中國仿制藥技術(shù)審評(píng)的發(fā)展動(dòng)向-藥品審評(píng)中心陳震上海-2011.11.17

中國仿制藥技術(shù)審評(píng)的發(fā)展動(dòng)向藥品審評(píng)中心陳震上海2011.11.17探討話題仿制藥的審評(píng)策略仿制藥的CTD格式申報(bào)仿制藥的優(yōu)先審評(píng)審批機(jī)制背景：對(duì)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀的認(rèn)識(shí)我國醫(yī)藥產(chǎn)品的供需關(guān)系已發(fā)生根本性改變，藥品的可獲得性已非主要矛盾公眾、國家、資本對(duì)藥品高度關(guān)注，對(duì)行業(yè)的創(chuàng)新能力、質(zhì)量保障能力有更高的期待研發(fā)投入大幅度增加，研發(fā)水平在不斷提高，新藥創(chuàng)制開始起步，仿制藥國際化也逐成趨勢(shì)

---宏觀體制、政策法規(guī)、市場(chǎng)和社會(huì)環(huán)境等對(duì)行業(yè)發(fā)展的引導(dǎo)和推動(dòng)背景：藥品審評(píng)需要根據(jù)環(huán)境變化做出變革藥品審評(píng)一方面著眼于推動(dòng)國家藥品自主創(chuàng)新能力的提高，另一方面著眼于推動(dòng)在仿制中創(chuàng)新，使具有重要臨床價(jià)值的非專利藥快速、高質(zhì)量地實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化、規(guī)模化生產(chǎn)仿制藥的研發(fā)和注冊(cè)審評(píng)已經(jīng)步入必須率先與國際接軌的階段，需要進(jìn)一步完善技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)化研發(fā)和審評(píng)的系統(tǒng)性、科學(xué)性，提升行業(yè)的質(zhì)量保障能力和國際競(jìng)爭(zhēng)力

－－調(diào)整仿制藥的審評(píng)策略，關(guān)注可及性（可獲得性和可負(fù)擔(dān)性），推進(jìn)國際化探討話題－1仿制藥的審評(píng)策略仿制藥的研發(fā)特點(diǎn)仿制藥的研發(fā)是在對(duì)被仿產(chǎn)品充分研究的基礎(chǔ)上，通過系統(tǒng)的處方、工藝開發(fā)實(shí)現(xiàn)仿制藥的質(zhì)量特性和原研產(chǎn)品一致，并通過質(zhì)量對(duì)比以及生物等效性研究等予以證實(shí)活性成分的安全性和有效性已經(jīng)得到證實(shí)，但制劑因素可能改變其生物利用度，對(duì)藥品的安全性、有效性產(chǎn)生影響

人體生物等效性研究為仿制藥處方工藝的確定提供關(guān)鍵的支持性數(shù)據(jù)仿制藥臨床研究的主要目的是考察制劑因素對(duì)藥品安全性、有效性的影響制劑的處方、工藝對(duì)藥物的體內(nèi)行為不產(chǎn)生影響（例如普通注射劑）：一般無需開展生物等效性研究等人體試驗(yàn)制劑的處方、工藝可能對(duì)藥物的體內(nèi)行為產(chǎn)生影響（例如固體口服制劑、特殊注射劑等）：僅依據(jù)體外試驗(yàn)不足以判斷仿制藥和原研藥是否具有相同的臨床療效和安全性，則需要有人體試驗(yàn)結(jié)果的支持仿制藥的審批程序“一報(bào)一批”“一報(bào)兩批”仿制藥申請(qǐng)注冊(cè)檢驗(yàn)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查審評(píng)審批提交BE資料審評(píng)審批提交CMC，BE，標(biāo)簽等一報(bào)兩批一報(bào)一批“一報(bào)兩批”模式下仿制藥的審評(píng)策略在臨床申請(qǐng)階段，處方工藝的篩選是基于體外試驗(yàn)，關(guān)鍵的生物等效性數(shù)據(jù)尚未獲得，處方工藝及過程控制要求尚未最終確定，并非審評(píng)的重點(diǎn)階段在生產(chǎn)申請(qǐng)階段，已獲取全部所需研發(fā)數(shù)據(jù)，是審評(píng)的重點(diǎn)階段，要對(duì)仿制藥和被仿制藥的一致性、商業(yè)化生產(chǎn)條件下仿制藥的質(zhì)量控制體系進(jìn)行全面、綜合評(píng)價(jià)

在目前法規(guī)框架下，仿制藥的審評(píng)重心由臨床階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移，與此同時(shí)，以CTD格式申報(bào)的實(shí)施為契機(jī)，推動(dòng)仿制藥的注冊(cè)技術(shù)要求和國際標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)一致。探討話題－2仿制藥的CTD格式申報(bào)CTD三角（CTDTriangle）人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊(cè)申報(bào)資料的格式而起草的通用技術(shù)文件，目前已被全球各注冊(cè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)普遍接受化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求國食藥監(jiān)注[2010]387號(hào)：

