YY-T 0954-2015 無源外科植入物-I型膠原蛋白植入劑

中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY0954—2015TypeIcollagenimplants—SpecificrequirementsI Ⅲ 1 13術(shù)語和定義 2 2 2 2 3 49臨床評(píng)價(jià) 610上市后監(jiān)督 6 6 713由制造商提供的信息 7附錄A(規(guī)范性附錄)膠原蛋白含量測(cè)定 9附錄B(規(guī)范性附錄)雜蛋白總量測(cè)定 附錄C(規(guī)范性附錄)微量元素分析 附錄D(規(guī)范性附錄)熔點(diǎn)測(cè)定 附錄E(規(guī)范性附錄)色氨酸檢查 Ⅲ1YY0954—2015無源外科植入物I型膠原蛋白植入劑本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了注射型膠原蛋白植入劑(以下簡(jiǎn)稱植入劑)的專用要求，它是以純化的(非交聯(lián)的)I型膠原蛋白為原料制備的。本標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的植入劑適用于在臨床上用于顏面的真皮層和/或皮下注射，以消除或減輕各種原因引起的顏面皺紋和凹陷。2規(guī)范性引用文件下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文GB/T16886.1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)GB/T16886.3醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)第3部分：遺傳毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)和生殖毒性試驗(yàn)GB/T16886.4醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇GB/T16886.5醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)GB/T16886.6醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(yàn)GB/T16886.10醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)GB/T16886.11醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第11部分：全身毒性試驗(yàn)GB/T16886.12醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第12部分：樣品制備與參照樣品GB/T16886.17醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第17部分：醫(yī)療器械可瀝濾物允許限量的建立GB/T16886.18醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第18部分：材料化學(xué)表征YY/T0640——2008無源外科植入物通用要求YY/T0771.1用于制造醫(yī)療器械的動(dòng)物組織及衍生物第1部分：風(fēng)險(xiǎn)分析與管理YY/T0771.2用于制造醫(yī)療器械的動(dòng)物組織及衍生物第2部分：來源、收集和處理控制YY/T0771.3用于制造醫(yī)療器械的動(dòng)物組織及衍生物第3部分：病毒和傳染因子的去除和(或)滅活確認(rèn)YBB0006預(yù)灌封注射器用硼硅玻璃針管YBB0007預(yù)灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞YBB0008預(yù)灌封注射器用溴化丁基橡膠活塞YBB0009預(yù)灌封注射器用不銹鋼注射針YBB0010預(yù)灌封注射器用聚異戊二烯橡膠針頭護(hù)帽YBB0011預(yù)灌封注射器組合件(帶注射針)中華人民共和國(guó)藥典(2010年版)2下列術(shù)語和定義適用于本文件。I型膠原蛋白typeIcollagen由編碼α鏈的COL1A1基因和COL1A2基因表達(dá)的，哺乳動(dòng)物組織中含量最豐富的膠原蛋白，屬于纖維型膠原蛋白。注1:I型膠原蛋白的肽鏈由重復(fù)出現(xiàn)的甘氨酸-X-Y(脯氨酸經(jīng)常占據(jù)X位，羥脯氨酸占據(jù)Y位)氨基酸序列組成不含L-色氨酸(L-Try)。注2:膠原蛋白具有3條α鏈形成的三螺旋結(jié)構(gòu)。加熱情況下(例如60℃以上)膠原蛋白α鏈三螺旋結(jié)構(gòu)會(huì)不可逆變性成單一的α鏈和某些β和γ條帶(即明膠)。