藥理學(xué)-第八-九章抗膽堿醫(yī)本

M膽堿受體阻斷藥(muscariniccholinoceptorblockingdrugs)第八章河北醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室黎燕峰膽堿受體阻斷藥的分類按其對M和N受體選擇性的不同，可分為M受體阻斷藥和N受體阻斷藥。按用途的不同，可分為平滑肌解痙藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥，骨骼肌松弛藥。學(xué)習(xí)要求掌握阿托品的藥理作用及臨床應(yīng)用；熟悉東莨菪堿、山莨菪堿的作用特點及臨床應(yīng)

用；熟悉哌侖西平、合成擴瞳藥、合成解痙藥的藥

理作用特點和用途

M膽堿受體阻斷藥（平滑肌解痙藥）

阿托品及其類似生物堿

顛茄生物堿的合成、半合成代用品

阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿

合成擴瞳藥、合成解痙藥—哌侖西平定義

能夠與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能阻斷乙酰膽堿或膽堿受體激動藥與M受體的結(jié)合，從而拮抗擬膽堿作用的一類藥物。

第一節(jié)

阿托品及其類似生物堿

阿托品類生物堿(atropaalkaloid)

阿托品類生物堿及其來源

植物名稱主要生物堿顛茄(Atropabelladonna)莨菪堿曼陀羅(Daturastramonium)莨菪堿洋金花(Daturasp.)東莨菪堿莨菪(Hyoscyamusniger)莨菪堿唐古特莨菪(Scopoliatangutica)山莨菪堿阿托品（atropine）[來源]

從茄科植物顛茄、曼陀羅或莨菪提取到的生物堿，天然存在于植物中的生物堿是不穩(wěn)定的左旋體，藥理活性比右旋體高100倍，經(jīng)提取處理，得到的是消旋莨菪堿，即阿托品。

阿托品及阿托品類生物堿

阿托品山莨菪堿東莨菪堿樟柳堿【體內(nèi)過程】吸收口服吸收迅速，1小時達Cmax。分布全身組織，能通過血腦及胎盤屏障消除肝臟轉(zhuǎn)化，腎臟排泄，60%原形排泄，t1/22小時，眼部的作用可持續(xù)72小時。

藥理作用與機制

阿托品可競爭性地拮抗乙酰膽堿或其它M膽堿受體激動藥對M受體的激動作用。

阿托品的作用廣泛，但各器官對其敏感性不同。依此為：腺體＞瞳孔括約?。拘呐K＞睫狀肌＞胃腸及膀胱平滑肌心臟＞中樞。

對M受體選擇性高，對各種M受體亞型的選擇性低。大劑量時對神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用。

ACh阿托品10-9mol/L~10-5mol/L

競爭性M受體阻斷藥1.抑制腺體分泌2.擴瞳、升高眼壓和調(diào)節(jié)麻痹3.松弛內(nèi)臟平滑肌4.解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制5.擴張血管改善微循環(huán)作用6.中樞興奮作用以唾液腺和汗腺最敏感（0.5mg即有明顯作用)。劑量增大時淚腺和呼吸道腺體分泌也明顯減少。較大劑量也減少胃液分泌。阻斷瞳孔括約肌上的M受體

----擴瞳----升高眼內(nèi)壓

阻斷睫狀肌上的M受體

----調(diào)節(jié)麻痹

青光眼禁用

松弛多種內(nèi)臟平滑肌,對痙攣狀態(tài)的平滑肌作用更強。解痙作用的強弱為:胃腸平滑?。景螂?、尿道和輸尿管平滑?。局夤?、膽管平滑肌。----低劑量心率輕度短暫的減慢（突觸前膜的M1受體被阻斷）----較大劑量

心率加快（阻斷竇房結(jié)M2受體，解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制，其程度取決于迷走神經(jīng)的張力）。----對抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯。-----治療量對血管與血壓無明顯影響。-----中度劑量引起皮膚血管擴張，與M受體阻斷無關(guān)，機制未明。-----可用于解除感染性休克病人的微血管痙攣，改善微循環(huán)。-----治療量無明顯作用-----較大劑量（1~2mg)興奮延髓呼吸中樞-----更大劑量（2~5mg）興奮大腦，出現(xiàn)煩躁不安、多言、譫妄等反應(yīng)；-----中毒劑量（10mg以上）產(chǎn)生幻覺、定向障礙、運動興奮、以至驚厥，嚴(yán)重者由興奮轉(zhuǎn)抑制。