《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2化學(xué)藥品注冊(cè)分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā)的CTD格式整理提交，同時(shí)提交電子版。按《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2申報(bào)資料要求提交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予接收技術(shù)審評(píng)部門將對(duì)提交CTD格式申報(bào)資料的注冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)

化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求(原料藥）我國頒布的CTDICHCTD3.2.S.1基本信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3特性鑒定3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.5對(duì)照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.1GeneralInformation3.2.S.2Manufacture3.2.S.3Characterisation3.2.S.4ControlofDrugSubstance3.2.S.5ReferenceStandardsorMaterials3.2.S.6ContainerClosureSystem3.2.S.7Stability化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求(制劑）我國頒布的CTDICHCTD3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.4原輔料的控制3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制3.2.P.6對(duì)照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.1DescriptionandCompositionoftheDrugProduct3.2.P.2PharmaceuticalDevelopment3.2.P.3Manufacture3.2.P.4ControlofExcipients3.2.P.5ControlofDrugProduct3.2.P.6ReferenceStandardsorMaterials3.2.P.7ContainerClosureSystem3.2.P.8Stability技術(shù)要求、申報(bào)資料格式逐步與國際接軌對(duì)藥品研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)的指導(dǎo)更為具體進(jìn)一步提高申報(bào)資料的規(guī)范性，促進(jìn)我國藥物研發(fā)水平的提升，并有利于我國藥品進(jìn)入國際市場(chǎng)進(jìn)一步提升審評(píng)的全面性、系統(tǒng)性和科學(xué)性最為重要的是，固化全面質(zhì)量控制的理念藥品質(zhì)量控制理念的變化

檢驗(yàn)控制質(zhì)量生產(chǎn)控制質(zhì)量質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QualitybyDesign,QbD

藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來的對(duì)藥品質(zhì)量控制理念的認(rèn)識(shí)藥學(xué)審評(píng)理念的變化檢驗(yàn)控制質(zhì)量生產(chǎn)控制質(zhì)量質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QualitybyDesign,QbD

強(qiáng)調(diào)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也重視工藝對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝有更全面、深入的理解，拓展監(jiān)管的靈活程度DrugSubstanceQualitycontrolsControlsofPackaging/StoreconditionsControlsofMaterialsProcessControlsControlsonDrugSubstanceOperatingParametersEnvironmentalControlsProcessTestsIn-processMaterialTests注冊(cè)階段的原料藥質(zhì)量控制信息注冊(cè)階段的制劑質(zhì)量控制信息DrugProductQualitycontrolsControlsofPackaging/StoreconditionsControlsofDrugSubstances/ExcipientsProcessControlsControlsonDrugProductOperatingParametersEnvironmentalControlsProcessTestsIn-processMaterialTestsCTD是一個(gè)格式文件，但隱含了技術(shù)要求，構(gòu)建了藥品注冊(cè)技術(shù)要求的基本框架為推動(dòng)CTD格式的實(shí)施，相配套的技術(shù)指導(dǎo)原則體系也在完善中－－實(shí)現(xiàn)注冊(cè)技術(shù)要求和國際標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)一致探討話題－3仿制藥的優(yōu)先審評(píng)審批機(jī)制藥品審評(píng)中心組織結(jié)構(gòu)藥品審評(píng)中心NADA任務(wù)序列我國的優(yōu)先審評(píng)審批機(jī)制2005年施行《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》，針對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件2009年施行《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》，針對(duì)新藥未針對(duì)具有較高臨床價(jià)值且臨床可及性（可獲得性和可負(fù)擔(dān)性）尚未滿足要求的仿制藥品建立優(yōu)先審評(píng)審批機(jī)制仿制藥優(yōu)先審評(píng)審批機(jī)制的構(gòu)想目標(biāo)

縮短臨床急需仿制藥品上市的審評(píng)審批時(shí)間，解決臨床可及性問題范圍

不侵犯他人知識(shí)產(chǎn)權(quán)具有較高臨床價(jià)值，且可及性尚未有效解決實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，能夠形成有效供給提出和確認(rèn)申請(qǐng)人和審評(píng)中心提出供篩查的品種名單定期召開專家會(huì)議（主要由一線臨床專家、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)專家等組成）討論確認(rèn)對(duì)擬納入優(yōu)先審評(píng)的品種名單及列入理由對(duì)外公示申報(bào)資料及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要求按照CTD格式提交藥學(xué)部分申報(bào)資料，按照國際標(biāo)準(zhǔn)建立產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系原料藥以及不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)制劑的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查應(yīng)在首次審評(píng)任務(wù)轉(zhuǎn)入中心后一個(gè)月內(nèi)由申請(qǐng)人向中心提出書面申請(qǐng)；需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)制劑的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查應(yīng)在申報(bào)生產(chǎn)的審評(píng)任務(wù)轉(zhuǎn)入中心后一個(gè)月內(nèi)由申請(qǐng)人向中心提出書面申請(qǐng)審評(píng)中心可針對(duì)品種特點(diǎn)組織開展第三方驗(yàn)證工作審評(píng)安排