2.每周注射2支250IU拜科奇每季度最多12支全年最多48支

新農合按照所有藥品單價支付70%3.若年度用藥超出48支，新農合按照最多48支的費用結算，超出部分的部分有患者或援助項目承擔中華慈善援助項目：1.

2-18周歲2.

中重度血友病患者3.已治療6周、每周2次的拜科奇預防治療的患者4.符合慈善要求的經濟證明/財務標準5.每個季度患者購買12支

慈善援助12支6.每年申請4次例：兒童一年預防治療需要96支，總費用為107712元中華慈善總會援助50%（53856）元醫(yī)保報銷70%，病人全年實際自費16156元第34頁,共53頁，星期六，2024年，5月

18歲以上中（重）度患者

實行年度打包付費，每年總費用為8萬（封頂）—按照每出血使用500IU重組人凝血因子Ⅷ

3支治療計算所定價格限額結算標準，按實際發(fā)生費結算

新農合支付70%，超出部分由患者承擔

血友病患者大病補償政策（成人）第35頁,共53頁，星期六，2024年，5月362024/7/30

目前治療HA患者出血唯一有效方法

反復輸注會產生

FⅧ/FⅨ抑制物優(yōu)勢不足

輸注rFⅧ/FⅨ制劑第36頁,共53頁，星期六，2024年，5月372024/7/30

何為抑制物和暴露日？

反復輸注凝血因子制劑可產生的一種可特異性抑制或滅活外源性FⅧ/FⅨ

的同種異體抗體稱為凝血因子抑制物（FⅧ/FⅨinhibitor）

暴露日（ED）指患者實際接受凝血因子替代治療的天數之和，不包括其間的間隔天數第37頁,共53頁，星期六，2024年，5月382024/7/30暴露日與抑制物的關系

多在替代治療的最初50ED內產生抑制物前20ED是抑制物產生的最高危險期超過100ED再產生的風險明顯減小（免疫耐受）*HayCR．PalmerB，ChalmersE，eta1．IncidenceoffactorⅧinhibitorsthroughoutlifeinseverhemophiliaAintheUniteKingdom．Blood．2011.117：6367-6370.第38頁,共53頁，星期六，2024年，5月392024/7/30抑制物的發(fā)生率（國外）輕中型HA

約3–13%HA抑制物發(fā)生率約5–7%

重型HA約25–30%*WightJ,PaisleyS.TheepidemiologyofinhibitorsinhaemophiliaA:asystematicreview.Haemophilia2003;9:418–35.第39頁,共53頁，星期六，2024年，5月402024/7/30王鴻利王學鋒趙永強

孫競

抑制物的發(fā)生率（國內）HA抑制物3.9%(56/1435)，其中重型4.2%(48/1108)，中型4.2%，輕型2.5%。HA抑制物發(fā)生率9.3%(20/215)，累計發(fā)生率11.6%(45/215)，重型13.83%。334例HA抑制物發(fā)生率6.3%，其中重型8.4%，19%可為高反應型。200720092008第40頁,共53頁，星期六，2024年，5月412024/7/30抑制物的實驗室診斷Bethesda法Nijmegen法有較高的特異性及敏感性簡便、經濟，但敏感性較差當抑制物滴度>0.6BU/ml，認為存在抑制物第41頁,共53頁，星期六，2024年，5月422024/7/301理論上或既往有效的凝血因子替代治療出現無效或出血加重3輕/中型患者，可惡化為重型血友病的臨床出血表現2對重型患者的出血部位、頻率或嚴重程度的改變不明顯

抑制物產生后臨床表現第42頁,共53頁，星期六，2024年，5月432024/7/30

抑制物的分型低滴度高滴度抑制物滴度<5BU/mLFⅧC水平>5%臨床無出血或輕度出血抑制物滴度≥5BU/mLFⅧC水平≤5%臨床有出血或嚴重出血第43頁,共53頁，星期六，2024年，5月442024/7/30

抑制物的分型低反應型高反應型

輸注FⅧ后

抑制物滴度升高5BU/mL以上