2015美國ASCO年會重點研究摘要

一.關于阿法替尼的臨床試驗LUX-Lung8總生存研究結(jié)果[ASCO2015]首個前瞻性TKI比較的晚期肺鱗癌研究，阿法替尼OS更優(yōu)芝加哥當?shù)貢r間5月31日上午8點30分，ASCO非小細胞肺癌口頭報告專場，研究者公布了LUX-Lung8的研究結(jié)果，該研究直接比較阿法替尼和厄洛替尼兩種EGFR靶向藥物在一線化療后發(fā)生進展的晚期肺鱗狀細胞癌（SCC）患者中的療效和安全性，這是首個前瞻性TKI直接比較的晚期肺鱗癌研究。（摘要號：8002）總生存期（OS）是本項隨機化、III期頭對頭試驗的關鍵次要終點，繼2014年發(fā)表了主要終點無進展生存期（PFS）的積極結(jié)果后，對本終點也進行了分析。結(jié)果顯示，阿法替尼治療可使死亡風險明顯降低（19%），并使患者的中位生存期延長達7.9個月，超過厄洛替尼（6.8個月）；接受阿法替尼治療一年后仍存活的患者數(shù)量要明顯多于接受厄洛替尼治療的患者（36.4%vs.28.2%）。PFS的更新分析確認，與厄洛替尼治療組患者相比，阿法替尼治療組患者的癌癥進展率顯著降低（19%）。接受阿法替尼治療組患者的癌癥進展延緩，同時癌癥相關性癥狀控制亦得到改善：與厄洛替尼治療組患者相比，阿法替尼治療組報告以下癥狀得到改善的患者比例更高，這些癥狀有：咳嗽（43.4vs.35.2%）、呼吸短促（51.3vs.44.1%）和總體健康/生活質(zhì)量（35.7vs.28.3%）。LUX-Lung8臨床試驗中國首席研究者、上海胸科醫(yī)院腫瘤臨床醫(yī)學中心陸舜教授評論說：“肺鱗狀細胞癌是一種公認難治的疾病，更多的治療選擇會使患者受益。LUX-Lung8臨床試驗的結(jié)果非常令人鼓舞，因為它們說明了以ErbB受體為靶向治療該疾病的臨床意義。國際指南將厄洛替尼作為肺鱗狀細胞癌的二線治療選擇，阿法替尼的結(jié)果更勝一籌，表明阿法替尼可讓該患者人群獲益更多。”阿法替尼和厄洛替尼治療組的嚴重不良事件發(fā)生率相似（57.1vs.57.5%）。研究發(fā)現(xiàn)，與厄洛替尼組相比，阿法替尼組報告嚴重腹瀉和口腔炎（口腔潰瘍）的發(fā)生率更高（3/4級腹瀉：9.9/0.5vs.2.3/0.3%；3級口腔炎：4.1vs.0.0%），而厄洛替尼組報告的嚴重皮疹/痤瘡的發(fā)生率則要高于阿法替尼組（3級皮疹/痤瘡：10.4vs.5.9%）。勃林格殷格翰實體腫瘤治療領域醫(yī)學負責人MehdiShahidi博士評論說：“阿法替尼現(xiàn)已在50多個國家被批準用于治療特定類型的EGFR突變陽性肺癌，再加上阿法替尼治療最常見EGFR突變患者已獲得積極的總生存期數(shù)據(jù)，我們可以很自豪地展示阿法替尼延長肺鱗狀細胞癌患者生存期的又一項證據(jù)。勃林格殷格翰致力于研究和開發(fā)可以彌合醫(yī)療需求缺口的藥物，正如本品阿法替尼。我們的目標是，在不久的將來阿法替尼能夠成為這些癌癥患者的治療新選擇?！狈切〖毎伟∟SCLC）是一種最常見的肺癌，占全部肺癌病例的85%以上。SCC是一種可在呼吸道壁層細胞中發(fā)生的肺癌，約占NSCLC病例的30%。由于治療選擇有限以及SCC不良預后，晚期SCC患者能夠存活5年或5年以上的比例不到5%。LUX-Lung8是在23個國家中進行的第一項前瞻性試驗，目的是對接受兩種不同的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的晚期SCC患者（n=795）進行比較。本研究的完整結(jié)果將成為今年下半年全球申報的依據(jù)。阿法替尼目前未被批準用于治療SCC患者。阿法替尼已在超過50個國家獲得批準，成為特定類型的EGFR突變陽性NSCLC的一線治療藥物（商品名：GIOTRIF?/GILOTRIF?）。批準阿法替尼用于本適應癥是基于LUX-Lung3臨床試驗的主要終點PFS，該試驗結(jié)果顯示，與標準治療相比，阿法替尼可明顯延緩腫瘤生長。此外，與（其他）化療相比以阿法替尼作為初始治療時，特定類型的EGFR突變陽性NSCLC患者可得到OS獲益。10LUX-Lung3和6試驗中發(fā)現(xiàn)，與（其他）化療相比，最常見的EGFR突變（19號外顯子刪除，del19）患者可從阿法替尼治療中得到顯著的OS獲益。摘要8002翻譯：阿法替尼VS厄洛替尼用于晚期肺鱗癌的二線治療

