三十五章糖皮質(zhì)激素2014課件

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物AdrenocorticalHormones

教師：姚新剛SchoolofPharmaceuticalSciencesSouthernMedicalUniversity2024/8/512024/8/51糖皮質(zhì)激素——天使亦魔鬼

2024/8/532024/8/53過敏性休克心跳驟停支氣管哮喘急救中最常用藥物SARS內(nèi)容1概述2糖皮質(zhì)激素3鹽皮質(zhì)激素4促皮質(zhì)激素及皮質(zhì)激素抑制藥2024/8/552024/8/552024/8/56激素〔Hormone，荷爾蒙〕由內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌細胞合成、分泌進入血液系統(tǒng)的高效生物活性物質(zhì)，在體內(nèi)作為信使傳遞信息，對機體生理過程起調(diào)節(jié)作用。2024/8/561概述：腎上腺皮質(zhì)激素2024/8/572024/8/571概述：腎上腺皮質(zhì)激素2024/8/582024/8/581概述：腎上腺皮質(zhì)激素2024/8/592024/8/59球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶2024/8/5102024/8/5101概述：腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)球狀帶15%醛固酮、去氧皮質(zhì)酮（鹽皮質(zhì)激素）束狀帶78%氫化可的松（糖皮質(zhì)激素）網(wǎng)狀帶7%性激素2024/8/511根本結(jié)構(gòu)為甾核①C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵是保持生理功能所必需。2024/8/5111概述：腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)2024/8/512②糖皮質(zhì)激素的C17上有-OH；C11上有=O或有-OH；2024/8/5121概述：腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)ABCD特征2024/8/513③鹽皮質(zhì)激素的C17上無-OH；C11上無=O或有O與C18相聯(lián)。2024/8/5131概述：腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)ABCD2024/8/514④C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3那么抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱。1262024/8/5141概述：腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)甲基強的松龍2024/8/515⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH那么抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱。2024/8/5151概述：腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)可的松氫化可的松潑尼松潑尼松龍地塞米松曲安西龍氟輕松1概述：腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素藥物2024/8/5172024/8/517生理功能體內(nèi)過程藥理作用及機制臨床應(yīng)用不良反響及本卷須知禁忌癥用法和療程2糖皮質(zhì)激素2024/8/5182024/8/5182.1糖皮質(zhì)激素-生理功能生理狀態(tài)下，影響正常物質(zhì)代謝過程缺乏時，將引起代謝失調(diào)甚至死亡應(yīng)激狀態(tài)時，機體分泌大量糖皮質(zhì)激素，允許作用，使機體使用內(nèi)外環(huán)境所產(chǎn)生的強烈刺激超生理劑量時，糖皮質(zhì)激素除影響物質(zhì)代謝外，還具有抗感染、抗過敏和抑制免疫的多種藥理作用2024/8/5192.2糖皮質(zhì)激素-體內(nèi)過程注射、口服均可。口服可的松或者氫化可的松后1-2小時血濃度達峰。80%皮質(zhì)激素運載蛋白〔CBG〕10%白蛋白，結(jié)合不易進入細胞，失活型10%游離型，具有活性CBG在肝中合成，雌激素對其合成具有促進2024/8/5202.2糖皮質(zhì)激素-體內(nèi)過程C4/C5雙鍵加氫復(fù)原C3位碳原子上的酮基被羥基取代OHC-C羥基與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，由尿中排出2024/8/5212.2糖皮質(zhì)激素-體內(nèi)過程潑尼松嚴重肝功能不全者慎用，因為其C11位需要在肝中轉(zhuǎn)換為羥基，只能用氫化可的松，和潑尼松龍。苯妥英鈉、利福平肝藥酶誘導(dǎo)劑加快分解，需增加劑量2024/8/5222.2糖皮質(zhì)激素-體內(nèi)過程2.2糖皮質(zhì)激素-體內(nèi)過程2024/8/5242.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制1.1、對糖代謝的影響增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖促進糖原異生減少機體對葡萄糖糖的利用對代謝的影響2024/8/5252.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制1.2、對蛋白質(zhì)代謝的影響促進蛋白質(zhì)分解，大劑量抑制蛋白質(zhì)的合成生長減慢肌肉消瘦皮膚變薄骨質(zhì)疏松淋巴組織萎縮傷口愈合延緩等久用可致：須合用蛋白質(zhì)同化激素以平衡蛋白代謝對代謝的影響2024/8/5262.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制1.3