阿托品臨床應(yīng)用

1.解除平滑肌痙攣

2.制止腺體分泌:

3.眼科

4.抗休克

5.緩慢型心律失常

6.解救有機磷酸酯類中毒可用于各種內(nèi)臟絞痛，膽絞痛和腎絞痛，常需合用阿片鎮(zhèn)痛藥。治療遺尿，膀胱刺激癥全身麻醉前給藥；嚴(yán)重的盜汗、流涎。

虹膜睫狀體炎驗光配鏡感染中毒性休克，但休克伴高熱、心動過速者不用。用于迷走神經(jīng)過度興奮所致的竇房滯阻、房室傳導(dǎo)阻滯。對抗M樣癥狀和中樞癥狀

不良反應(yīng)及其防治

阿托品作用廣泛，當(dāng)利用某一作用時，其他作用便成為副作用。一般治療量時，常見的副作用有口干、視力模糊、心悸過量中毒時，上述癥狀加重，還會出現(xiàn)高熱、呼吸加快、煩躁不安、幻覺、驚厥等。嚴(yán)重中毒時，出現(xiàn)昏迷、呼吸麻痹等。最小致死量成人為80～130mg。解救阿托品中毒主要為對癥治療，并應(yīng)用毒扁豆堿對抗癥狀。山莨菪堿-----不透過血腦屏障，中樞作用小-----感染性休克，對痙攣血管的解

痙作用顯著，選擇性高。

-----內(nèi)臟平滑肌絞痛。對腺體、

眼睛、中樞作用弱。東莨菪堿-----中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用-----外周作用類似阿托品-----麻醉前給藥-----抗暈動病-----抗帕金森作用

第二節(jié)

顛茄生物堿的合成、半合成

代用品

阿托品的合成代用品-----合成擴瞳藥-----合成解痙藥-----選擇性M受體阻斷藥

叔胺類：

后馬托品托吡卡胺環(huán)噴托酯

季胺類：異丙托溴銨，霧化吸入治療慢性阻塞性肺病溴丙胺太林，抑制胃腸平滑肌，減少胃液分泌，治療胃腸及泌尿道痙攣，消化道潰瘍叔胺類：鹽酸黃酮哌酯、鹽酸雙環(huán)維林…，具中樞安定作用，適用于伴焦慮癥的胃腸潰瘍患者。中樞抗膽堿藥：甲磺酸苯扎托品、鹽酸苯海索，治療帕金森病及錐體外系不良反應(yīng)哌侖西平、替侖西平

抑制胃酸和胃蛋白酶分泌，治療消化性潰瘍

幾種擴瞳藥滴眼作用的比較藥物濃度(%)擴瞳作用調(diào)節(jié)麻痹作用高峰(min)消退(day)高峰(h)消退(day)硫酸阿托品1.030～407～101～37～12后馬托品1.0～2.040～601～20.5～11～2托吡卡胺0.5～1.020～400.250.5<0.25環(huán)噴托酯0.530～50110.25～1尤卡托品2.0～5.0301/12～1/4(無作用)

第九章

N膽堿受體阻斷藥(nicotiniccholinoceptorblockingdrugs)河北醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室黎燕峰學(xué)習(xí)要求掌握琥珀膽堿、筒箭毒堿的藥理作用及臨

床應(yīng)用；熟悉神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用及臨床應(yīng)用；

N膽堿受體阻斷藥

Nn受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻斷藥）Nm受體阻斷藥（骨骼肌松弛藥）美卡拉明樟磺咪芬