背景：晚期肺鱗癌患者在鉑類為基礎的化療之后針對疾病進展的治療方案還比較有限。SCC的病理學發(fā)現(xiàn)EGFR、ErbB受體過表達和下游通路失調(diào)參與其中。LL8（肺鱗癌患者二線AvsE；A為不可逆的ErbB家族抑制劑，E為可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑）的初步分析顯示阿法替尼可帶來更好的無進展生存期（PFS）。本研究報告了OS和更新的PFS數(shù)據(jù)。

方法：IIIB/IV期患者1:1隨機分配接受阿法替尼（40mg/d）或厄洛替尼（150mg/d）治療直到疾病進展。主要終點：PFS；關鍵的次要終點：OS。其他終點：客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），患者報告的結(jié)局，安全性。

結(jié)果：相比于接受厄洛替尼（n=397）治療，阿法替尼組（n=398）的OS明顯更好，可降低19%的死亡風險（中位OS：7.9vs6.8個月；HR，0.81；95%CI，0.69-095；p=0.008）。在6個月（63.6vs54.6%；p=0.010）、12個月（36.4vs28.2%；p=0.016）和18個月（22.0vs14.4%；p=0.013）可以看到OS的明顯差異。阿法替尼的PFS（2.6vs1.9個月；HR，0.81；95%CI，0.69-0.96；p=0.010）、ORR（5.5vs2.8%；p=0.055）和DCR（50.5vs39.5%；p=0.002）也明顯更優(yōu)。阿法替尼組有更多的患者出現(xiàn)整體健康狀況/質(zhì)量（35.7vs28.3%；p=0.041）、咳嗽（43.4vs35.2%；p=0.029）和呼吸困難（51.3vs44.1%；p=0.061）等癥狀的改善。兩組的不良反應發(fā)生情況具有可比性（三級及以上的不良反應，AvsE：57.1%vs57.5%）。阿法替尼組的藥物相關3/4級腹瀉（9.9/0.5vs2.3/0.3%）、3級口腔炎（4.1vs0%）的發(fā)生率更高。厄洛替尼組的3級皮疹/痤瘡的發(fā)生率更高（5.9vs10.4%）。

結(jié)論：對于肺鱗癌患者的二線治療，阿法替尼相比厄洛替尼能明顯改善OS，PFS和DCR也明顯更好。此外，LL8研究中可以看到阿法替尼的不良反應可控，還可帶來生活質(zhì)量的獲益以及癥狀控制，對于該類患者，阿法替尼應該更優(yōu)于厄洛替尼。二.兩種第三代靶向治療NSCLC藥物臨床試驗結(jié)果阿斯利康AZD9291摘要8000：AZD9291一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者的I期擴大隊列

背景：口服的EGFRTKI抑制劑AZD9291，可治療EGFR敏感突變和T790M耐藥突變。已有研究證明其在經(jīng)過EGFR-TKI治療的EGFR突變T790M陽性晚期NSCLC患者中的抗癌活性。

方法：在這個首個人體的I期研究（AURA，NCT01802632）中，未經(jīng)治療的EGFR突變晚期NSCLC患者接受AZD9291治療，劑量為80mg/d或160mg/d（順序隊列）。在治療地點行EGFR突變狀態(tài)檢測，和/或通過中央檢測進行確認（cobasEGFR突變檢測）。主要入組標準包括存在可測量的疾病，WHO體能狀態(tài)為0或1，可接受的器官功能。穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移疾病也被允許入組。該隊列研究的目的是調(diào)查AZD9291一線治療EGFR突變患者的安全性、耐受性和抗癌活性。

結(jié)果：共納入60名患者（80mg和160mg劑量隊列各有30人）?；颊呋€特征為：平均年齡63.5歲；亞洲人72%，白人23%；中央檢測突變檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)外顯子19del為37%，L858R為40%，其他EGFR敏感突變?yōu)?%，T790M為8%。在2014年12月2日數(shù)據(jù)截止時，60名患者中有52名一直參與研究，80mg和160mg隊列的平均治療暴露期為260天和171天。

客觀緩解率為70%（95%CI，57~81）：80mg，60%；160mg，80%。中位無進展生存期（PFS）還未達到。疾病控制率為97%（95%CI，89-100）：80mg，93%；160mg，100%。總體而言，3個月和6個月的PFS率為93%和87%（7/60事件，達到12%）。33%患者出現(xiàn)≥3級的不良事件。兩個劑量組的3級皮疹和腹瀉的發(fā)生率一共是1/60和2/60。

結(jié)論：AZD9291有可控的耐受性表現(xiàn)，一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者呈現(xiàn)出良好的抗癌活性。對比AZD9291與厄洛替尼或吉非替尼的III期臨床試驗已經(jīng)啟動（NCT02296125）。ClovisOncology公司第三代酪氨酸激酶抑制劑Rociletinib（CO-1686）：摘要8001：rociletinib對血漿基因分型T790M突變陽性NSCLC療效分析