、對脂肪代謝的影響使四肢脂肪減少，脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成滿月臉和向心性肥胖。對代謝的影響2024/8/5272.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制1.4、對水、電解質(zhì)代謝的影響弱的鹽皮質(zhì)激素作用，潴鈉排鉀增加腎小球濾過率，拮抗利尿激素作用，減少腎小管對水的重吸收，利尿作用減少對鈣的吸收和腎小管對鈣的重吸收，長期使用造成骨質(zhì)脫鈣對代謝的影響2024/8/5282.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制抗炎作用糖皮質(zhì)激素有強大的抗炎作用，能對抗各種原因所引起的炎癥。炎癥〔inflammation〕：具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反響。可以是感染性炎癥，也可以是非感染性炎癥。血管反響是炎癥過程的中心環(huán)節(jié)。表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。通常情況下，炎癥是有益的，是人體的自動防御反響，但有時候，炎癥也是有害的。2.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制抗炎作用在炎癥早期，能增高血管的緊張性、減輕充血、降低毛細血管的通透性從而減輕滲出和水腫，改善紅腫熱痛在炎癥晚期，糖皮質(zhì)激素通過抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，抑制膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生，防止粘連和瘢痕形成，減輕后遺癥糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥時，同時可導(dǎo)致感染擴散、創(chuàng)面愈合延遲2024/8/5302.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制抗炎作用2024/8/531GREGREGREGRGR2024/8/5322.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制抗炎作用誘導(dǎo)脂皮素生成，抑制花生四烯酸的連鎖反響，減少炎癥介質(zhì)PEG2\PGI2\及白三烯類抑制誘導(dǎo)型NO合成酶和環(huán)氧化酶2〔COX2〕等的表達，阻斷相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用GR2024/8/5332.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制抗炎作用抑制多種炎性細胞因子TNF-\IL-1\IL-2\IL-6\IL-8轉(zhuǎn)錄水平上直接抑制粘附分子E-選擇素及ICAM-1的表達2.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制抗炎作用對炎性細胞凋亡的作用，糖皮質(zhì)激素通過GR誘導(dǎo)炎性細胞凋亡的產(chǎn)生GRCaspase3/核酸內(nèi)切酶細胞凋亡GRantagonist2024/8/5352.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制抗炎作用細胞膜類固醇受體非基因的生化效應(yīng)細胞質(zhì)受體的受體外成分介導(dǎo)的信號通路非基因組效應(yīng)潑尼松龍直接溶解于細胞膜，影響線粒體的氧化磷酸化偶聯(lián)解離細胞外的HSP90參與激活某些信號通路產(chǎn)生快速效應(yīng)除了類固醇核受體，存在類固醇膜受體，其也產(chǎn)生快速反響2024/8/536小劑量主要抑制細胞免疫大劑量那么能抑制由B細胞轉(zhuǎn)化成漿細胞的過程。敏感不敏感2.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制免疫抑制與抗過敏作用362024/8/537糖皮質(zhì)激素能干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增值，阻斷致敏T淋巴細胞所誘導(dǎo)的單核細胞和巨噬細胞的聚集等，抑制組織器官的排斥反響和皮膚遲發(fā)性過敏。2.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制免疫抑制與抗過敏作用372024/8/5382.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制免疫抑制與抗過敏作用2024/8/538誘導(dǎo)淋巴細胞DNA降解誘導(dǎo)淋巴細胞的物質(zhì)代謝誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性機制2024/8/5392.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制39免疫抑制與抗過敏作用抑制肥大細胞產(chǎn)生過敏性因子2024/8/5402.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制抗休克作用休克〔shock〕:就是人體對有效循環(huán)血量減少的反響，是組織灌流缺乏引起的代謝和細胞受損的病理過程。其主要特點是：重要臟器組織中的微循環(huán)灌流缺乏，代謝紊亂和全身各系統(tǒng)的機能障礙。1.低血容量性休克：失血性、燒傷性、創(chuàng)傷性2.血管擴張性休克：感染性、過敏性、神經(jīng)源性3.心源性休克2024/8/5412.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制抗休克作用機制感染性中毒性休克抑制炎癥因子產(chǎn)生、減輕全身炎癥反響綜合征及組織損傷，使微循環(huán)血流動力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子形成擴張痙攣收縮的血管和興奮心臟、加強心臟收縮力提高機體對內(nèi)毒素的耐受力2024/8/5422.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制其他作用允許作用〔permissiveaction〕：雖然糖皮質(zhì)激素本身對有些細胞沒有直接活性，但可以給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。2024/8/5432.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制其他作用退熱作用antipyreticeffect迅速可靠；用于嚴重中毒性感染如肝炎、傷寒、腦膜炎、急性血吸蟲病、敗血癥及晚期癌癥的發(fā)熱。與其能抑制體溫中樞對致熱原的反響、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放有關(guān)。病因未明確前，不可濫用。2024/8/544影響血液和造血系統(tǒng)

