2011降膽固醇藥物的研究進(jìn)展

降膽固醇藥物的研究進(jìn)展姓名：班級(jí)：08藥學(xué)學(xué)號(hào)：【摘要】降血脂的藥物按照作用機(jī)制不同可分為四種藥物，其中他汀類藥物是非常有效的降血脂藥物。本文通過對(duì)近期國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行綜述、評(píng)價(jià)，來了解降血脂藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀。臨床上廣泛應(yīng)用的是化學(xué)類藥物。目前已有越來越多的新方法、新技術(shù)運(yùn)用于尋找新的劑型，包括從天然藥物中尋找新型的降脂藥物。新型降血脂藥物的研究與開發(fā)具有廣闊的前景。【關(guān)鍵詞】降血脂；作用機(jī)制；他汀類；前景高脂血癥是發(fā)生冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要因素。隨著人口老齡化逐上升和人們飲食中脂肪攝入的增多與運(yùn)動(dòng)量的減少，高脂血癥及其并發(fā)癥的發(fā)病率越來越高，呈現(xiàn)出低齡化的趨勢(shì)。隨著高血脂與心血管疾病關(guān)系的研究，人們以經(jīng)認(rèn)識(shí)到降低血脂對(duì)于減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。因此，研究降血脂藥物越來越受到人們的重視?，F(xiàn)主要就研究概況進(jìn)行綜述。1.降血脂藥物的藥理研究高脂血癥主要是血清總膽固醇(TC)或甘油三酯(TG)水平過高和(或)血清高密度脂蛋白一膽固醇(HDI．-C)水平過低引起的。按照作用機(jī)制不同可分為以下幾個(gè)方面：1.1抑制肝細(xì)胞合成膽固醇，使膽固醇含量減少的藥物此類藥物主要是3-羥-3-甲戊二酸A還原酶（HMG-CoA還原酶）抑制劑HMGCoA還原酶抑制劑。該類藥物主要通過抑制HMG-CoA還原酶的活性，有效地減少體內(nèi)膽固醇的合成使血漿和組織細(xì)胞內(nèi)的膽固醇濃度降低。該類藥物以他汀類為主[1]，天然藥物有天然他汀類，代表藥物為洛伐他汀。1.2影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物該類藥能減少膽固醇的吸收，主要通過以下兩個(gè)方面[2]：一是通過刺激胃腸道的蠕動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)膽固醇等脂質(zhì)的排泄，以減少其吸收。這類藥物主要有天然藥物蒽醌類，多糖類。二是通過在腸道與膽酸結(jié)合形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨糞便排出。這類藥物的常用藥物有考來烯胺和考來替泊1.3調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，促進(jìn)體內(nèi)脂質(zhì)的運(yùn)轉(zhuǎn)和排泄的藥物該類藥物的作用機(jī)制有：①增加高密度脂蛋白(HDL)合成；②減少中性脂質(zhì)在極低密度脂蛋(VLDL)和HDL之間的交換；③促進(jìn)極低密度脂蛋白(LDL)的分解。1.4降甘油三酯(TG)的藥物該類藥物主要有化學(xué)藥物煙酸類、貝特類、多不飽和脂肪酸類及天然藥物黃酮類、多酚類。2.現(xiàn)有藥物進(jìn)展2.1多烯不飽和脂肪酸(PUFA)：PUFA的降脂原理主要是PUFA能與總膽固醇結(jié)合為酯，進(jìn)而促進(jìn)其降解為膽汁酸而隨膽汁排泄，使血漿中總膽固醇濃度下降，另尚有一定降低TG的作用。增加PUFA的攝入量，有利于防止動(dòng)脈硬化及其相關(guān)疾病。PUFA分為兩大類：一類以亞油酸為主，稱為N-6脂肪酸族，降脂用較弱，常配成復(fù)方制劑應(yīng)用，適用于輕度高脂血癥。其復(fù)方制劑有益壽寧、脈通、月見草油丸、必需磷脂(金伴)、多烯康丸等。另一類是以亞麻油酸為主的魚油類制劑，稱為N-3脂肪酸族，降脂作用較N-6脂肪酸族明顯，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸均屬此類。