Rociletinib是EGFR突變的口服抑制劑，包括T790M耐藥性突變。T790M陽性患者予以500-1000mg/bid治療有明顯活性。研究1階段，EGFR突變的非小細胞肺癌患者予以≥1種EGFR抑制劑治療，ECOGPS0-1。包含腦轉(zhuǎn)移瘤患者。第2階段，腫瘤原發(fā)灶基因分型T790M陽性。

345例患者納入研究，先前治療的中位數(shù)為3（45%≥2次先前TKI治療）。無論何種基因分型方法，T790M陽性患者的RECIST客觀緩解率（ORR）為?48%。T790M陰性患者ORR為33-36%。

血漿T790M陽性患者17例，然而組織分型陰性（9）或失?。?），5/17出現(xiàn)治療反應。16例患者組織T790M陽性，然而血漿基因分型陰性，6/16出現(xiàn)治療反應。3/8例患者兩種方法檢測均為陰性出現(xiàn)治療反應。多數(shù)T790M陰性反應者均在給予EGFRTKI后立即予以rociletinib（10/12組織和血漿10/10）治療。一系列血漿數(shù)據(jù)表明T790M的水平隨時間的推移降低。治療相關AEs：高血糖（40%），腹瀉（28%），惡心（23%），乏力（21%），食欲下降（17%）。

Rociletinib與持久反應相關，可以很好的耐受點與EGFR突變T790M陽性的NSCLC。三分之一T790M陰性的患者也存在反應，無法用療效解釋。血漿基因分型可能是患者選擇的一個補充方法。三.卡非佐米治療MM的臨床試驗AbstractNo:

8509[ASCO2015]卡非佐米/地塞米松治療復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的療效2015年ASCO年會將于5月29日--6月2日在美國芝加哥召開，6月2日將發(fā)布ENDEAVOR研究結(jié)果，該研究比較了比較了卡非佐米/地塞米松（Kd）和硼替佐米/地塞米松（Vd）治療復發(fā)\o""多發(fā)性骨髓瘤（RMM）患者的療效。詳情如下：【背景】ENDEAVOR研究比較了卡非佐米/地塞米松（Kd）和硼替佐米/地塞米松（Vd）治療復發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（RMM）患者的療效。主要終點是無進展生存期（PFS）。次要終點包括總生存期（OS），總緩解率（ORR），周圍神經(jīng)病變（PN）發(fā)生率和安全性?！痉椒ā拷邮苓^1-3次先前療法的RMM成人患者符合納入條件；計劃納入888名患者。按1:1對患者隨機分配，并按照先前的卡非佐米和硼替佐米，接受先前療法的次數(shù)（1vs2-3），ISS分期（1vs2-3）和給藥方式（靜脈輸注vs皮下注射）進行分層。Kd組患者在第1,2,8,9,15和16天接受卡非佐米（靜脈輸注30分鐘），28天為一療程（第1療程的第1,2天劑量為20mg/m2，隨后劑量為56mg/m2），第1,2,8,9,15,16,22和23天接受地塞米松20mg。Vd組患者在第1,4,8和11天接受硼替佐米1.3mg/m2（靜脈注射或皮下注射），21天為一療程，第1,2,4,5,8,9,11和12天接受地塞米松20mg。治療直至疾病進展或發(fā)生不可耐受毒性。

【結(jié)果】

這項研究共納入來自27個國家的929名患者。在Vd組，83.6%的患者接受皮下注射硼替佐米。在預先計劃的期中分析中，中位治療時間為39.9周和26.8周。Kd組的中位PFS顯著優(yōu)于Vd組（18.7個月vs9.4個月；風險比=0.53;P<0.0001）。OS數(shù)據(jù)還未成熟（兩組分別有75和88人死亡），需繼續(xù)隨訪。ORR分別為76.9%和62.6%（P<0.0001）；54.3%和28.6%的患者發(fā)生≥良好部分緩解，12.5%和6.2%的患者發(fā)生≥完全緩解。

14.0%和15.7%的患者由于不良反應中止治療。3.9%和3.4%的患者由于不良反應死亡。Kd組和Vd組≥3級不良反應包括高血壓（8.9%vs2.6%），呼吸困難（5.6%vs2.2%），心力衰竭（4.8%vs1.8%）和急性腎衰竭（4.1%vs2.6%）。≥2級PN發(fā)生率為6.3%vs32.0%（P<0.0001）?！窘Y(jié)論】研究結(jié)果表明，Kd治療RMM的療效在統(tǒng)計學和臨床意義上優(yōu)于Vd，中位PFS改善兩倍。另外，Kd有良好的獲益風險。這些數(shù)據(jù)表明，卡非佐米治療RMM的一流潛在藥物。四.骨髓纖維化治療藥物PacritinibAbstractNo:LBA7006[ASCO2015]重磅研究：Pacritinib可有效改善骨髓纖維化的癥狀2015年ASCO年會將于5月29日--6月2日在美國芝加哥召開，5月30日公布了PERSIST-11的研究結(jié)果，這項研究比較了pacritinib和最佳有效療法治療骨髓纖維化的療效。PERSIST-11研究骨髓纖維化患者的結(jié)果顯示，pacritinib比最佳有效療法（BAT）——包括一系列標簽外療法更加有效。治療24周時，pacritinib組有19.1%的患者發(fā)生脾臟收縮，而BAT組只有4.7%。