刺激骨髓造血功能紅細胞和血紅蛋白含量增加

(大劑量)血小板增多提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；加快骨髓中性粒細胞釋放入血液循環(huán)，中性粒細胞增加，但游走、吞噬、消化異物和糖酵解等功能降低。淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞計數(shù)明顯減少。2024/8/5442.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制2024/8/545對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響影響認知能力及精神行為，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，可出現(xiàn)欣快、不安、行動增多、沖動、失眠甚至產(chǎn)生焦慮、抑郁及不同程度的躁狂等異常行為，甚至誘發(fā)癲癇發(fā)作或精神失常。兒童〔大劑量〕易發(fā)生驚厥。可能與其減少腦中γ-氨基丁酸的濃度有關(guān)。2024/8/5452.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制2024/8/546抑制成骨細胞的活性，減少骨中膠原合成，促進膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。〔大劑量〕促進鈣自尿中排泄，使骨鹽進一步減少，這也是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的原因之一。2024/8/5462.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制對骨骼的影響2024/8/547增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強食欲，促進消化〔抑制蛋白質(zhì)合成〕胃黏液分泌減少，上皮細胞更換率減低，使胃黏膜自我保護與修復(fù)能力削弱長期應(yīng)用超生理量有誘發(fā)或加重消化性潰瘍的危險2024/8/5472.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制對胃腸道的作用2024/8/5482.3糖皮質(zhì)激素-藥理作用及機制對心血管系統(tǒng)作用增強血管對其他活性物質(zhì)的反響性Cushing綜合癥和小局部合用的糖皮質(zhì)激素中，出現(xiàn)高血壓病癥2024/8/5491嚴重急性感染或炎癥1.1嚴重急性感染

492.4糖皮質(zhì)激素-臨床應(yīng)用大劑量應(yīng)用?？裳杆倬徑獠“Y，減輕炎癥，保護心和腦等重要器官，減少組織損害，從而幫助患者度過危險期。細菌感染合用足夠有效的抗生素。病毒性感染原那么上不主張應(yīng)用，嚴重病毒感染對生命構(gòu)成威脅時采用，迅速控制病癥，防止或減輕并發(fā)癥和后遺癥；足量短期(3～5天)，到達目的后迅速撤藥。2024/8/5501.2防止重要臟器炎癥的后遺癥