Omacor(Ma】【EPA)由Proneva公司研制，于1996年在挪威上市，其主要成分為二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，是一種全效的治療藥物。目前這類制劑較亞油酸類更受重視，其中深海魚油為天然制劑，對(duì)高脂血癥有效，不良反應(yīng)少，但使用大劑量時(shí)可出現(xiàn)消化道反[3]2.2他汀類：他汀類藥物是20世紀(jì)80年代后期開發(fā)的HMG—CoA抑制劑，這類藥物的問世是降脂藥治療史上的重大進(jìn)展。主要通過以下途徑降低血脂：(1)抑制血清總膽固醇(TC)合成酶系中的限速酶HMG．CoA原酶，使TC合成減少。(2)增加肝臟LDL受體活性，使LDL、中間密度脂蛋白(IDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)清除增加。(3)增加HDL含量，有利于TC轉(zhuǎn)運(yùn)和清除。已投放臨床的藥物有：辛伐他汀(Simvastatin、Zocor、舒降之)；普伐他汀(Pravasta．tin、Pravachol、普拉固)；氟伐他汀(Fluvastatin、Lescol、來適可)；阿伐他汀(Atovastatin、Lipitor、立普妥)；洛伐他汀(Lovastatin、mevinolin、美降脂)；美伐他汀(Me—vostatin、mevacor)；西立伐他汀(Cerivastatin、Lipobay、拜斯亭)；羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)2.3貝特類：在20世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)有調(diào)脂作用，經(jīng)過近半個(gè)世紀(jì)的臨床應(yīng)用，被證明是一類耐受性良好、具有強(qiáng)效調(diào)脂作用，可顯著降低TG、升高HDL．C的藥物。目前已廣泛應(yīng)用于臨床。主要通過以下途徑降低血脂：(1)抑制乙酰輔酶A還原酶，使TG合成減少。(2)使血游離脂肪酸含量減少，TG合成原料減少(3)抑制HMG-CoA還原酶，使TC合成減少。(4)增加肝臟LDL受體，使LDL清除增加。(5)增加肝臟Lp(a)酯酶活使TG清除增加。(6)增加血清HDL含量，有利于脂質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)和清除。(7)降低血糖，使脂質(zhì)合成原乙酰輔酶A和游離脂肪酸趨向于葡萄糖合成代謝，使脂質(zhì)代謝合成減少。氯貝丁酯(Clofibrate，安妥明)最早一種貝特類藥，因其胃腸刺激大、復(fù)發(fā)快和膽石癥發(fā)病率高，現(xiàn)臨床基本淘汰。為增強(qiáng)療效、減少不良反應(yīng)，通過組成復(fù)方制劑及改變結(jié)構(gòu)，開發(fā)了不少同類產(chǎn)品。組成復(fù)方制劑的有：復(fù)方氯貝丁酸鈣(由氯貝丁酯鈣、龍、煙酸、肝樂、維生素B6組成)、脈康片(由氯貝丁酯鈣、芹菜籽組成)、脈舒片(由氯貝丁酯丙二酯、煙肌醇酯、銀杏黃酮、維生素C及B6組成)、心脈康片(由氯貝丁酯丙二酯、靈芝、山楂、三七、潘生丁組成)據(jù)報(bào)道其保持了氯貝丁酯降TG的作用。2.4普羅布考:普羅布考(probuc01)：強(qiáng)親脂性抗氧化劑，能夠有效的防止LDL的氧化，減輕氧化LDL動(dòng)脈粥樣硬化的影響?？山档蚑C和LDL，同時(shí)降低HDL和apo-A1水平，對(duì)TG、VLDL無明顯影響。已經(jīng)證明抗氧化劑普羅布考在人跟動(dòng)物體內(nèi)都有減慢動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的作用。雖然1995年Aventis公司從市場上撤了普羅布考，但由于具有穩(wěn)定血脂異常病灶和抗動(dòng)脈異常作用，醫(yī)學(xué)界仍將其用于血脂異常的治療"[4，5]。2.5煙酸類：煙酸是維生素6族的組分之一，其降脂作用與維生素作用無關(guān)。煙酸類降脂藥是一類廣譜調(diào)血脂藥，作用機(jī)制為降低VLDL的產(chǎn)生，從而降低肝臟TG的合成。此外，煙酸也是唯一報(bào)道有降低脂蛋白水平的降脂藥。