白血病治療新藥Venetoclax

最新白血病治療新藥1

目錄1、關(guān)于2、產(chǎn)品基本信息3、原研制劑處方信息4、臨床藥理學(xué)5、適應(yīng)證和用途6、劑量和給藥方法7、美國(guó)上市信息8、中國(guó)藥品注冊(cè)信息9、歐盟上市信息10、全球藥品臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)11、溶出度方法庫(kù)12、臨床診療指南數(shù)據(jù)庫(kù)13、美國(guó)藥品說(shuō)明書14、臨床結(jié)果15、不良反應(yīng)16、未來(lái)的方向17、合成路線18、專利申請(qǐng)信息21、關(guān)于能溶解癌細(xì)胞是蛋白質(zhì)2的抑制劑，是最新白血病藥物。該抗癌藥由墨爾本市醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)研發(fā)，是新一代標(biāo)靶藥物，會(huì)攻擊引發(fā)癌病的生物因子，2蛋白質(zhì)可以有效延長(zhǎng)癌細(xì)胞的存活期，也就是說(shuō)，如果要有效地對(duì)抗使患者生還希望較低的癌癥細(xì)胞，就必須在最短的時(shí)間內(nèi)抑制2的生長(zhǎng)。例如細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異。帶隊(duì)研發(fā)的專家黃大偉()教授。今年黃與他團(tuán)隊(duì)榮獲了瓊森尤里卡醫(yī)學(xué)研究創(chuàng)新獎(jiǎng)。32、產(chǎn)品基本信息英文名商品名?別名4-[4-[[2-(4)-4,411]]-1][[34-[[(24)]]]]-2-(1[2,3]5)中文名維特克拉分子結(jié)構(gòu)分子式C45H507O7S分子量868.44登錄號(hào)1257044-40-8中間體維特克拉主要中間體有四氫吡喃-4-甲胺，4-氟-3-硝基苯磺酰胺，6-羥基咪唑并[1,2]吡啶，1哌嗪，4,4二甲基-2-氧代環(huán)己烷-1-甲酸甲酯上市時(shí)間2016年4月，艾伯維公司.最近宣布,公司開發(fā)的治療白血病新藥(199)獲得了批準(zhǔn)上市。制劑信息片：10，50，100(3)43、原研制劑處方信息為口服給藥片被供應(yīng)為淡黃或米色片含10，50，或100作為活性成分。每片還含以下無(wú)活性成分：共聚維酮，膠體二氧化硅，聚山梨醇80，硬脂酰富馬酸鈉和磷酸氫鈣。此外，10和100包衣片包括以下：氧化鐵黃，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化鈦。50包衣片也包括以下：氧化鐵黃，氧化鐵紅，氧化鐵黑，聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化鈦。每片一側(cè)被凹陷有“V”和另一側(cè)相應(yīng)于片強(qiáng)度的“10”，“50”或“100”。

54、臨床藥理學(xué)作用機(jī)制

是2，一種抗凋亡蛋白的選擇性和一種口服生物可利用小-分子抑制劑。曽證實(shí)在細(xì)胞中2的過(guò)表達(dá)，它介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生存和被伴隨對(duì)化療抗力。通過(guò)與2蛋白直接結(jié)合幫助恢復(fù)凋亡過(guò)程，取代促凋亡蛋白像，觸發(fā)線粒體外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[]的激活，在非臨床研究中，曽顯示對(duì)過(guò)表達(dá)2腫瘤細(xì)胞細(xì)胞毒活性。藥效動(dòng)力學(xué)

心臟電生理學(xué)

在一項(xiàng)開放，單臂研究在176例有以前治療過(guò)血液學(xué)惡性病患者評(píng)價(jià)的多次劑量至1200每天1次對(duì)間期的影響。對(duì)間期(即，>20)無(wú)大影響和暴露和在間期變化間沒(méi)有相互關(guān)系。64、臨床藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)

吸收

在進(jìn)食條件下多次口服后，在給藥后5-8小時(shí)達(dá)到最高濃度。在跨越劑量范圍150-800的穩(wěn)態(tài)呈正比例地增加。在低脂肪餐條件下，在每天1次400劑量均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)穩(wěn)態(tài)為2.1±1.1μ和0-24為32.8±16.9μg?。