化是一種罕見血液癌癥，常見脾腫大，虛弱癥狀。Pacritinib改善了一系列的額外癥狀，而且消除了四分之一患者輸血的需求，這些患者由于血細胞計數(shù)低而一直依賴于輸血。這一試驗性療法還有益于血小板計數(shù)非常低的亞組患者，而FDA并不存在治療這些患者的療法。這項研究的主要作者RubenA.Mesa博士說：“骨髓纖維化患者的很多臨床需求還未達到。目前FDA只批準了一種治療這種疾病的藥物，而且這一藥物對血小板計數(shù)低的患者不安全。我們需要在臨床試驗中檢測pacritinib是否是安全有效的，甚至是對于嚴重血細胞計數(shù)低的患者是否安全有效。”美國大約有20,000名患者患有骨髓纖維化。當骨髓未產(chǎn)生足夠正常血細胞時會發(fā)生這種疾病。結(jié)果，脾吸收血細胞產(chǎn)品，變得腫大?；颊哌€會經(jīng)常感到疲勞，無力，呼吸急促，發(fā)熱和體重降低。大約三分之一的骨髓纖維化患者會轉(zhuǎn)化為急性白血病。目前除了異體造血干細胞移植，沒有治愈骨髓纖維化的療法，異體干細胞移植對很多患者并不可行，而且FDA僅批準了JAK抑制劑療法——ruxolitinib。目前正在研發(fā)其它靶向JAK蛋白的藥物。在PERSIST-1研究中，327名患者隨機分配接受pacritinib或BAT治療。BAT組患者接受的療法是骨髓纖維化的常規(guī)標簽外使用療法，比如紅細胞生成素制劑，免疫調(diào)節(jié)藥物（比如沙利度胺，來那度胺）和羥基脲。Ruxolitinib被排除，因為這項研究包含血小板計數(shù)很低的患者，而ruxolitinib治療這些患者并不安全。在治療開始的第四周，pacritinib的療效就已經(jīng)顯現(xiàn)。在第24周，pacritinib組有19.1%的患者脾體積降低，而BAT組只有4.7%。在最低血小板計數(shù)患者（不適合ruxolitinib治療的患者）亞組，pacritinib組有33.3%的患者發(fā)生脾收縮，而BAT組為0%。與BAT組患者相比，pacritinib組患者的癥狀得到很大程度的緩解，比如精神萎靡（無意識的體重降低），夜間盜汗，發(fā)熱和骨痛。BAT組的大部分患者最終都轉(zhuǎn)移至pacritinib組。Pacritinib還有利于緩解一些患者的貧血癥；對于依賴于紅細胞輸注的患者，25.7%的患者不再需要輸注，相比之下，BAT組并沒有患者轉(zhuǎn)變?yōu)檩斪⒎且蕾囌?。Pacritinib組最常見的不良反應為腹瀉，惡心和嘔吐。這些癥狀通常持續(xù)不到一周，而且很少有患者因為不良反應而中止治療。如果pacritinib可改善患者的生存期，則需要進行更長的隨訪。正在進行的PERSIST-2III期試驗正在探索pacritinib治療由于這一疾病而導致血小板計數(shù)低患者的療效。Mesa博士評論道，pacritinib可能是聯(lián)合其它藥物的一種誘人選擇，因為它不會引發(fā)血小板計數(shù)降低。研究詳情【背景】Pacritinib（PAC）是一種有效的JAK2抑制劑，對JAK1無顯著抑制，而且在骨髓纖維化（MF）的早期研究中骨髓抑制最小?！痉椒ā窟@項研究比較了口服PAC和BAT的有效性和安全性（2:1隨機分配，按風險和血小板計數(shù)分層）。主要終點是第24周，中心評估MRI或CT脾體積降低（SVR）≥35%的ITT患者比例。次要終點包括第24周，使用MPN癥狀評估表評估癥狀總評分（TSS）降低≥50%的患者比例?！窘Y(jié)果】