因?yàn)闊熕岵涣挤磻?yīng)較多，因而臨床多用其酯類，如煙酸鋁，阿西莫司等，此類藥物不良反應(yīng)較多，主要是面紅。2.6降血脂藥的聯(lián)合用藥：對(duì)于絕大多數(shù)高LDL的患者而言，他汀類是一線降低LDL的藥物，然而，對(duì)于混合型高脂血癥或?qū)λ☆愃幬镏委煙o效的高LDL的患者，臨床推薦合用降血脂藥物。如上所述，他汀類和貝特類合用可能增加肌病和橫紋肌溶解的概率，因此，煙酸與他汀類藥物合用可能是更好的選擇。2001年底FDA審批通過了Kos公司的緩釋煙酸4羅伐他汀復(fù)方制Nicostatian這也從側(cè)面證明了這兩類藥物合用是較為安全的。3.新型未上市降脂藥物研究概況除了上述常用降血脂藥物類別，近幾年又發(fā)現(xiàn)許多面向新靶點(diǎn)[6]，目前研究較多的有：3.1膽汁酸螯合劑此類藥物是一種有親水活性，但不溶于水的聚合物，正常消化過程中，膽汁酸被分泌入腸道，再經(jīng)腸道重吸收，而后經(jīng)肝的循環(huán)重新進(jìn)入肝臟。此類藥物主要通過與膽汁酸結(jié)合，阻斷膽汁酸的黿吸收，而促使膽里的膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，再在腸道經(jīng)過和該類藥物結(jié)合而排出體外。目前處于研發(fā)中的有Sanofi-Aventis公司的BARI．1453、Shion06公司的BIARS一8921及由ForbsMeditech公司研制的FM—VP4都正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。3.2角鯊烯合成酶抑制劑角鯊是甲羥戊酸的代謝物，參與膽固醇的后期合成。這類藥物通過抑制此酶而抑制膽固醇的合成。目前處于研發(fā)階段的藥物有Takeda公司的TAK-475處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，和Eisai公司的ER一119884處于臨床前評(píng)價(jià)階段。3.3脂蛋白脂酶激活劑脂蛋白脂酶(LPL)存在于肌肉和脂肪組織毛細(xì)管內(nèi)皮表面，是催化乳糜微粒和LDL中TG水解為游離脂肪酸的限速酶。LPL的激活可增加血清HDL—C和降低TG。這類藥物與氯貝特類的作用機(jī)制相似，但療效優(yōu)勢(shì)并不明顯。所以，目前開發(fā)的此類藥物并不多。其中，Ibrolipim(NO．1886)是由OtsukaTAPpharmaceuticals公司研發(fā)的LPL激活劑類藥物，目前在美國進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)[7]。中國調(diào)血脂市場上品種繁多，按化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及調(diào)脂作用機(jī)制分類，2005年樣本醫(yī)院用藥中，他汀類的銷量占據(jù)了調(diào)脂類藥總量的37.12%，苯氧芳酸類（貝特類）占11.28%，煙酸酯類占8.24%，植物提取物類占28.04%，多烯脂肪酸類及不飽和脂肪酸類占13.94%，其他類藥品所占比重較小。而用藥金額最大的仍屬于他汀類藥物，這些藥物分別以不同的調(diào)血脂機(jī)制，推動(dòng)了調(diào)血脂藥物市場的快速進(jìn)展。2005年重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院調(diào)血脂用藥金額已近3億元，其主導(dǎo)品種辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀占據(jù)了調(diào)血脂要市場69.79%的市場份額。3.4其他脂酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑;微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑；過氧化物酶增殖體受體激動(dòng)劑；脂蛋白阻滯劑；可逆性脂肪轉(zhuǎn)移途徑激動(dòng)劑；肝X受體激動(dòng)劑等藥物。4.降血脂類藥物市場4.1目前，全球開發(fā)的他汀類藥物已有12個(gè)品種。