食物影響

與空腹條件比較，與一個(gè)低-脂肪餐給藥增加暴露約3.4-倍和與一個(gè)高-脂肪餐給藥增加暴露5.1-至5.3-倍。

分布

是與人血漿蛋白高度結(jié)合跨越濃度范圍1-30μM(0.87-26μ)在血漿中非結(jié)合分量<0.01。血-與-血漿均數(shù)比值為0.57。在患者中的表觀分布容積()人群估算值范圍為256-321L。

消除

的末端消除半衰期人群估算值為約26小時(shí)。的藥代動(dòng)力學(xué)不隨時(shí)間變化。

代謝

體外研究顯示是主要被3A4/5代謝。M27被鑒定為血漿中主要代謝物對(duì)2有抑制劑性活性在體外是比至少較低58-倍。

排泄

放射性標(biāo)記[14C]單次口服給予200劑量至健康受試者后，在9天內(nèi)在糞中回收>99.9%的劑量和<0.1%的劑量是在尿中排泄，表明肝消除是負(fù)責(zé)從全身循環(huán)的清除。在糞中排泄未變化的占給予放射性劑量的20.8%。75、適應(yīng)證和用途適用為有慢性淋巴細(xì)胞性白血病()通過(guò)一種批準(zhǔn)測(cè)試檢測(cè)到有17p缺失患者的治療，患者曽接受至少一種以前治療。

這個(gè)適應(yīng)證是在加速批準(zhǔn)下根據(jù)總體反應(yīng)率被批準(zhǔn)。對(duì)這個(gè)適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于在驗(yàn)證性試驗(yàn)中確證和臨床獲益的描述。

86、劑量和給藥方法⑴用在20每天1次共7天初始治療，接著通過(guò)一個(gè)每周啟動(dòng)給藥時(shí)間表至推薦的每天劑量400。⑵片應(yīng)被與一個(gè)餐和水口服每天1次。不要不要咀嚼，壓碎或破壞片。⑶進(jìn)行對(duì)腫瘤溶解綜合證預(yù)防。

9劑量和給藥方法10劑量和給藥方法11劑量和給藥方法127、美國(guó)上市信息138、中國(guó)藥品注冊(cè)信息149、歐盟上市信息1510、全球藥品臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)試驗(yàn)題目申辦者招募狀態(tài)試驗(yàn)分期登記時(shí)間

疾病領(lǐng)域

22016/9/20,,()

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12016-10-28

16全球藥品臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)試驗(yàn)題目申辦者招募狀態(tài)試驗(yàn)分期登記時(shí)間

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(I):():-2016-10-18(17p)53<>:19.0:10008976::100000004864:[C]-17全球藥品臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)試驗(yàn)題目申辦者招募狀態(tài)試驗(yàn)分期登記時(shí)間

疾病領(lǐng)域

12016-08-19

A()17p53a.32016-04-26

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()1811、溶出度方法庫(kù)1912、臨床診療指南數(shù)據(jù)庫(kù)2013、美國(guó)藥品說(shuō)明書2114、臨床結(jié)果針對(duì)慢淋白血病的一期臨床試驗(yàn)中，它有80%左右的有效率，包括近20%完全緩解（癌細(xì)胞消失）。兩年存活率高達(dá)84%，而且副作用比較輕。22臨床結(jié)果單藥在400推薦的每天劑量一個(gè)劑量啟動(dòng)時(shí)間表后的安全性是根據(jù)240例有以前治療過(guò)患者來(lái)自兩項(xiàng)2期試驗(yàn)和一項(xiàng)1期試驗(yàn)的合并數(shù)據(jù)。在合并數(shù)據(jù)組中，中位年齡為66歲(范圍：29至85歲)，95%為白種人，和69%為男性。以前治療的中位數(shù)為3(范圍：1至12)，在數(shù)據(jù)分析時(shí)用治療的中位時(shí)間為約10.3個(gè)月(范圍：0至34.1個(gè)月)。約46%患者接受共超過(guò)48周。任何級(jí)別最常見(jiàn)不良反應(yīng)(≥20%)為中性粒細(xì)胞減少，腹瀉，惡心，貧血，上呼吸道感染，血小板減少，和疲乏。在43.8%患者報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)。最頻嚴(yán)重不良反應(yīng)(≥2%)為肺炎，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱，自身免疫溶血性貧血()，貧血，和。在8.3%患者發(fā)生終止由于不良反應(yīng)。最頻不良反應(yīng)導(dǎo)致藥物終止為血小板減少和。