患者：該研究共納入327名患者（PAC組220名，BAT組107名），62%的患者為10MF。自診斷的中位時間為1.12年（PAC0.99,BAT1.60）：32%和15%的患者血小板計數(shù)<100,000/μL或<50,000/μL；75%為JAK2V617F陽性。療效：PAC和BAT的中位治療時間分別為16.2個月和5.9個月。BAT組有62%的患者接受活動疾病指定療法。第24周的SVR率：ITT為PAC19.1%vsBAT4.7%（p=0.0003），可評估患者為25%vs.5.9%（p=0.0001）。BAT組有79%的患者轉(zhuǎn)移至PAC組；數(shù)據(jù)截止時有21%的患者達到脾體積降低>35%。TSS評估的V1+V2緩解率：ITT為PAC24.5%vsBAT6.5%（p<0.0001），可評估患者為40.9%vs.9.9%（p<0.0001）?；€血細胞減少療效：血小板計數(shù)<100,000和<50,000/μ/L的患者中，AVR率為PAC16.7%vsBAT0%（p=0.009），ITT：22.9%vs.0%（p=0.045），可評估患者：23.5%vs.0%（p=0.007）和33.3%vs.0%（p=0.037）。在RBC輸注依賴型患者中，PAC組25.7%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)镽BC非依賴型，而BAT組為0%（p=0.043）。安全性：PAC組最常見的不良反應包括腹瀉，惡心和嘔吐（3級反應分別<5%,<1%,<1%）。PAC組和BAT組的血液學不良反應相似?！窘Y(jié)論】這項研究證實PAC耐受性良好，而且可誘導顯著和持久的SVR和癥狀控制，即使是嚴重血小板減少癥患者。PAC療法導致大部分患者轉(zhuǎn)變?yōu)镽BC輸注非依賴型。五.[ASCO2015]重磅研究：依魯替尼+BR治療復發(fā)CLL患者獲益AbstractNo:LBA70052015年ASCO年會將于5月29日--6月2日在美國芝加哥召開，5月30日公布的一項大型II期研究的期中分析表明，依魯替尼聯(lián)合苯達莫司汀/利妥昔單抗（BR）可改善慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者的預后，盡管之前的療法使其惡化。中位隨訪17個月，接受依魯替尼和BR的患者疾病進展或死亡風險比接受安慰劑和BR的患者低80%?；谶@一良好獲益，患者從安慰劑組轉(zhuǎn)移至依魯替尼組。CLL是西方國家最常見的成人白血病。幾年來，CLL的標準療法是化療法聯(lián)合靶向療法（比如利妥昔單抗）。盡管這些治療利于控制疾病多年，但是不能治愈疾病，而且最終所有患者對這一治療具有耐藥性。直到最近，疾病惡化或復發(fā)的患者治療方案變得非常有限。去年，F(xiàn)DA批準了兩種新型靶向藥物——依魯替尼和idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗治療這一疾病。依魯替尼是一種首創(chuàng)口服靶向藥物，每天口服一次，可抑制布魯頓酪氨酸激酶（BTK）。這種蛋白質(zhì)促進淋巴細胞（受CLL損傷的白細胞）的生長。這一研究的主要作者AsherChanan-Khan博士說：“這是治療CLL最嚴謹?shù)呐R床試驗之一，而且它確實證實依魯替尼是治療這種癌癥的重要藥物。我們發(fā)現(xiàn)依魯替尼與現(xiàn)存療法聯(lián)合可以強有力的延長緩解時間，并改善患者的健康狀況”在這項研究中，578名先前經(jīng)治療的CLL患者被隨機分配接受依魯替尼+BR或安慰劑+BR治療。中位隨訪17.2個月之后，安慰劑組和依魯替尼組的中位無進展生存期分別為13.3個月和未達到。接受依魯替尼的患者進展或死亡風險降低80%。依魯替尼組的緩解率顯著高于安慰劑組（82.7%vs.67.8%）。依魯替尼組的疾病相關疲勞得到改善，而且患者獲益較快（第6個月vs14個月）。進行期中分析時，安慰劑的90名患者已經(jīng)轉(zhuǎn)移至依魯替尼組。兩組的不良反應發(fā)生率和類型相當。最常見的不良反應是血細胞計數(shù)降低和惡心。這一研究領域的下一步包括評估依魯替尼作為單藥和聯(lián)合靶向CD20蛋白的藥物治療新診斷的，有癥狀的和無癥狀的CLL療效。研究詳情

【背景】

III期HELIOS研究評估了首創(chuàng)，口服共價BTK抑制劑+BRvs安慰劑+BR治療先前經(jīng)治療的CLL/SLL患者的療效。預先計劃的期中分析顯示達到了主要終點，根據(jù)這一點，IDMC建議對試驗揭盲?！痉椒ā?/p>