在中國市場上市的有8個(gè)品種，分別是阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、普伐他汀鈉、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀。目前，活躍在重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院的調(diào)脂治療藥已達(dá)20多個(gè)，2005年重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院調(diào)血脂用藥金額同比增長了28.64%，比心血管系統(tǒng)用藥增長率21.52%高出7個(gè)百分點(diǎn)，按2005年全國重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院調(diào)血脂用藥總額推算，全國調(diào)血脂藥物市場在20多億元左右。4.2中國調(diào)血脂市場上品種繁多，按化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及調(diào)脂作用機(jī)制分類，2005年樣本醫(yī)院用藥中，他汀類的銷量占據(jù)了調(diào)脂類藥總量的37.12%，苯氧芳酸類（貝特類）占11.28%，煙酸酯類占8.24%，植物提取物類占28.04%，多烯脂肪酸類及不飽和脂肪酸類占13.94%，其他類藥品所占比重較小。而用藥金額最大的仍屬于他汀類藥物，這些藥物分別以不同的調(diào)血脂機(jī)制，推動(dòng)了調(diào)血脂藥物市場的快速進(jìn)展。2005年重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院調(diào)血脂用藥金額已近3億元，其主導(dǎo)品種辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀占據(jù)了調(diào)血脂要市場69.79%的市場份額。5.結(jié)束語近20年來，降血脂藥物無論是在療效還是在降低副作用方面都有長足的進(jìn)步，其中，他汀類藥物憑借其突出的降血脂作用，可靠的心血管危險(xiǎn)防治效果和良好的安全性，被廣泛應(yīng)用于血脂異常及其他各類心血管高危人群。他汀類是從多靶點(diǎn)多角度研究降血脂藥物的一個(gè)重大進(jìn)展，代表了一個(gè)很有價(jià)值的研究方向，為開拓更好的降血脂藥起到了很好的指導(dǎo)作用和示范意義。。另外，將現(xiàn)有的高效降血脂類藥物采用新型制劑技術(shù)進(jìn)行改造具有周期短，風(fēng)險(xiǎn)小，療效佳及利潤回報(bào)率高等特點(diǎn)，值得密切關(guān)注?？傊?，隨著新的降血脂藥的開發(fā)并應(yīng)用于臨床，將對(duì)高血脂癥患者的預(yù)防和治療產(chǎn)生重大影響。那些患有高脂血癥及相關(guān)疾病的人們的生活質(zhì)量，生命質(zhì)量將大大提高。【參考文獻(xiàn)】1.期刊論文任世存.楊如意芪蛭膠囊對(duì)高脂血癥大鼠的抗氧化作用-陜西中醫(yī)2007,28(10)2.學(xué)位論文邵利娟普羅布考對(duì)氧化誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖和凋亡的研究20093.趙文新，孟衛(wèi)平．心腦血管疾病的一級(jí)康復(fù)預(yù)防：調(diào)脂藥物的應(yīng)用與進(jìn)展[J]．中國臨床康復(fù)，2005，35(9)：134—137．4.SawayamaY，shimizIIC。MaedaNteta1．Effectsofprobuenlandpmvmtafin0ncolmoncarotidatheresderesisinpatientswithasymptematiehypereholestewlemiaFukuokaAtheroscler06isTrial(FAST)[J]．JAmCoilCardiol，2002．39(4)：610-616．5.TardifJC。Gr§goireJ，Lesp6ranceJ。eta1．DesignfeaturesoftheavasimibeandprogressionofcoronarylesionsassessedbyintravaseularulRasound(A—PLUS)cl