琥珀膽堿筒箭毒堿

Nn膽堿受體阻斷藥選擇性阻斷神經(jīng)節(jié)內(nèi)ACh對Nn受體的激動作用，從而阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳導(dǎo)。阻斷交感、副交感神經(jīng)，表現(xiàn)為抑制優(yōu)勢支配的器官效應(yīng)。本類藥有：美卡拉明、樟磺咪芬用于高血壓危象、麻醉時控制血壓第一節(jié)神經(jīng)節(jié)阻斷藥（ganglionicblockingdrugs）吸煙成癮的戒毒治療誘發(fā)組胺釋放，降壓作用更為明顯器官占優(yōu)勢的神經(jīng)支配神經(jīng)節(jié)阻斷的效應(yīng)動脈、靜脈交感（腎上腺素能神經(jīng)）血管舒張心臟副交感（膽堿能神經(jīng)）心動過速虹膜副交感（膽堿能神經(jīng)）瞳孔放大睫狀肌副交感（膽堿能神經(jīng)）調(diào)節(jié)麻痹（遠視）胃腸道副交感（膽堿能神經(jīng)）蠕動減少、便秘；消化腺分泌減少膀胱副交感（膽堿能神經(jīng)）尿潴留唾液腺副交感（膽堿能神經(jīng)）口感汗腺交感（腎上腺素能神經(jīng)）無汗表9-1植物神經(jīng)節(jié)阻斷后的器官效應(yīng)

NM膽堿受體阻斷藥（NM-cholinoceptorblockingdrugs）又稱骨骼肌松弛藥（skeletalmuscularrelaxants）（一）除極化型神經(jīng)肌肉阻滯藥琥珀膽堿（Suxamethonium）（二）非除極化型神經(jīng)肌肉阻滯藥筒箭毒堿（Tubocurarine）第二節(jié)神經(jīng)肌肉阻滯藥

此類神經(jīng)肌肉阻斷藥起效快，持續(xù)時間短，主要用于小手術(shù)麻醉的輔助藥。其特點為：①最初可出現(xiàn)短時肌束顫動②連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性③抗AChE藥不僅不能拮抗其肌松作用，反能加強之④治療劑量無神經(jīng)節(jié)阻斷作用。目前臨床應(yīng)用的除極化型肌松藥只有琥珀膽堿。一、除極化型肌松藥作用機制

該藥物與運動終板膜上的Nm受體持續(xù)結(jié)合，持續(xù)激動受體和持久除極，致Na+通道關(guān)閉或阻斷，細(xì)胞膜處于持續(xù)的不應(yīng)期，對后續(xù)到達的神經(jīng)沖動不起反應(yīng)，傳遞受阻，肌肉松弛。

【臨床應(yīng)用】

靜脈注射作用快而短暫，對喉肌的麻痹力強，適用于氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食道鏡等短時的操作。靜脈滴注輔助麻醉，適用于較長時手術(shù)，?！静涣挤磻?yīng)】

1.呼吸肌麻痹

2.肌束顫動3.血鉀升高4.心動過緩、低血壓、心跳驟停5.惡性高血壓6.腺體分泌增多，組胺釋放增多7.眼壓升高琥珀膽堿（succinycholine)，司可林窒息感，清醒患者禁用。作用機制：競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥(competitiveneuromuscularblockers)。這類藥物能與ACh競爭神經(jīng)肌肉接頭的Nm膽堿受體，能競爭性阻斷ACh的除極化作用，使骨骼肌松弛。二、非除極化型肌松藥芐基異喹啉類筒箭毒堿阿曲庫銨多庫胺類固醇類潘庫胺哌庫胺……①

口服難吸收，靜脈注射后幾分鐘即產(chǎn)生肌松作用，頭頸部小肌肉首先松弛；然后波及四肢、軀干和頸部的其它肌肉；繼而因肋間肌松弛，出現(xiàn)腹式呼吸；如劑量過大，進而累及膈肌，病人可因呼吸肌麻痹而死亡。（組胺釋放，神經(jīng)節(jié)阻滯作用）②臨床用于全麻輔助藥。③過量中毒應(yīng)及時進行人工呼吸，同時可用新斯的明解救。

筒箭毒堿（d-tubocurarine)其他藥物阿曲庫銨多庫銨米庫銨袢庫銨哌庫銨羅庫銨維庫銨中效競爭性肌