接受BR（≤6個療程）的患者按1:1隨機分配接受依魯替尼（420mg/天）或安慰劑。嘌呤類似物耐藥是一個分層因素。17p缺失（細胞>20%）的患者未納入其中。主要終點是獨立檢查委員會（IRC）評估的無進展生存期（PFS）。次要終點包括IRC評估的總生存期（OS）和總緩解率（ORR）?！窘Y(jié)果】研究納入578名患者（每組289名）；中位年齡為64歲；其中38%為RaiIII/IV期；先前療法中位數(shù)為2。依魯替尼組和安慰劑組分別有83%和78%的患者完成6個療程的BR。中位隨訪17.2個月，IRC評估依魯替尼+BR的PFS顯著長于安慰劑+BR（中位未達到vs13.3個月；HR:0.203,95%CI:0.150-0.276,P<0.0001）PFS結(jié)果與高危亞組一致。ORR和CR/CRi率分別為82.7%vs67.8%（P<0.0001）和（10.4%vs2.8%）。中位OS未達到。安慰劑組中90名證實發(fā)生PD的患者轉(zhuǎn)移至依魯替尼組。依魯替尼組和安慰劑組最常見的不良反應為嗜中性粒細胞減少癥（58.2%vs54.7%）和惡心（36.9%vs35.2%）；最常見的3/4級不良反應為嗜中性粒細胞減少癥（53.7%vs50.5%）和血小板減少癥（兩組都是15.0%）。3/4級心房顫動發(fā)生率為2.8%和0.7%，嚴重出血發(fā)生率為2.1%和1.7%。依魯替尼+BRvs安慰劑+BR，疲勞有所改善。【結(jié)論】

依魯替尼+BR組比安慰劑+BR組的進展或死亡風險低80%。ORR顯著改善。依魯替尼+BR的安全性與已知的BR和依魯替尼一致。這一數(shù)據(jù)進一步證實依魯替尼是治療先前經(jīng)治療CLL/SLL患者的重要治療方案。六.第三代人源化抗CD20的IgG1單克隆抗體基因泰克/羅氏obinutuzumabAbstractNo:LBA8502[ASCO2015]重磅研究：Obinutuzumab可延長iNHL患者的緩解時間一項III期研究的期中分析發(fā)現(xiàn)，在標準苯達莫司汀化療法中加入抗CD20單克隆抗體obinutuzumab可以顯著延遲惰性\o""非霍奇金淋巴瘤（NHL）的進展。對于利妥昔單抗療法不再獲益的患者，接受新聯(lián)合療法和苯達莫司汀單藥患者的平均緩解持續(xù)時間分別為29.2個月和14個月。由于這一療法效果顯著，試驗提早結(jié)束。研究的主要作者Laurie

Helen

Sehn博士說：“不幸的是，惰性淋巴瘤并不能治愈，因此，治療的總體目標是增加患者保持無癥狀和緩解的時間。而這一新型療法可以增加平均緩解時間兩倍，標志著患者治療邁出重要的一步。Obinutuzumab可能使患者達到顯著較長的緩解時間，延遲需要額外化療法的需求。”惰性NHL是一種非常常見的淋巴瘤。這一疾病的標準初始療法是化療法和靶向藥物利妥昔單抗聯(lián)合療法。大多數(shù)患者最終會對利妥昔單抗耐藥，而這些患者的進一步治療方案有限。Obinutuzumab靶向CD20蛋白，這種蛋白位于所有B細胞的表面，包括B細胞淋巴瘤細胞。先前的調(diào)查表明，當單克隆抗體與這一蛋白結(jié)合時，一些淋巴瘤細胞會死亡，而其它細胞可能會對化療法更加敏感。雖然已經(jīng)在小型臨床試驗中檢測了obinutuzumab治療不同類型淋巴瘤的療效，但是這是第一項評估obinutuzumab

治療NHL的隨機III期試驗。最近，F(xiàn)DA批準obinutuzumab聯(lián)合化療法治療慢性淋巴細胞白血病患者。這項研究納入396名不同類型NHL患者，最常見的為濾泡淋巴瘤。患者隨機分配接受苯達莫司汀單藥或苯達莫司汀聯(lián)合obinutuzumab，隨后接受obinutuzumab單藥治療。平均隨訪21個月，研究者評估的苯達莫司汀單藥組vs聯(lián)合組的中位無進展生存期分別為14個月vs

29.2個月。獨立檢查的中位無進展生存期未達到。Sehn博士寫到，需要進行更長期的隨訪來確定潛在總生存期獲益與obinutuzumab的相關性。這一聯(lián)合療法通常沒有預料外的不良反應或安全隱患。聯(lián)合組的白細胞計數(shù)低和輸注相關反應較苯達莫司汀單藥組稍頻繁。苯達莫司汀組的血小板計數(shù)低，貧血和肺炎發(fā)生率較高。研究詳情【背景】利妥昔單抗難治（Rit-Ref

）iNHL患者治療方案有限且預后較差。在II期試驗中，苯達莫司?。˙）的中位PFS為9個月，中位緩解持續(xù)時間為10個月。Obinutuzumab是一種糖工程II型CD20單克隆抗體，治療Rit-Ref

NHL有效而且具有一定安全性。【方法】GADOLIN是一項治療CD20+

Rit-Ref

iNHL患者的III期非盲研究。B組患者接受苯達莫司汀120

mg/m2（第1-6療程，第1-2天）；苯達莫司汀+obinutuzumab（GB）組患者接受苯達莫司汀90

mg/m2（第1-6療程，第1-2天），obinutuzumab

1000

mg（第1療程的1,

8,

15天第2-6療程的第1天），28天為一療程，共6個療程。無PD

GB組患者隨后每兩個月接受一次obinutuzumab單藥治療，直至2年。主要終點是獨立放射性檢查的PFS，中位PFS改善43%，檢測效能為80%?！窘Y(jié)果】在特定期中分析中，396名患者隨機分配接受B（n