在9.6%患者由于發(fā)生不良反應(yīng)調(diào)整劑量。最頻不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量調(diào)整為中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，和血小板減少。2315、不良反應(yīng)24不良反應(yīng)2516、未來(lái)的方向1：治療前，最好進(jìn)行2，1和蛋白檢測(cè)。如果癌細(xì)胞單單2很高，而沒(méi)有1或，那出現(xiàn)良好甚至神奇療效的概率會(huì)大大增加。2：如果癌細(xì)胞同時(shí)高表達(dá)2和“備胎一號(hào)1”，應(yīng)該考慮和1抑制劑聯(lián)合使用。目前1抑制劑已經(jīng)在臨床試驗(yàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，多數(shù)能頂住的癌細(xì)胞，承受不住和1抑制劑這個(gè)組合拳，我們拭目以待。3：也可以和別的抗癌藥聯(lián)合使用。由于2對(duì)癌細(xì)胞生存很重要，即使有備胎的時(shí)候單獨(dú)使用不能直接殺死癌細(xì)胞，也會(huì)讓它們對(duì)別的藥更加敏感。這就像你在冬天穿了三件衣服，脫掉外面的棉襖不會(huì)凍死，但肯定會(huì)更怕冷。比如，一些多樣性骨髓瘤模型里，單獨(dú)使用效果差，但是和蛋白酶體抑制劑“萬(wàn)珂”配合，效果就好了不少。2617、合成路線從取代的環(huán)己酮1出發(fā)，在3，作用下得到醛2，2通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物4，其與胺5縮合/還原得到化合物6，其在酸性條件下脫保護(hù)得到化合物7。鹵代芳烴8通過(guò)和格式試劑交換得到相應(yīng)的芳基格式試劑，隨后進(jìn)攻2O得到芳基酯化合物9，化合物10在堿性條件下通過(guò)親核芳香取代反應(yīng)得到化合物11。得到化合物11與7之后，通過(guò)催化的氨化反應(yīng)得到化合物12,將酯基水解至酸，隨后與14縮合，得到（）合成路線：201402755402717、合成路線2818、專利申請(qǐng)信息一、?化合物專利申請(qǐng)：?的化合物專利，由艾伯維于2010年提交了申請(qǐng)(公開號(hào)2010138588A2)，目前已在美國(guó)、歐洲、日本及中國(guó)獲得授權(quán)，并在美國(guó)獲得了397天的延長(zhǎng)期，專利到期日為2031年6月27日。二、原研公司申請(qǐng)：對(duì)?的化學(xué)結(jié)構(gòu)及適應(yīng)癥申請(qǐng)了專利保護(hù)：在2010138588A2及2011149492A1中，原研公司均以結(jié)構(gòu)通式的方式將?的化學(xué)結(jié)構(gòu)涵蓋其中。而在從屬權(quán)利要求中，則將多個(gè)與2蛋白相關(guān)的癌癥疾病納入保護(hù)范圍。此后，又陸續(xù)提交了2012071374A1，2014039855A1等適應(yīng)癥專利，以期擴(kuò)大適應(yīng)癥保護(hù)范圍。2918、專利申請(qǐng)信息三、原研公司在中國(guó)的專利申請(qǐng)?jiān)谥袊?guó)市場(chǎng)上，艾伯維于2015年就已向CFDA提交了Venclexta?的進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)。此前更是通過(guò)PCT申請(qǐng)，將其專利進(jìn)入中國(guó)。目前已授權(quán)的專利包括：Venclexta?化合物專利（授