注3:常與I型膠原伴隨的有Ⅲ型膠原和V型膠原，此外還有非膠原類蛋白如彈性蛋白以及其他結(jié)構(gòu)性分子(氨基在無菌條件下，將純化的(非交聯(lián)的)I型膠原蛋白原料均勻分散于磷酸鹽緩沖液中配成不同濃度在膠原蛋白純化過程中殘留的除I型膠原蛋白外的其他蛋白質(zhì)。主要包括(但不限于):彈性蛋白、未正確排列的膠原分子、宿主細(xì)胞污染物、細(xì)胞培養(yǎng)污染物、酶制劑等?？赡芘cI型膠原伴隨的Ⅲ型膠原不作為雜蛋白考慮。膠原蛋白降解collagendegradation膠原蛋白在化學(xué)、物理及生物因素的作用下，發(fā)鍵斷裂的過程。4預(yù)期性能YY/T0640—2008第4章要求適用。5設(shè)計(jì)屬性YY/T0640—2008第5章要求適用。為了達(dá)到預(yù)期性能的要求，設(shè)計(jì)屬性要考慮到由于材料降解造成的影響。6.1YY/T0640--2008第6章要求適用。6.2采用的膠原蛋白原料，應(yīng)符合ASTMF2212—2009的要求?？紤]到原料來自于動(dòng)物和/或人體，3YY0954—20157設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)7.1設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)通則7.1.1YY/T0640—2008第7章要求適用。a)不能危及患者的身體健康及生命安全、臨床狀況；b)不論膠原蛋白植入劑用于美容和/或組織器官再造，使使用者或患者達(dá)到美學(xué)和心理效果，都要考慮到使用過程中的雜質(zhì)所帶來的風(fēng)險(xiǎn)或者副作用，應(yīng)控制這些風(fēng)險(xiǎn)在最低限。膠原蛋白植入劑的臨床前評(píng)價(jià)應(yīng)符合YY/T0640—-2008中7.2的要求。根據(jù)實(shí)驗(yàn)的要求，所有測(cè)試樣品都應(yīng)是最終滅菌后的器械或者組分。樣品數(shù)量的選擇應(yīng)符合本標(biāo)準(zhǔn)的要求。應(yīng)不低于標(biāo)示裝量的90%。應(yīng)在標(biāo)示范圍內(nèi)。經(jīng)SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法分析，樣品的電泳條帶與I型膠原蛋白對(duì)照品進(jìn)行比較，其電泳條帶應(yīng)一致。應(yīng)為標(biāo)示量的80%～120%。植入劑中雜蛋白總量應(yīng)在總蛋白的1%以下。注：當(dāng)任意一種雜蛋白含量超過1%時(shí)，應(yīng)進(jìn)行定性定量分析。植入劑pH應(yīng)在6.0～8.0范圍內(nèi)。4YY0954—2015植入劑熾灼殘?jiān)鼞?yīng)不大于10mg/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù))。7.3.6.1重金屬總量(以鉛Pb計(jì))植入劑重金屬總量(以鉛Pb計(jì))應(yīng)不大于10μg/g(質(zhì)量分?jǐn)?shù)植入劑熔點(diǎn)應(yīng)在標(biāo)示范圍內(nèi)。應(yīng)確定植入劑酸水解最終產(chǎn)物(氨基酸)的組成。醋酸與硫酸兩液界面應(yīng)不出現(xiàn)紫紅色環(huán)。制造商應(yīng)按GB/T16886.17要求，建立并規(guī)定有害添加劑許可限量。I型膠原蛋白植入劑應(yīng)無菌。應(yīng)按GB/T16886.1的要求對(duì)植入劑進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。應(yīng)在材料的化學(xué)表征、毒代動(dòng)力學(xué)和有關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的科學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià)。如有必要，還應(yīng)該基于詳細(xì)測(cè)試并獲得數(shù)據(jù)后再進(jìn)除皮膚刺激外，制造商應(yīng)該決定并論證是否有必要進(jìn)行體內(nèi)測(cè)試。植入劑的細(xì)菌內(nèi)毒素含量應(yīng)小于0.5EU/mL。8檢驗(yàn)方法將I型膠原蛋白植入劑垂直置于傘棚燈下，照度為1000Ix,任意旋轉(zhuǎn)，從水平方向觀察，應(yīng)符合5YY0954—2015按《中華人民共和國(guó)藥典(二部)》(20采用旋轉(zhuǎn)式黏度計(jì)，按《中華人民共和國(guó)藥典(二部)》(2010年版)附錄VIG第二法進(jìn)行，在剪切速率不小于0.25Hz,(25±0.1)℃條件下測(cè)試，結(jié)果應(yīng)符合7.2.4的規(guī)定。8.4I型膠原蛋白鑒別用3%的乙酸或0.01mol/L的鹽酸將樣品稀釋成膠原蛋白濃度為1mg/mL～2mg/mL的溶液。