=

202

[198經(jīng)治療]）或GB（n

=

194）。IDMC建議該試驗為非盲，而且試驗達到了主要終點（2015年2月4日）。兩組之間的基線特征達到平衡?；颊叩闹形荒挲g為63歲，先前療法中位次數(shù)為2次。中位觀察時間為20個月（B）和22個月（GB）。IRF評估中位PFS為14.9個月（B）和未達到（GB）（HR

0.55,

95%

CI

0.4–0.74;

p

=

0.00011）。研究者評估的中位PFS為14個月（B）和29個月（GB）（HR

0.52,

95%

CI

0.39–0.70;

p

<

0.0001）。誘導治療結(jié)束時，IRF評估的ORR（63.0%

B

vs

69.1%

GB）或CR（12.2%

B

vs

11.2%

GB），從治療開始到12個月最佳總緩解率（76.6%

B

vs

78.6%

GB），初始OS（兩組的中位OS未達到）無顯著差異。在治療期間，B組≥3級的不良反應少于GB組（62.1%

B

vs

68%

GB)，尤其是嗜中性粒細胞減少癥（26.3%

B

vs

33.0%

GB）和輸注相關反應（3.5%

B

vs

8.8%

GB），但是≥3級的血小板減少癥（16.2%

B

vs

10.8%

GB），貧血（10.1%

B

vs

7.7%

GB）和肺炎（5.6%

B

vs

2.6%

GB）在B組較常見?！窘Y(jié)論】GB（90

mg/m2）聯(lián)合治療之后使用G維持療法治療Rit-Ref

iNHL，與B（120

mg/m2）單藥療法相比，可顯著改善患者的PFS。GB聯(lián)合達到臨床上有意義的PFS改善是新型CD20單克隆抗體治療Rit-Ref

iNHL獲益的第一個證據(jù)。七.來那替尼（Neratinib）作為后赫賽汀輔助局部晚期HER2+乳腺癌ExteNET試驗2年隨訪數(shù)據(jù)AbstractNo:

508Neratinib是一種靶向EGFR和HER2的不可逆酪氨酸激酶抑制劑，最初由惠氏開發(fā)的，然后由輝瑞收購，現(xiàn)由PUMA生物技術公司開發(fā)。在2014年7月，PUMA宣布ExteNET試驗(NCT00878709)重要結(jié)果，該研究評價對Neratinib與安慰劑相比，作為輔助治療對2821例早期HER2+乳腺癌患者輔助化療和后Herceptin的效果。主要終點無病生存(DFS)滿足預期，Neratinib組與安慰劑相比DFS提高了33%(HR0.67，p=0.0046)。該試驗的次要終點是原位性管腺癌無病生存期(DFS-DCIS)，Neratinib組與安慰劑相比DFS-DCIS提高了37%(HR0.63，P=0.0009)。兩年隨訪數(shù)據(jù)將在6月1日提交到ASCO公布。背景：來那替尼（N）是一種不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制劑，其對于經(jīng)曲妥珠單抗預處理的HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床療效。在HER2+早期乳腺癌患者（EBC）中，有顯著比例的患者在經(jīng)曲妥珠單抗（T）輔助治療后出現(xiàn)侵襲性疾病復發(fā)。方法：具有1-3C疾病階段的早期乳腺癌患者均具有持續(xù)曲妥珠單抗（T）劑量≤2年（2-3C階段≤1年），且證實是HER2+患者。顯著比例的患者隨機分配口服來那替尼（N）240mg或安慰劑（P）一天一次持續(xù)12個月。根據(jù)ER/PR、淋巴結(jié)狀態(tài)和曲妥珠單抗（T）方案分層。全球性修正后該試驗減少隨訪至2年。目前的修正案是恢復隨訪至5年。隨訪2年時的主要終點是侵襲性無病生存（IDFS），其他次要終點包括原位性管腺癌無病生存期（DFS+DCIS），遠期無病生存（DDFS），中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)病率和報道患者的結(jié)果?？偵妫∣S）是事件驅(qū)動的次要終點。療效分析采用ITT分層COX模型和log-rank檢驗。結(jié)果：在2009年7月至2011年10月間2821例患者隨機分配（來那替尼（N）：1409，安慰劑（P）：1412）。從最后一次曲妥珠單抗給藥的中位時間是來那替尼N4.4個月vs安慰劑P4.7個月。兩組間患者的基線特征平衡。療效結(jié)果如下所示。預先設定的亞組分析顯示對于ER/PR+患者存在更低的侵襲性無病生存（IDFS）危險系數(shù)（n=1616；HR=0.51[0.33-0.77]），在確認的HER2+亞組（HR=0.52[0.34-0.79]）。對于來那替尼組最常見的不良事件是腹瀉，40％屬于3級（1例患者屬于4級）。其他≥3級的不良反應發(fā)生率＜4％。射血分數(shù)下降≥2級兩組中分別為（N）1.3％和（P）1.1％。平均相對劑量強度（RDI）分別為（N）88％和（P）98％。結(jié)論：ExteNET證實在HER2+早期乳腺癌患者2年隨訪期標準化療+曲妥珠單抗治療后來那替尼治療12個月改善侵襲性無病生存和（IDFS）和原位性管腺癌無病生存期（DFS+DCIS）。最常見的不良反應是腹瀉，且是可控的。后續(xù)將評估該試驗的5年侵襲性無病生存（IDFS）和總生存(OS)。療效終點2-年rate,%危險系數(shù)HR