502.4糖皮質(zhì)激素-臨床應(yīng)用結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風(fēng)濕性心瓣膜炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、睪丸炎、虹膜炎、角膜炎、視神經(jīng)炎和視網(wǎng)膜炎等，為了防止組織粘連或瘢痕形成，應(yīng)早期應(yīng)用，以減輕病癥及防止后遺癥的發(fā)生。2024/8/5512自身免疫性疾病和過敏性疾病512.4糖皮質(zhì)激素-臨床應(yīng)用嚴重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、皮肌炎、硬皮病、自身免疫性貧血、腎病綜合征、重癥肌無力和潰瘍性結(jié)腸炎。血清病、枯草熱、藥物過敏、接觸性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎和蕁麻疹。

2自身免疫性疾病和過敏性疾病已發(fā)生器官排斥反響，氫化可的松靜脈滴注，效果良好后減少劑量至最小維持劑量，并改為口服。假設(shè)與環(huán)孢素A合用，療效更好，并可減輕兩藥劑量。2024/8/5533休克532.4糖皮質(zhì)激素-臨床應(yīng)用適用于各種休克。主要用于感染中毒性休克時的輔助治療，在足量有效的抗菌藥物治療下，及早、短時間突擊使用大劑量皮質(zhì)激素，有利于維持血壓和減輕毒血癥，幫助患者度過危險期。過敏性休克，皮質(zhì)激素是次選藥，常與腎上腺素合用。心源性休克和低血容量性休克的治療價值尚難定論,要結(jié)合病因治療。

2024/8/5544血液病2024/8/5542.4糖皮質(zhì)激素-臨床應(yīng)用對急性淋巴細胞性白血病，尤其是兒童急性淋巴細胞性白血病，有較好的療效；對再生障礙性貧血、粒細胞缺乏癥和血小板減少癥也有效，但療效維持時間短，停藥后易復(fù)發(fā)。2024/8/5555.呼吸系統(tǒng)疾病552.4糖皮質(zhì)激素-臨床應(yīng)用主要用于支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重?？梢詼p輕炎癥，降低呼吸道的高反響性，保護呼吸道的通暢，有效地控制哮喘病癥。2024/8/5566.替代治療562.4糖皮質(zhì)激素-臨床應(yīng)用2024/8/5577.

眼部炎癥

572.4糖皮質(zhì)激素-臨床應(yīng)用局部用于眼部抗炎癥作用明顯強于全身應(yīng)用，對眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效，對于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎那么需全身或球后給藥。角膜潰瘍者禁用2024/8/5588.腎疾病582.4糖皮質(zhì)激素-臨床應(yīng)用

對慢性腎炎(腎病型)及腎病綜合征有較好的療效，公認糖皮質(zhì)激素是這些疾病的首選藥物，有效時應(yīng)維持治療半年以上，停藥前宜緩慢減少劑量，以免復(fù)發(fā)及停藥反跳。2024/8/5599.血管系統(tǒng)疾病592.4糖皮質(zhì)激素-臨床應(yīng)用急癥如嚴重心肌梗死、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、頑固性心力衰竭、重癥中毒性心肌炎、急性非特異性心包炎等。糖皮質(zhì)激素抑制心肌和心包的炎癥和水腫，消除變態(tài)反響，減輕毒素等作用，可減輕和消除房室傳導(dǎo)阻滯，加強心收縮力，改善心功能。2024/8/56010.皮膚病602.4糖皮質(zhì)激素-臨床應(yīng)用接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬等有效。宜用hydrocortisone、prednisolone、fluocinoloneacetonide、dexamethasone和betamethasone等外用制劑。嚴重病例配合全身用藥。2024/8/561612.5糖皮質(zhì)激素-不良反響及本卷須知2024/8/5621.長期大量應(yīng)用引起的不良反響622.5糖皮質(zhì)激素-不良反響及本卷須知庫欣(Cushing)綜合征。是物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致，表現(xiàn)為向心性肥胖、滿月臉、水牛背、皮膚變薄、痤瘡、多毛、骨質(zhì)疏松、低血鉀、肌無力、浮腫、高血壓、糖尿等。1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥2024/8/5632024/8/5632024/8/5642)誘發(fā)或加重感染腎病綜合征、肺結(jié)核、再生障礙性貧血3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥胃或十二指腸潰瘍加重4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