按《中華人民共和國(guó)藥典(三部)》(2010年版)附錄VC規(guī)定的方法進(jìn)行，用SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法，分離膠濃度為7%,加樣量為20μL。樣品、I型膠原蛋白對(duì)照品經(jīng)過分析后，結(jié)果應(yīng)符合7.3.1的按附錄A的方法進(jìn)行，結(jié)果應(yīng)符合7.3.2的規(guī)定。按附錄B的方法進(jìn)行，結(jié)果應(yīng)符合7.3.3的規(guī)定。按《中華人民共和國(guó)藥典(二部)》(2010年版)附錄VIH規(guī)定的方法進(jìn)行，結(jié)果應(yīng)符合7.3.4的按《中華人民共和國(guó)藥典(二部)》(2010年版)附錄VN規(guī)定的方法進(jìn)行，結(jié)果應(yīng)符合7.3.5的規(guī)定。8.9重金屬總量和微量元素8.9.1重金屬總量(以鉛Pb計(jì))結(jié)果應(yīng)符合7.3.6.1的規(guī)定。按附錄C規(guī)定的方法進(jìn)行，結(jié)果應(yīng)符合7.3.6.2的規(guī)定。按附錄D規(guī)定的方法進(jìn)行，結(jié)果應(yīng)符合7.3.7的規(guī)定。6YY0954—20158.12色氨酸檢查按附錄E規(guī)定的方法進(jìn)行，結(jié)果應(yīng)符合7.3.9的規(guī)定。8.13添加劑檢驗(yàn)方法不適用，所使用的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證可靠。按照上述方法測(cè)定，結(jié)果應(yīng)符合7.3.10的規(guī)定。按《中華人民共和國(guó)藥典(二部)》(2010年版)附錄XIH規(guī)定的方法進(jìn)行，應(yīng)符合7.4.1的規(guī)定。8.15生物學(xué)評(píng)價(jià)YY/T0640—2008中7.3要求適用。ISO14155-1和ISO14155-2的要求適用于臨臨床評(píng)價(jià)是為了評(píng)估局部并發(fā)癥發(fā)生的頻率和幾率。應(yīng)明確臨床評(píng)價(jià)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，以便為風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)估提供植入物在安全、性能方面的證據(jù)。應(yīng)對(duì)足夠數(shù)量的患者進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪記錄，準(zhǔn)確分析制造商提供的臨床數(shù)據(jù)應(yīng)該由以下兩方面獲得：b)文獻(xiàn)，以往的臨床研究結(jié)果或植入劑使用經(jīng)驗(yàn)的資料(這些植入劑與將要評(píng)價(jià)的植入劑具有類似設(shè)計(jì)參數(shù)和性能特征)。采用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)或者得到使用其他產(chǎn)品的數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)該遵循以下準(zhǔn)則：——在關(guān)鍵設(shè)計(jì)參數(shù)和性能特征方面，被評(píng)價(jià)的產(chǎn)品與其他報(bào)告中的產(chǎn)品的等同性要進(jìn)行論證。—所有的數(shù)據(jù)應(yīng)該來源于嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)、對(duì)照試驗(yàn)和病例記錄。臨床數(shù)據(jù)出自于有豐富經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)的專家，并進(jìn)行了嚴(yán)格的評(píng)估。這些數(shù)據(jù)應(yīng)該出版在同行綜述性雜志中。單獨(dú)案例匯總或者來源于缺乏事實(shí)根據(jù)的觀點(diǎn)不能作為臨床評(píng)價(jià)的證據(jù)。10上市后監(jiān)督Y(jié)Y/T0640—2008中7.4的要求適用。YY/T0640—2008中第8章要求適用。7YY0954—2015YY/T0640—2008中第10章要求適用。YY/T0640—2008中第11章的要求以及下列要求適用。制造商應(yīng)給出植入劑材料說明。應(yīng)注明植入劑標(biāo)稱裝量。制造商應(yīng)按照預(yù)先設(shè)計(jì)提供器械預(yù)期持續(xù)效能的相關(guān)信息。這些相關(guān)信息包括對(duì)植入劑實(shí)際壽命有重要影響因素的指征。