(95%CI)P-值(1-sided)

stratified

logrank來那替尼N

(n=1,409)安慰劑P

(n=1,412)IDFS93.991.60.67(0.50–0.91)0.0046DFS-DCIS93.991.00.63(0.46–0.84)0.0009DDFS5(0.53–1.05)0.0447侵襲性無病生存（IDFS）；原位性管腺癌無病生存（DFS+DCIS）；遠期無病生存（DDFS）。Background:Neratinib(N)isanirreversiblepan-HERtyrosinekinaseinhibitorwithclinicalefficacyintrastuzumab(T)pre-treatedHER2-positive(HER2+)metastaticbreastcancer.InHER2+earlybreastcancer(EBC),asignificantproportionofpatients(pts)recurwithinvasivediseasedespiteT-containingadjuvanttherapy.Methods:Womenwithstage1–3cEBCwiththelastTdose≤2y(latermodifiedtostage2–3cand≤1y,respectively)andlocallyconfirmedHER2+wereeligible.PtswererandomizedtoN240mgPOoncedailyorplacebo(P)for12m,stratifiedbyER/PR,nodalstatusandTschedule.Aglobalamendmentreducedfollow-upto2yfromstudyentry.Acurrentamendmentrestorestheoriginal5-yfollow-up.InvasiveDFS(IDFS)at2yistheprimaryendpointandothersecondaryendpointsincludeDFS+DCIS,distantDFS(DDFS),CNSincidence,andpatient-reportedoutcomes.Overallsurvival(OS)isanevent-drivensecondaryendpoint.EfficacyanalyseswereITTusingastratifiedCoxmodelandlog-ranktest(1-sidedα=0.025).Results:2,821ptswererandomizedbetween07/2009and10/2011(1,409N;1,412P).MediantimefromlastTwas4.4mNvs4.7mP.Baselinecharacteristicswerebalancedbetweenarms.Efficacyresultsareshownbelow.Pre-plannedsubsetanalysesshowedalowerIDFSHRinER/PR+pts(n=1,616;HR=0.51[0.33–0.77])andinacentrallyconfirmedHER2+cohort(HR=0.52[0.34–0.79]).Diarrheawasthemostcommonadverseevent(AE)forNptswith40%G3(1ptG4).OtherindividualAEs≥G3occurredin<?4%Npts.Ejectionfractiondecrease≥G2wasseenin1.3%Nvs1.1%Ppts.Meanrelativedoseintensity(RDI)was88%inNvs98%inPpts.Conclusions:ExteNETdemonstratesthat12mofNfollowingstandardchemotherapy+TimprovesIDFSandDFS-DCISat2yinHER2+EBC.Diarrhea,themostcommonAE,wasmanageable.Additionalfollow-upwillallowassessmentof5-yIDFSandOS.ClinicalT:NCT00878709.Clinicaltrialinformation:NCT00878709Efficacy

endpoint2-yrate,%HR

(95%CI)P-value(1-sided)

stratified

logrankN

(n=1,409)P

(n=1,412)IDFS93.991.60.67(0.50–0.91)0.0046DFS-DCIS93.991.00.63(0.46–0.84)0.0009DDFS5(0.53–1.05)0.0447八.輝瑞乳腺癌palbociclib針對事先經(jīng)過內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后婦女激素受體（HR）陽性和HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗（PALOMA-3）摘要LBA502[ASCO2015]新型靶向藥物palbociclib延緩ER+乳腺癌進展在芝加哥當?shù)貢r間6月1日上午的ASCO乳腺癌專場上，來自倫敦癌癥研究所的NicholasC.Turner口頭報告了III期研究PALOMA-3的最新結(jié)果。該研究表明，對于經(jīng)治的激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）的晚期乳腺癌患者，在標準的激素治療方案（氟維司群）中加入靶向藥物palbociclib，可以使疾病控制的時間延長一倍以上，并延遲大約五個月的疾病進展時間（摘要號，LBA502）。\o""醫(yī)脈通對此進行了報道。根據(jù)中期分析的結(jié)果，這項試驗提早終止。全部乳腺癌患者中大約有75%的患者是激素受體陽性（HR+），HER2陰性的（HER2-）。對于HR+和HER2-的晚期乳腺癌的患者，初始雌激素治療后，結(jié)合了palbociclib的激素治療方案有可能成為一種非常有效的治療選擇。該研究的