誘發(fā)高血壓和動脈粥樣硬化5)骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折2024/8/5642.5糖皮質(zhì)激素-不良反響及本卷須知2024/8/5656)缺血性無感染壞死

股骨頭和肱骨頭壞死7)神經(jīng)精神異常緊張、失眠、情緒或精神改變、精神病8)白內(nèi)障和青光眼

抑制晶狀體上皮Na+-K+泵功能，導(dǎo)致晶體纖維積水和蛋白質(zhì)凝集有關(guān)。2.5糖皮質(zhì)激素-不良反響及本卷須知2024/8/5662.停藥反響2024/8/5662.5糖皮質(zhì)激素-不良反響及本卷須知1)藥源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全

外源性糖皮質(zhì)激素反響性抑制腺垂體促皮質(zhì)激素(ACTH)的分泌，使內(nèi)源性皮質(zhì)激素釋放減少及腎上腺皮質(zhì)萎縮。2024/8/5672〕反跳現(xiàn)象突然停藥或減量過快可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象而致原病復(fù)發(fā)或惡化。2.5糖皮質(zhì)激素-不良反響及本卷須知2.停藥反響2024/8/568682.5糖皮質(zhì)激素-禁忌證2024/8/569。692.6糖皮質(zhì)激素-用法與療程1．大劑量突擊療法High-doseglucocorticoidpulsetherapy

用于嚴重中毒性感染及中毒性休克。Hydrocortisone首劑可靜脈滴注200-300mg，每日量可達1g以上，療程不超過3日。2024/8/5702．一般劑量長期療法

702.6糖皮質(zhì)激素-用法與療程用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、淋巴細胞性白血病等。開始時，用prednisonel0～20mg，每日3次，產(chǎn)生臨床療效后，逐漸減量，一般每5-7日減5～10mg，直至找到一個適宜的最小維持量，持續(xù)數(shù)月。療程約為6～12個月。2024/8/5713．小劑量替代療法

712.6糖皮質(zhì)激素-用法與療程2024/8/572FluctuationsinplasmaACTHandglucocorticoidsthroughoutthedayinanormalgirl(age16).NotethegreaterACTHandglucocorticoidrisesinthemorning,beforeawakeningfromsleep.722024/8/573

732.6糖皮質(zhì)激素-用法與療程4．隔日療法用于需長期治療的疾病，減輕對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用。2024/8/574

2024/8/574隔日療法用于需長期治療的疾病，是平安有效的給藥方法。根據(jù)glucocorticoid分泌的晝夜節(jié)律性，隔日清晨頓服兩日總量，此時較大量激素適值正常分泌的頂峰，故對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用較小。以采用prednisone和prednisolone等中效制劑較好，一般宜先采用每日分次給藥，等病情控制后再改用此法。2024/8/5752024/8/5753鹽皮質(zhì)激素生理功能藥理作用及機制臨床應(yīng)用2024/8/5762024/8/5763.1鹽皮質(zhì)激素—生理功能醛固酮和去氧皮質(zhì)酮2024/8/5773鹽皮質(zhì)激素-藥理作用及機制促進遠曲小管Na+、Cl-的重吸收K+、H+的排出2024/8/578醛固酮醛固酮受體醛固酮誘導(dǎo)蛋白ENaC開放頻率增加開放數(shù)目增多促進對Na+的重吸收3鹽皮質(zhì)激素-藥理作用及機制2024/8/5793鹽皮質(zhì)激素-臨床應(yīng)用主要與氫化可的松合用作為替代療法，治療慢性腎上腺功能減退癥，以糾正患者失鈉、失水、和鉀潴留，恢復(fù)電解質(zhì)平衡。2024/8/5802024/8/580促腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素抑制藥4促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥2024/8/5814.1促腎上腺皮質(zhì)激素促皮質(zhì)素是維持腎上腺正常形態(tài)和功能的重要激素。它的合成和分泌是垂體前葉在下丘腦促皮質(zhì)素釋放激素〔CRH〕的作用下，在腺垂體嗜堿細胞內(nèi)進行的。糖皮質(zhì)激素