a)制造商名稱和地址；c)如果適用，包裝中內(nèi)容物為無菌和所使用滅菌方法的表示；d)植入劑預(yù)期一次性使用的說明；e)預(yù)期壽命，根據(jù)13.4進(jìn)行的表述；f)植入劑的預(yù)期目的的明確陳述；g)植入劑的預(yù)期性能和任何非預(yù)期的副作用；h)貯存條件；i)禁忌癥；j)使用說明(特別是過敏的皮試和判斷規(guī)則);k)單次注射的最大劑量和注射頻次；m)潛在的并發(fā)癥以及相應(yīng)的解決辦法；n)手術(shù)及術(shù)后護(hù)理注意事項(xiàng)；o)醫(yī)療隨訪的建議；p)對(duì)于植入劑如不能一次使用完，任何專門的貯存和/或處理?xiàng)l件。應(yīng)包括至少兩個(gè)附加標(biāo)簽貼附在手術(shù)記錄和聯(lián)系卡片上。8a)產(chǎn)品名稱和商品名；b)制造商名稱和地址；c)產(chǎn)品序列號(hào)和/或批號(hào)；d)注射部位及注射量；e)患者姓名和聯(lián)系方式。一份關(guān)于要求醫(yī)生保證能夠向患者提供以下描述的最少信息的聲明；以下信息應(yīng)該在手術(shù)前由使用者告知患者，一些相關(guān)告知的內(nèi)容還應(yīng)該在手術(shù)后以適當(dāng)?shù)姆绞教峁?例如填寫在患者卡上):c)追溯用的制造商識(shí)別卡(例如：序列號(hào)和批號(hào))等；d)實(shí)際注射量；e)預(yù)期壽命，按照13.4表述；f)術(shù)前警告“注射植入劑的過程為不可逆過程，一旦注射通過任何方法都不可能取出這些植入g)預(yù)期效果；j)需要向外科醫(yī)生咨詢醫(yī)療隨訪事宜；k)提示患者當(dāng)懷疑有并發(fā)癥發(fā)生的時(shí)候應(yīng)該向醫(yī)生咨詢。9YY0954—2015(規(guī)范性附錄)膠原蛋白含量測(cè)定A.1方法一氨基酸分析儀測(cè)定法羥脯氨酸是膠原蛋白中含有的特異性氨基酸，且含量比較穩(wěn)定。將試樣在110℃和c(HCl)=6mol/L鹽酸作用下，水解成單一氨基酸，再用氨基酸分析儀測(cè)定樣品中羥脯氨酸的含量，可以計(jì)算出樣品中膠原蛋白的含量。A.1.2儀器與試劑A.1.2.1儀器旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀或濃縮器。A.1.2.2試劑鹽酸溶液，c(HCl)=6mol/L:將優(yōu)級(jí)純鹽酸與水等體積混合。A.1.4樣品制備取樣品置于水解管中，精密稱定，加入6mol/LHCl適量，充氮封管。110℃水解22h～24h,冷卻，置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀瓶中，60℃減壓蒸發(fā)至干。用水洗滌蒸發(fā)瓶，轉(zhuǎn)移洗滌液至容量瓶中，加水定容至刻度，制得供試液。供試液與對(duì)照品溶液中L-羥脯氨酸濃度相對(duì)偏差應(yīng)在±10%內(nèi)。A.1.5測(cè)定試液中羥脯氨酸的峰面積。樣品中膠原蛋白含量按式(A.1)進(jìn)行計(jì)算。YY0954—2015cst——對(duì)照品中L-羥脯氨酸的濃度，單位為毫克每毫升(mg/mL);Asa——供試液中羥脯氨酸的峰面積；Ast——對(duì)照品溶液中羥脯氨酸的峰面積；k——換算系數(shù)。由制造商提供經(jīng)驗(yàn)證的數(shù)據(jù)。A.2方法二天狼星紅染色法A.2.1原理天狼星紅與膠原蛋白特異性結(jié)合，經(jīng)氫氧化鈉溶液洗脫、離心后獲得紅色復(fù)合物，在540nm波長(zhǎng)A.2.2儀器與試劑分光光度計(jì)或酶標(biāo)儀。A.2.2.2試劑天狼星紅膠原蛋白測(cè)定試劑盒(包括含有天狼星紅的苦味酸溶液的染色劑；0.5mol/L的氫氧化鈉堿性反應(yīng)試劑；溶解在0.5mol/L的醋酸溶液中的濃度為1mg/mL膠原蛋白標(biāo)準(zhǔn)品)。A.2.3-測(cè)定按試劑盒操作說明書制備膠原蛋白標(biāo)準(zhǔn)品系列溶液、供試液后，分別對(duì)它們進(jìn)行測(cè)B.2.1.4影像分析系統(tǒng)。B.2.2試劑B.2.2.3膠原蛋白對(duì)照品。B.2.2.5三羥甲基氨基甲烷(Tris)。使用前稀釋5倍。B.3.4考馬斯亮藍(lán)染色液配制：稱取考馬斯亮藍(lán)R2501g,加入甲醇200mL,冰醋酸50mL,水B.4測(cè)定上樣。上樣完畢后把電泳槽的電極接入電泳儀中，調(diào)電壓至110V,開始電泳。觀察溴酚藍(lán)的藍(lán)線下降到電泳槽的金屬絲以下時(shí)，停止電泳。電泳結(jié)色幾乎無色，其間更換2次去離子水，電泳結(jié)束后用影像分析系統(tǒng)對(duì)脫色后的膠片進(jìn)行分析，確定考馬B.4.2.1膠原蛋白對(duì)照品：用3%的乙酸或0.01mol/L的鹽酸溶解膠原蛋白對(duì)照品，使膠原蛋白的濃度為1mg/mL。B.4.2.3樣品